ES2249763T5 - Sistema de administracion transdermica de farmaco potente de flujo bajo. - Google Patents
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Abstract
DISPOSITIVOS TIPO MATRIZ DE SUMINISTRO TRANSDERMICO DE FARMACOS PARA LA ADMINISTRACION DE ESTEROIDES POTENTES COMO EL ETINILESTRADIOL DE BAJO FLUJO DE FORMA CONTINUA DURANTE UN PERIODO DE MULTIPLES DIAS QUE CONSISTE EN UN LAMINADO DE: (A) UNA CAPA DE RELLENO OCLUSIVA Y (B) UNA CAPA DE LA MATRIZ DEL FARMACO COMPLETAMENTE DISUELTA A UNA CARGA INFERIOR A UN 0,5 % EN PESO EN UN COPOLIMERO ACRILATO DE 2-ETILHEXILO.
Description
Sistema de administración transdérmica de
fármaco potente de flujo bajo.
La presente invención pertenece al campo de
administración transdérmica de fármacos. Más específicamente, se
refiere a dispositivos de administración de fármacos transdérmica
del tipo de matriz que suministra fármacos potentes en un régimen de
régimen permanente de flujo bajo a lo largo de un período de varios
días.
El documento PCT/US90/04767 (publicación nº. WO
91/03219) describe un sistema de matriz sólida para administrar
transdérmicamente fármacos esteroides, incluyendo estrógenos y
progestágenos potentes tales como gestodina y etinilestradiol. Ese
sistema está compuesto por una capa de soporte y una capa matriz de
un copolímero de acrilato y el sistema es capaz de suministrar los
esteroides a niveles de flujo prácticos sin usar un agente
potenciador de la permeabilidad. La solicitud establece que
típicamente la matriz contiene 0,5% al 25% en peso de fármaco. No
describe la cinética de la liberación de fármaco desde la
matriz.
La presente invención está dirigida a nuevas
realizaciones del sistema descrito en el documento PCT/US90/04767
en el que el fármaco es un fármaco muy potente que es altamente
soluble en el copolímero de acrilato y la carga del fármaco en la
matriz está por debajo del 0,5% en peso. Tales realizaciones
proporcionan un modelo de suministro en régimen permanente de flujo
bajo a lo largo de un período de varios días.
La presente invención es un dispositivo de
administración transdérmica de fármacos para administrar cantidades
terapéuticamente efectivas de un fármaco potente a una velocidad de
suministro en régimen permanente durante un período de varios días,
que comprende un material laminar de:
(a) una capa soporte que es sustancialmente
impermeable al fármaco,
(b) una capa matriz basal de un copolímero
adhesivo de acrilato de 2-etilhexilo y un comonómero
seleccionado del grupo constituido por acetato de vinilo, ácido
acrílico, acrilato de metilo y mezclas de los mismos, en la que el
fármaco está completamente disuelto en la matriz caracterizada
porque la carga del fármaco en la matriz es inferior al 0,5% en
peso, y el fármaco está seleccionado de etinilestradiol, gestodina,
mestranol, 3-ceto-desogestrel,
levonorgesterel, norgestimate, y mezclas de los mismos, y en la que
la capa matriz basal incluye 2% al 15% en peso de un agente reductor
de la viscosidad de particulado hidrófilo que es gel de sílice.
Las Figuras 1-4 son gráficos de
los datos de los ensayos de flujo en la piel obtenidos a partir de
los materiales compuestos descritos en los ejemplos, más
adelante.
Como se usa en el presente documento, "de tipo
matriz" denota un dispositivo en el que el depósito de fármaco
es una matriz sólida de una mezcla homogénea de fármaco y un
adhesivo sensible a la presión. Típicamente una superficie de la
matriz definirá la superficie basal (esto es, la superficie que
tiene contacto con la piel y forma una vía de paso para que el
fármaco emigre desde el dispositivo a la piel) del dispositivo.
El término "transdérmico" se desea para
denotar el transporte a través de la piel o de mucosa tal como la
mucosa bucal.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" denota aquella dosis de fármaco que proporcionará el
efecto farmacológico para el que está indicado el fármaco.
El término "potente" se refiere a fármacos
que son terapéuticamente efectivos a dosis inferiores a
aproximadamente 1 mg/día, más típicamente inferiores a
aproximadamente 0,2 mg/día. Son ejemplos de tales fármacos,
etinilestradiol, gestodina, mestranol,
3-ceto-desogestrel, levonorgestrel y
norgestimato. Estos fármacos se pueden administrar individualmente
o en combinación dependiendo de la afección que se esté tratando.
Por ejemplo, se pueden administrar combinaciones de estrógenos o
combinaciones de estrógenos y progestágenos para proporcionar
terapia sustitutiva de hormonas. Estas combinaciones pueden incluir
los fármacos potentes descritos anteriormente combinados con otros
fármacos tales como estrógenos tales como estradiol y sus derivados
y progestágenos tales como noretindrona y acetato de
noretindrona.
El término "régimen permanente" se refiere
a un flujo sustancialmente constante en la piel durante un período
de administración de varios días (después de las 6-8
horas iniciales de uso). "Régimen permanente" expresado
cuantitativamente se refiere a que el coeficiente de correlación del
gráfico de la cantidad acumulada de fármaco liberado (medida in
vitro) en función del tiempo (después de las 2-8
horas iniciales) es \geq 0,9.
El término "flujo a la piel" significa la
velocidad de fármaco transmitido a través de la piel por unidad de
tiempo según se determina por el procedimiento descrito en el
documento PCT/US90/04767. Para el etinilestradiol, normalmente, el
flujo deseado será de 0,1 a 0,5 \mug/cm^{2}/día.
El término periodo de "varios días" denota
un período de cómo mínimo dos días, típicamente dos a catorce
días.
El término "altamente soluble" denota una
solubilidad del fármaco en la matriz que como mínimo es del 2% p/v
(20 mg/ml), más usualmente como mínimo del 5% p/v (50 mg/ml).
El copolímero adhesivo de la matriz es un
copolímero de acrilato de 2-etilhexilo y acetato de
vinilo, ácido acrílico y/o acrilato de metilo. La relación ponderal
de acrilato de 2-etilhexilo al/a los
comonómero(s) típicamente está en el intervalo de 90:10 a
60:40. Estos copolímeros se pueden usar separadamente o en mezclas.
Estos copolímeros están basados en disolventes y forman películas
después de vertido y de eliminación del disolvente. Las películas
resultantes son sólidas, esto es, son pegajosas, amorfas y
esencialmente no deslizantes. Las realizaciones de estos
copolímeros están comercialmente disponibles en solución bajo los
nombres de marca GELVA (disponible de Monsanto Chemical Company) y
MORSTIK (disponible de Morton Thiokol, Inc.). Los disolventes son
disolventes orgánicos tales como tolueno, alcanoles (etanol,
isopropanol), acetato de etilo, y similares. Son ejemplos
comerciales específicos de estos copolímeros GELVA 737
(aproximadamente 72% en peso de acrilato de
2-etilhexilo, 28% en peso de acetato de vinilo),
GELVA 788 (aproximadamente 70% en peso de acrilato de
2-etilhexilo, 30% en peso de acetato de vinilo) y
MORSTIK 607 (aproximadamente 85% en peso de acrilato de
2-etilhexilo, 10% en peso de acrilato de metilo. 3%
en peso de ácido acrílico, 2% en peso de acetato de vinilo) y
DUROTAK 280-2516 (aproximadamente 67% en peso de
acrilato de 2-etilhexilo, 28% en peso de acetato de
vinilo, 5% de monómero que contiene
hidroxilo).
hidroxilo).
En la matriz se pueden incluir potenciadores de
la permeabilidad de la piel conocidos con tal de que el fármaco
permanezca solubilizado en la matriz. Los potenciadores se pueden
usar para conseguir niveles más altos del flujo a través de la piel
o para contrarrestar una disminución del flujo a través de la piel
atribuible a una disminución sustancial de la concentración de
fármaco en la matriz a lo largo del tiempo. Ejemplos específicos de
potenciadores de la permeabilidad que se pueden usar son aquellos
descritos en las patentes de los EE.U.U. nº^{s}. 4.906.463
y
5.006.342.
5.006.342.
La capa de matriz basal incluye 2% al 15% en
peso, usualmente 5% al 10% en peso de un agente reductor de la
viscosidad de particulado hidrófilo que es gel de sílice.
El espesor de la capa matriz usualmente estará
en el intervalo de 25 a 100 micrómetros.
Los dispositivos de la presente invención
muestran una correlación lineal entre la carga de fármaco y el flujo
a través de la piel. Esto es debido a la alta solubilidad del
fármaco en la matriz y la baja carga de fármaco en la matriz. Como
se ha indicado la carga de fármaco es < 0,5% en peso. La carga de
fármaco normalmente estará entre el 0,05% y el 0,35% en peso. (La
carga baja de fármaco puede correlacionarse con la cantidad de
fármaco necesaria para la terapia con el fin de tener cantidades
mínimas de fármaco residual que queden en la matriz al final del
período de uso de varios días).
La capa soporte del dispositivo es
sustancialmente impermeable al fármaco y preferiblemente oclusiva
(una capa oclusiva muestra una velocidad de transmisión de vapor de
agua inferior a aproximadamente 26 g/m^{2}/día). Además de evitar
que el fármaco se escape de la superficie de arriba del dispositivo
y de mantener el grado de oclusión deseado, la capa soporte
proporciona el soporte estructural para el dispositivo. El espesor
del soporte usualmente estará en el intervalo de 12,7 a 127 \mum
(0,5 a 5 mils). Los materiales soporte descritos en el documento
PCT/US90/04767 se pueden usar en los dispositivos de esta
invención.
El área de la superficie basal del dispositivo a
través de la cual se transmite el fármaco por difusión a la piel
típicamente estará en el intervalo de 2,5 a 20 cm^{2}. El área
particular se correlacionará con el flujo a través de la piel para
proporcionar la dosis de fármaco diaria requerida para proporcionar
terapia. Para etinilestradiol la dosis diaria estará en el
intervalo de aproximadamente 0,25 a 10 \mug/día. En el caso del
etinilestradiol el flujo será típicamente 0,004 a 0,025
\mug/cm^{2}/h.
Los dispositivos se pueden fabricar por los
procedimientos descritos en el documento PCT/US90/04767.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente
esta invención. Estos ejemplos no se desean para limitar en forma
alguna la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron etinilestradiol (EE), Morstik 607 y
gel de sílice (0,08:89,92:10) conjuntamente en un recipiente de 250
ml a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió sobre un
soporte de poliéster Melinex 442/200 de 50 micrómetros de espesor y
se secó en un horno a 70ºC. El material compuesto laminado
resultante se diseñó para que tuviera un flujo a través de la piel
in vitro de 0,1 \mug/cm^{2}/día durante 7 días.
Se construyó similarmente un segundo material
compuesto usando una relación de EE:Morstik 607:gel de sílice de
0,35:89,65:10. Este material compuesto se diseño para proporcionar
un flujo in vitro de 0,5 \mug/cm^{2}/día a lo largo de 7
días.
Los ensayos de flujo a través de la piel se
llevaron a cabo en estos materiales compuestos como se describe en
el documento PCT/US90/04767. Los resultados de estos ensayos se
resumen en la Figura 1 y en la tabla siguiente. Como se ve en la
Figura y en la Tabla, el flujo a través de la piel del material
compuesto era sustancialmente constante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales compuestos se fabricaron como en
el Ejemplo 1 usando tres materiales soporte diferentes: Killion
Kraton, 127 \mum (5 mils); polietileno de alta densidad, 63,5
\mum (2,5 mils), y Noslo Kraton, 127 \mum (5 mils). Las Figuras
2-4 son gráficos de datos de ensayo de flujo a
través de la piel obtenidos a partir de esos materiales compuestos.
Como se muestra cada uno actuó de forma esencialmente equivalente a
la de su material correspondiente del Ejemplo 1.
Claims (6)
1. Un dispositivo de administración transdérmica
de fármaco para administrar cantidades terapéuticamente efectivas de
un fármaco potente a una velocidad de suministro en régimen
permanente durante un período de varios días que comprende un
material laminar de:
(a) una capa soporte que es oclusiva para el
fármaco; y
(b) una capa matriz basal de un copolímero
adhesivo de acrilato de 2-etilhexilo y un comonómero
seleccionado del grupo constituido por acetato de vinilo, ácido
acrílico, acrilato de metilo, y mezclas de los mismos, en el que el
fármaco está completamente disuelto en la matriz,
caracterizado porque la carga del fármaco en la matriz está
por debajo del 0,5% en peso y el fármaco está seleccionado de
etinilestradiol, gestodina, mestranol,
3-ceto-desogestrel, levonorgesterel,
norgestimato, y mezclas de los mismos y en el que la capa matriz
basal incluye 2% al 15% en peso de un agente reductor de viscosidad
de particulado hidrófilo que es gel de sílice.
2. El dispositivo de la reivindicación 1 en el
que el fármaco es etinilestradiol, dicha velocidad es 0,25 a 10
\mug/día y la carga está en el intervalo del 0,08 al 0,35% en
peso.
3. El dispositivo de la reivindicación 1 en el
que la solubilidad del fármaco en la matriz es al menos el 2%
p/v.
4. El dispositivo de la reivindicación 2 en el
que la capa matriz basal incluye 5% al 10% en peso de gel de sílice
y el copolímero es un copolímero de acrilato de
2-etilhexilo, acrilato de metilo, ácido acrílico y
acetato de vinilo.
5. El dispositivo de la reivindicación 1 que
comprende adicionalmente estradiol.
6. El dispositivo de la reivindicación 1 en el
que el fármaco potente es
3-ceto-desogestrel.
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