ES2271970T3

ES2271970T3 - Matriz de suministro transdermico de farmacos para coadministrar estradiol y otro esteroide.

Info

Publication number: ES2271970T3
Application number: ES97933279T
Authority: ES
Inventors: Venkateshwaran Srinivasan; Charles D. Ebert
Original assignee: Watson Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Allergan Finance LLC
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2017-07-02
Also published as: HUP9904369A2; NO325232B1; KR100628796B1; CA2259532C; JP4212115B2; HK1078470A1; AU714590B2; CA2259532A1; ATE339172T1; HK1020864A1; HUP9904369A3; DE69736671T2; EP0921774A4; WO1998003137A1; KR20000067934A; IL127708A0; CN100536835C; NO990179L; JP2000514695A; NZ333558A

Abstract

UN PARCHE TRANSDERMICO TIPO MATRICIAL, PARA COADMINISTRAR ESTRADIOL Y OTRO ESTEROIDE, CARACTERIZADO PORQUE LA MATRIZ ESTA COMPUESTA POR UN ADHESIVO PIEZOSENSIBLE DE COPOLIMERO ACRILICO QUE CONTIENE N - VINIL - 2 - PIRROLIDONA, ESTRADIOL, EL OTRO ESTEROIDE Y OPTATIVAMENTE UN REFORZADOR DE LA PERMEABILIDAD, SIENDO LOS FLUJOS RESPECTIVOS DE ESTRADIOL Y DEL OTRO ESTEROIDE A PARTIR DE LA MATRIZ INDEPENDIENTES DE LAS CONCENTRACIONES RESPECTIVAS DEL OTRO ESTEROIDE Y ESTRADIOL EN LA MATRIZ.

Description

Matriz de suministro transdérmico de fármacos para coadministrar estradiol y otro esteroide.

Campo técnico

Esta invención pertenece al campo del suministro transdérmico de fármacos. Más particularmente, se refiere a un parche transdérmico de tipo matricial para coadministrar estradiol y otro esteroide en el que el flujo de cada esteroide a partir de la matriz es independiente de la concentración del otro en la matriz.

Antecedentes

Los parches transdérmicos de tipo matricial son aquellos en los que el fármaco está contenido y se libera a partir de una matriz polimérica. La matriz está hecha típicamente de un adhesivo sensible a la presión y define la superficie basal del parche (es decir, la superficie fijada a la piel). Mientras que se puede suministrar más de un fármaco a partir de tal matriz, los respectivos flujos de los fármacos individuales a partir de la matriz dependen normalmente de la concentración del otro fármaco o fármacos en el adhesivo sensible a la presión. Esto se debe a que la concentración de cada fármaco en la matriz afecta a la solubilidad del otro fármaco o fármacos en el adhesivo sensible a la presión.

La patente EPA 89310350.7 (publicada el 1 de abril de 1990) describe un parche transdérmico de tipo matricial para administrar estradiol y/o ésteres de estradiol. El componente adhesivo sensible a la presión del parche es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo (EHA) y N-vinil-2-pirrolidona (NVP). Se dice que este copolímero proporciona un medio para mantener una concentración relativamente elevada de estradiol en la matriz sin que se dé la cristalización del estradiol. Este adhesivo copolimérico que contiene NVP utiliza dos monómeros con proporciones de reactividad muy diferentes, de modo que para todos los propósitos prácticos, es probable que el polímero tenga una estructura de "copolímero de bloques", con dominios de cadenas de NVP y EHA de distinta longitud. Más allá de la sugerencia de que los ésteres de estradiol pueden usarse como un fármaco, esta solicitud no proporciona ninguna sugerencia o datos en referencia a la inclusión de un segundo esteroide en la matriz.

Las patentes WO 96/03131, WO 97/03629 y DE 19629468 también se conocen parches transdérmicos para coadministrar estradiol y otro esteroide.

Descripción de la invención

La invención es un parche transdérmico para administrar estradiol y otro esteroide como se define en la reivindicación 1, en el que la capa de la matriz comprende monooleato de sorbitano como un potenciador de la permeación cutánea.

En el parche de la invención, el flujo de tal otro esteroide a partir de la capa de la matriz es independiente de la concentración de estradiol en la capa de la matriz y el flujo de estradiol a partir de la capa de la matriz es independiente de la concentración del otro esteroide en la capa de la matriz.

El parche de la invención puede usarse para proporcionar terapia de sustitución hormonal a una mujer en necesidad de tal terapia que comprenda la aplicación del parche a la piel de dicha mujer.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1-12 son gráficos de datos de flujo cutáneo in vitro descritos en los ejemplos que siguen.

Modos de llevar a cabo la invención

Como se usa en este documento, el termino "transdérmico" se refiere a administración percutánea y transmucosa (por ejemplo transbucal), es decir, el paso del fármaco por difusión a través de piel o mucosas intactas a la circulación.

El término "otro esteroide" se refiere a un esteroide distinto al estradiol o a un éster de estradiol. En el parche de la invención, este otro esteroide se selecciona entre progesterona, acetato de noretindrona, noretindrona, desogestrel, gestrodeno, norgestrel, levo-norgestrel, testosterona, metiltestosterona y androsteínadiona.

El término "flujo" se refiere a la tasa de liberación in vitro de esteroide por unidad de área como se mide usando el procedimiento descrito en los ejemplos que siguen.

El término "independiente" se refiere a que el flujo de cada esteroide a partir de la matriz no varía significativamente según varía la concentración del otro esteroide en la matriz. Normalmente, la variación en el flujo, en caso de haberla, estará en el intervalo de \pm 35%.

El componente de adhesivo sensible a la presión de la matriz es un copolímero acrílico que contiene NVP. El NVP constituye 5 a 50% en moles comprendiendo otros monómeros acrílicos 40 a 95% en moles. Otros monómeros que se usan normalmente en adhesivos copoliméricos acrílicos se describen en la sección de antecedentes, anteriormente indicados. La patente EPA 89310350.7 por ejemplo describe un copolímero de NVP y EHA. El EHA constituye 45 a 80% en moles, preferiblemente 55 a 70% en moles del copolímero, mientras que el NVP constituye 20 a 55% en moles, preferiblemente 30 a 45% en moles del copolímero.

El estradiol está presente en la matriz a aproximadamente 1 a 20% en peso, preferiblemente aproximadamente 2 a 12% en peso de la matriz. El otro esteroide constituirá normalmente 1 a 20% en peso de la matriz, dependiendo del esteroide particular implicado. Por ejemplo, cuando el otro esteroide es acetato de noretindrona, este constituirá normalmente 10 a 8% en peso de la matriz y cuando el otro esteroide es testosterona, constituirá normalmente 1 a 10% en peso de la matriz. Aunque el mecanismo preciso por el cual el flujo de estradiol es independiente de la concentración del otro esteroide en la matriz (y viceversa) no se conoce, es posible que la estructura de "copolímero de bloque" de los copolímeros acrílicos que contienen NVP pueda dar como resultado la división selectiva de cada esteroide en un dominio de bloque específico y la liberación a partir de ese dominio independiente del otro esteroide.

Además del copolímero y los esteroides, la matriz también contiene monooleato de sorbitano como un potenciador de la permeación cutánea. Otros aditivos convencionales que se usan en parches de tipo matricial también pueden incluirse en la matriz. Tales aditivos incluyen, sin limitación, agentes de pegajosidad, cargas u otros aditivos que afecten a las propiedades adhesivas de la matriz y aditivos tales como glicerina, que reducen la irritación cutánea, y aditivos que afecten a la solubilidad de los esteroides en el copolímero.

La matriz puede formularse mezclando el adhesivo (que se obtiene normalmente en disolución), estradiol, otro esteroide, potenciador de la permeación y otros aditivos (si se desea) en proporciones apropiadas, colando la mezcla en un sustrato (por ejemplo un revestimiento de liberación), secando la capa colada para eliminar el disolvente y laminar una capa de refuerzo sobre la matriz polimérica seca. La capa de refuerzo será normalmente oclusiva. Los materiales del revestimiento de liberación y de la capa de refuerzo son bien conocidos en la técnica de parches transdérmicos.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos que siguen. No se pretende que estos ejemplos limiten la invención de ninguna manera.

Ejemplos Ejemplo 1 (A) Matrices de acetato de noretindrona (NEA) solo

Se fabricaron laminados de matriz que contenían acetato de noretindrona (NEA, Schering AG, Berlín, Alemania) como se indica a continuación. El porcentaje de adhesivo sólido de un adhesivo copolimérico acrílico EHA/NVP (TSR Adhesive, Sekisui Chemical Co., Japón) se determinó pesando una pequeña cantidad de solución adhesiva en un plato de aluminio previamente pesado. El disolvente se evaporó secando durante toda la noche en un horno de convección a 70ºC y se volvió a pesar el plato. El porcentaje de sólidos se calculó dividiendo el peso seco por el peso húmedo y multiplicando por 100. Se pesaron cantidades conocidas de solución de adhesivo TSR en botellas de vidrio. A partir del peso de la solución de adhesivo y del porcentaje de adhesivo sólido se calculó la cantidad de adhesivo en la solución. Se añadieron cantidades apropiadas de NEA y de potenciador de la permeación monooleato de sorbitano (ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware) para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla I que sigue (Formulaciones 1-3), calculándose todos los porcentajes sobre la base del peso seco. Cada botella de vidrio se tapó entonces de forma hermética, se selló con película de laboratorio (PARAFILM "M", American National Can Company, Greenwich, CT) y se dejó en rotación toda la noche.

Posteriormente se dispensaron aproximadamente 8 ml de la solución de fármaco/monooleato de sorbitano/TSR sobre un revestimiento de liberación (revestimiento de liberación de poliéster siliconizado, Release Technologies, Inc. W. Chicago, Illinois) y se colaron con un cuchillo de colado con un hueco de 0,25 mm (10 mil). Esta mezcla de colado se secó en un horno de convección a 70ºC durante 15 minutos para dar una película seca de aproximadamente 0,05 mm (2,0 mil) de espesor. Entonces se laminó una película de refuerzo (película de refuerzo de polietileno, 3M Corp., St. Paul, Minnesota) sobre la capa adhesiva seca utilizando un rodillo de goma. Este laminado de matriz se usó para mediciones cutáneas in vitro que se llevaron a cabo como se describe a continuación.

Se realizaron estudios cutáneos in vitro usando celdas de difusión de Franz modificadas. Se cortó membrana epidérmica humana separada por calor en tiras rectangulares. Los laminados de matriz (descritos anteriormente) se cortaron en perforaciones circulares de 0,71 cm^{2} de área superficial. Después de que retirar y desechar el revestimiento de liberación, las perforaciones circulares se laminaron sobre la superficie del estrato córneo de la membrana epidérmica. Cada porción del sándwich compuesto por la perforación de matriz y piel se cargó entre los compartimentos donante y receptor de una celda de difusión, con el lado epidérmico orientado hacia el compartimento receptor, y se sujetó en su lugar con unas abrazaderas. El compartimento receptor se rellenó entonces con una disolución de azida sódica al 0,02% y la celda se colocó en un baño de agua circulante calibrado para mantener la temperatura de la superficie de la piel a 32 \pm 1ºC. A intervalos predeterminados se recogía todo el contenido del compartimento receptor para cuantificar el fármaco y el compartimento receptor se rellenaba entonces con medio receptor nuevo, teniendo cuidado de eliminar cualquier burbuja de aire en la interfaz piel/disolución. La cantidad acumulada de fármaco permeada por unidad de área en un tiempo dado t(Q_{t}, \mug/cm^{2}) se determinó de la siguiente forma:

Q_{t} = \sum\limits^{t}_{n=0} (C_{n} * V)/A

en la que C_{n} es la concentración (mg/ml) de fármaco en la muestra de receptor para el correspondiente tiempo de muestreo, V es el volumen de líquido en la cámara receptora (\approx 6,3 cm^{3}) y A es el área de difusión de la celda (0,64 cm^{2}). La pendiente de la línea que mejor se adapte al gráfico de Q_{t} frente a t da el flujo en estado estacionario (J_{SS}, \mug/cm^{2}/h); el punto de intersección de esta línea con el eje del tiempo da el tiempo de retraso (t_{L}, h).

Se evaluaron tres formulaciones (Tabla I, Formulaciones 1-3) con carga progresivamente en aumento de NEA (1,5-6% p/p) junto con una formulación de control para determinar el flujo cutáneo in vitro como se ha descrito anteriormente sobre pieles del mismo donante. El propósito de la formulación de control fue minimizar la variabilidad inherente entre las pieles y permitir una mejor deducción de las tendencias en los resultados. Los flujos de fármaco in vitro de las formulaciones de prueba se normalizaron sobre la base de una piel individual en relación a los flujos de la formulación de control que se condujo simultáneamente sobre las mismas pieles donantes en este y posteriores experimentos. Este procedimiento de normalización minimizó de forma significativa la variabilidad entre pieles y permitió una fácil comparación de rendimiento de flujo relativo entre las formulaciones en este y posteriores experimentos. Los flujos de NEA obtenidos para las Formulaciones 1-3 y para la formulación de control se resumen en la Tabla II. Las proporciones de flujo normalizadas se representan gráficamente en la Figura 1.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 1, un incremento de 4 veces en la carga de fármaco da como resultado un incremento proporcional de 4 veces en el flujo. Los flujos normalizados in vitro de NEA por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de fármaco entre cargas de 1,5-6% p/p en matrices hechas con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP.

TABLA I

1

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TABLA II

2

Se prepararon laminados de matriz que contenían estradiol (E2, Berlichem, Wayne, Nueva Jersey) como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 (A) excepto porque se usó E2 como fármaco en lugar de NEA. Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de E2 en alcohol isopropílico (IPA) y se añadieron a la solución de colado para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla III que sigue (Formulaciones 5-7).

TABLA III

3

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con una formulación de control E2 (Formulación 8). Los flujos cutáneos in vitro para las tres formulaciones de prueba y la formulación de control sobre las mismas pieles se presentan en la Tabla IV que sigue. Las proporciones de flujo normalizadas se representan gráficamente en la figura 2.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 2, un incremento de 3 veces en la carga de fármaco da como resultado un incremento proporcional de 3 veces en el flujo. Los flujos normalizados in vitro de E2 por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de fármaco entre cargas de 3-9% p/p en matrices hechas con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP.

TABLA IV

4

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Se prepararon matrices que contenían tanto E2 como NEA en combinación como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1(A). Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de E2 en alcohol isopropílico (IPA) y se añadieron a la disolución de colado junto con NEA y monooleato de sorbitano para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla V que sigue (Formulaciones 9-17).

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con formulaciones de control de NEA y E2 (Formulaciones 4 y 8, respectivamente) descritas anteriormente en los Ejemplos 1(A) y 1(B) respectivamente. Los flujos cutáneos in vitro para las formulaciones de prueba y para las formulaciones de control sobre las mismas pieles se presentan en la Tabla VI, Las proporciones de flujo de NEA y E2 normalizadas se representan gráficamente en las Figuras 3 y 4, respectivamente.

TABLA V

5

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 3, un incremento de 4 veces en la carga de NEA da como resultado un incremento proporcional de 4 veces en el flujo de NEA. De forma similar, un incremento de 3 veces en la carga de E2 da como resultado un incremento proporcional de 3 veces en el flujo de E2. (Figura 4). Los flujos normalizados in vitro de NEA y E2 por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de fármaco en presencia del contrario en matrices hechas con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP sobre el intervalo de cargas de fármaco investigado (0-6% de carga de NEA y 0-9% de carga de E2).

TABLA VI

6

La pendiente de cada una de las tres rectas de regresión lineal (datos de flujos de NEA en presencia de E2 normalizados, Figura 3) se compararon estadísticamente con la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de NEA sin E2 usando una prueba de la t de Student. Los resultados indicaron que no había diferencia estadísticamente significativa (p>0,10) en las pendientes entre cada una de las tres rectas de regresión lineal (para formulaciones de NEA que contenían E2) en relación a la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de NEA sin E2. Esto confirma que la presencia de E2 en la matriz no afecta al flujo de NEA en sistemas hechos con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP.

La pendiente de cada una de las tres rectas de regresión lineal (datos de flujos de E2 en presencia de NEA normalizados, Figura 4) se compararon estadísticamente con la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de E2 sin NEA usando una prueba de la t de Student. Los resultados indicaron que no había diferencia estadísticamente significativa (p>0,10) en las pendientes entre cada una de las tres rectas de regresión lineal (para formulaciones de E2 que contenían NEA) en relación a la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de E2 sin NEA. Esto confirma que la presencia de NEA en la matriz no afecta al flujo de E2 en sistemas hechos con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP.

Los datos anteriores muestran claramente que en sistemas preparados con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP sobre el intervalo de cargas de fármaco investigado (0-6% de carga de NEA y 0-9% de carga de E2), el flujo de cada esteroide depende únicamente de su concentración y no se ve afectado por la presencia del otro esteroide.

Ejemplo 2 (A) Matrices de NEA solo

Se prepararon matrices de NEA solo como se ha descrito en el Ejemplo 1(A), excepto porque el adhesivo usado fue DUROTAK 87-2516 (un adhesivo copolimérico acrílico que contiene EHA, acetato de vinilo y acrilato de hidroxietilo, National Starch and Chemical Co, Bridgewater, NJ) Este adhesivo no contiene N-vinil-2-pirrolidona. Se disolvieron las cantidades necesarias de NEA y monooleato de sorbitano en la disolución de adhesivo para dar varias composiciones finales como se muestra en la Tabla VII que sigue (Formulaciones 1-4).

TABLA VII

7

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con una formulación de control (Formulación 5). Los flujos cutáneos in vitro para las tres formulaciones de prueba y la formulación de control sobre las mismas pieles se presentan en la Tabla VIII a que sigue. Las proporciones de flujo normalizadas se representan gráficamente en la Figura 5.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 5, un incremento de 4 veces en la carga de fármaco da como resultado un incremento proporcional de 4 veces en el flujo. Los flujos normalizados in vitro de NEA por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de fármaco entre cargas de 2-8% p/p en matrices hechas con el adhesivo copolimérico acrílico DUROTAK 87-2516.

TABLA VIII

8

Se prepararon laminados de matriz que contenían E2 como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1(A) excepto porque se usó E2 como el fármaco en lugar de NEA y DUROTAK 87-2516 se usó como adhesivo en lugar de TSR. Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de E2 en IPA y se añadieron a la disolución de colado para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla IX que sigue (Formulaciones 6-8)

TABLA IX

9

Estas formulaciones fueron evaluadas para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con una formulación de control de E2 (Formulación 5). Los flujos cutáneos in vitro de las tres formulaciones de prueba y la formulación de control sobre las mismas pieles se presentan en a Tabla X. Las proporciones de flujo normalizadas se representan gráficamente en la Figura 6.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 6, los flujos normalizados in vitro de E2 aumentan linealmente con concentraciones de fármaco entre 1-4% p/p de carga en matrices hechas con adhesivo DUROTAK 87-2516.

TABLA X

10

Se prepararon laminados de matriz que contenían tanto E2 como NEA en combinación como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1(A) excepto porque el adhesivo usado fue DUROTAK 87-2516 en lugar de TSR. Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de E2 en alcohol isopropílico (IPA) y se añadieron a la disolución de colado junto con NEA y monooleato de sorbitano para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla XI que sigue (Formulaciones 9-20).

TABLA XI

11

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con una formulación de control (Formulación 5) descrita anteriormente en los Ejemplos 3(A) y 3(B). Los flujos cutáneos in vitro para las formulaciones de prueba y para las formulaciones de control sobre las mismas pieles se presentan en la tabla XII. Las proporciones de flujo normalizadas de NEA y E2 se representan gráficamente en las figuras 7 y 8, respectivamente.

Como se puede ver a partir de los datos en la Figura 7, un aumento de 4 veces en la carga de NEA no dio como resultado un aumento proporcional de 4 veces en el flujo de NEA. De forma similar, un aumento de 4 veces en la carga de E2 no dio como resultado un aumento proporcional de 4 veces en el flujo de E2 (Figura 8). Los flujos in vitro normalizados de NEA y E2 por lo tanto no mostraban dependencia lineal y de Fick de la concentración de esteroide en presencia del contrario en matrices hechas con el adhesivo DUROTAK 87-2516 sobre el intervalo de cargas de fármaco investigado (0-8% de carga de NEA y 0-4% de carga de E2).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA XII

12

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Los datos anteriores muestran claramente que los flujos de E2 y NEA in vitro se ven influenciados por la presencia del contrario, no siguen las leyes de Fick de la difusión y no son proporcionales a la concentración de esteroide en los laminados de matriz hechos con adhesivo DUROTAK 87-2516 sobre el intervalo de concentraciones de esteroide investigado (carga de NEA 0-8% y carga de E2 0-4%). El flujo independiente de los dos esteroides en presencia del contrario y la proporcionalidad en el flujo cutáneo como una función del esteroide en la matriz es aparentemente única para adhesivo copolimérico acrílico que contiene NVP.

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Ejemplo 3 (A) Matrices sólo de testosterona (TS)

Se prepararon matrices sólo de testosterona (TS, Upjohn Company, Kalamazoo, MI) como se ha descrito en el Ejemplo 1(A) excepto porque el esteroide usado fue TS en lugar de NEA. Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de TS en IPA y se añadieron a la disolución de colado para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla XIII que sigue (Formulaciones 1-3).

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TABLA XIII

13

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto usando una formulación que contenía TS como control (Formulación 4). Los flujos cutáneos in vitro para las tres formulaciones de prueba y la formulación de control sobre las mismas pieles se presentan en la tabla XIV. Las proporciones de flujo normalizadas se representan gráficamente en la Figura 9.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 9, un incremento de 2 veces en la carga de fármaco da como resultado un incremento proporcional de 2 veces en el flujo. Los flujos normalizados in vitro de TS por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de fármaco entre cargas de 2,5-5% p/p en matrices hechas con el adhesivo TSR.

TABLA XIV

14

Se prepararon laminados de matriz que contenían E2 como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1 (A) excepto porque se usó E2 como fármaco en lugar de NEA. Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de E2 en IPA y se añadieron a la solución de colado para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla XV que sigue (Formulaciones 5-7).

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con una formulación de control E2 (Formulación 8). Los flujos cutáneos in vitro para las tres formulaciones de prueba y la formulación de control sobre las mismas pieles se presentan en la Tabla XVI. Las proporciones de flujo normalizadas se representan gráficamente en la Figura 10.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la figura 10, un incremento de 3,5 veces en la carga de fármaco da como resultado un incremento proporcional de 3,5 veces en el flujo. Los flujos normalizados in vitro de E2 por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de fármaco entre cargas de 3-10,5% p/p en matrices hechas con el adhesivo TSR.

TABLA XV

15

TABLA XVI

16

Se prepararon matrices que contenían tanto E2 como TS en combinación como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1(A). Se disolvieron previamente las cantidades necesarias de E2 y TS en alcohol isopropílico (IPA) y se añadieron a la disolución de colado junto con monooleato de sorbitano para dar varias composiciones como se muestra en la Tabla XVII que sigue (Formulaciones 9-17).

TABLA XVII

17

Estas formulaciones se evaluaron para determinar el flujo cutáneo in vitro junto con formulaciones de control de TS y E2 (Formulaciones 4 y 8, respectivamente) descritas anteriormente en los ejemplos 2(A) y 2(B) respectivamente. Los flujos cutáneos in vitro para las formulaciones de prueba y para las formulaciones de control sobre las mismas pieles se presentan en la Tabla XVIII que sigue, Las proporciones de flujo de TS y E2 normalizadas se representan gráficamente en las Figuras 11 y 12, respectivamente.

Como se puede ver a partir de los datos presentados en la Figura 11, un incremento de 2 veces en la carga de TS da como resultado un incremento proporcional de 2 veces en el flujo de TS. De forma similar, un incremento de 3,5 veces en la concentración de E2 da como resultado un incremento proporcional de 3,5 veces en el flujo de E2 (Figura 12). Los flujos normalizados in vitro de TS y E2 por lo tanto presentan una dependencia lineal y de Fick de la concentración de esteroide en presencia del contrario en matrices hechas con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP sobre el intervalo de cargas de esteroide investigado (0-5% de TS y 0-10,5% de E2).

La pendiente de cada una de las tres rectas de regresión lineal (datos de flujos de TS en presencia de E2 normalizados, Figura 11) se compararon estadísticamente con la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de TS sin E2 usando una prueba de la t de Student. Los resultados indicaron que no había diferencia estadísticamente significativa (p>0,10) en las pendientes entre cada una de las tres rectas de regresión lineal (para formulaciones de TS que contenían E2) en relación a la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de TS sin E2. Esto confirma que la presencia de E2 en la matriz no afecta al flujo de TS en sistemas hechos con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP.

La pendiente de cada una de las tres rectas de regresión lineal (datos de flujos de E2 en presencia de TS normalizados, Figura 12) se compararon estadísticamente con la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de E2 sin TS usando una prueba de la t de Student. Los resultados indicaron que no había diferencia estadísticamente significativa (p>0,10) en las pendientes entre cada una de las tres rectas de regresión lineal (para formulaciones de E2 que contenían TS) en relación a la pendiente de la recta de regresión lineal para las formulaciones de E2 sin TS. Esto confirma que la presencia de TS en la matriz no afecta al flujo de E2 en sistemas hechos con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP.

Los datos anteriores muestran claramente que sobre el intervalo de concentraciones de esteroide investigado (0-5% de carga de TS y 0-10,5% de E2) los flujos in vitro de E2 y TS son independientes entre sí, siguen las leyes de la difusión de Fick y son proporcionales a la concentración de esteroide en los laminados de matriz hechos con el adhesivo copolimérico acrílico TSR que contiene NVP. La independencia de los flujos de los dos esteroides en presencia del contrario y la proporcionalidad en el flujo cutáneo in vitro como una función de la concentración de esteroide en la matriz de nuevo parece ser única del adhesivo copolimérico acrílico que contiene NVP.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA XVIII

18

Claims

1. Un parche transdérmico para administrar estradiol y otro esteroide seleccionado entre progesterona, acetato de noretindrona, noretindrona, desogestrel, gestrodeno, norgestrel, levo-norgestrel, testosterona, metiltestosterona y androsteíndiona, comprendiendo dicho parche:

a) una capa de revestimiento y

b) una capa de matriz que comprende:

(i): un copolímero adhesivo sensible a la presión de N-vinil-2-pirrolidona y acrilato de 2-etilhexilo;

(ii): estradiol; y

(iii): dicho otro esteroide

en el que la capa de matriz comprende adicionalmente (iv) monooleato de sorbitano como un potenciador de la permeación cutánea, y en el que el flujo de dicho otro esteroide a partir de la capa de matriz es independiente de la concentración de estradiol en la capa de matriz y el flujo de estradiol a partir de la capa de matriz es independiente de la concentración del otro esteroide en la capa de matriz.

2. El parche transdérmico de la reivindicación 1, en el que el acrilato de 2-etilhexilo constituye el 45 al 80% en moles del copolímero y la N-vinil-2-pirrolidona constituye el 20 al 55% en moles del copolímero.

3. El parche transdérmico de la reivindicación 1, en el que el acrilato de 2-etilhexilo constituye el 55 al 70% en moles del copolímero y la N-vinil-2-pirrolidona constituye el 30 al 45% en moles del copolímero.

4. El parche transdérmico de la reivindicación 1, en el que la concentración de estradiol en la capa de matriz es de aproximadamente el 1 al 20% en peso y la concentración del otro esteroide es de aproximadamente el 1 al 20%.

5. El parche transdérmico de la reivindicación 1, en el que el otro esteroide es acetato de noretindrona.

6. El parche transdérmico de la reivindicación 1, en el que el otro esteroide es testosterona.

7. El parche transdérmico de la reivindicación 5, en el que la concentración de estradiol en la capa de matriz es del 2 a 12% en peso, la concentración de acetato de noretindrona en la capa de matriz es del 1 al 8% en peso.

8. El parche transdérmico de la reivindicación 5, en el que la concentración de estradiol en la capa de matriz es del 2 a 12% en peso, la concentración de testosterona en la capa de matriz es del 1 al 8% en peso.