PT921774E - Matriz de administração percutânea de medicamento para co-administrar estradiol e outro esteróide - Google Patents

Matriz de administração percutânea de medicamento para co-administrar estradiol e outro esteróide Download PDF

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PT921774E
PT921774E PT97933279T PT97933279T PT921774E PT 921774 E PT921774 E PT 921774E PT 97933279 T PT97933279 T PT 97933279T PT 97933279 T PT97933279 T PT 97933279T PT 921774 E PT921774 E PT 921774E
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estradiol
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Charles D Ebert
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Description

Descrição
Matriz de administração percutânea de medicamento para co-administrar estradiol e outro esteróide
Campo técnico
Esta invenção está no âmbito da administração percutânea de medicamento. Mais precisamente, refere-se a um emplastro percutâneo do tipo matriz para co-administrar estradiol e outro esteróide, em que o fluxo de cada esteróide da matriz é independente da concentração do outro na matriz.
Antecedentes
Emplastros percutâneos do tipo matriz, são aqueles nos quais é contido o medicamento e libertado de uma matriz de polímero. A matriz é tipicamente feita de um adesivo sensível á pressão e define a superfície basal do emplastro (isto é, a superfície fixa à pele). Enquanto mais que um medicamento pode ser distribuído de tal matriz, os respectivos fluxos dos medicamentos individuais da matriz, estão tipicamente dependentes da concentração de outro ou outros medicamentos no adesivo sensível à pressão. Isto verifica-se porque a concentração de cada medicamento na matriz, afecta a solubilidade do outro ou outros medicamentos no adesivo sensível à pressão. A EPA 89310350.7 (publicada a 1 de Abril de 1990) descreve um emplastro percutâneo do tipo matriz para administração de estradiol e/ou ésteres de estradiol. 0 adesivo sensível à pressão, componente do emplastro, é um copolimero de 2-etilhexii acrilato (EHA) e N-vinil-2-pirrolidona (NVP). Este polímero is concebido para garantir meios para manter 1/24 6/1 τ Fluxo de pele normai i aad< connrolo da pele individual resulla :ados no :kian oa urn n::c utilOtlplo . ..· : : . Onr.c, nuo. a urro-unto múltiplo 3 no íliuoo,. Os fluxos uornotlio vi'·:co E2f OiCíSuoao ai uma dependência linear s Fio: coiiCer'^ ra ca o uo
cje medioaniento entre 3-9% 13/W
Tabela.
Composição da im>rmu.lae avaliadas
Identidade aa formula Adesivo TSR NEA i E2 AELACEL 80 %E/W % N / N j loi/Oí Forme 1 as t este 9. Lote # 010695-6 6 5.5 1,5 5.0 _......... ±. tule_____________ 10, Lote # 040695-6 6 4,0 3,0 10.0 11. Lote # 040695-7 81 , 0 6.. 0 1 0,0 12. Lots # 040635-9 6 2 Ai 1,5 6,2 10,0 lu, Lote # 04 0 655“/. 0 3,0 6. .2 10.0 14, Lote # Ci 0695-11. 71,8 . . b 2 10.0 15. Lote # 040695-13 L i-t .....ΊΓ.ΊΓ..... 10.0 16. Lcte # 040695-14 78,0 3.0 .........Ír.E........... 10.0 17. Lote # 040695-15 2 5.0 6,0 9.0 1 0.0 i. Cone rol o # 35 Z· 007 N EA F o r m u 1 a C o n t r o 1 o 7 7,8 6.0 6.2 10,0 9 5 Z 0 0 3 ......'~m E2 Formula Controlo 93.5* 0,0 1.5 5,0 Formula, feita com adesivo DUHOTAK 8 7-2070 National ;
; d tarei e Chemical . - - , ICO
Como pode ser visto através aa in forme çiio na Figura 3, um aumento múltiplo 1 na inserção de NEA, resulta num aumento múltiplo 4 proporcional no fluxo de NEA. TiirnALarmente, um aumento vu/ltiplo 3 na inserção de E2, resulta num aumento múltiplo 3 nc 'fluxo ae E2 (Figura 1), Os fluxos normalizados ir vitro ae NEA e Ξ2 aqui dependereia linear e Ed.ckian na concentração do medi carne n to na presença de um no outro em matrizes feitas com EvP com adesivo que contém e ooolimero acrll.ico TSR durante c intervalo de carregamentos 0-6% ae NEA e de medicamento tmvesligados carregamento oo 0-91 de E2) , (ca rreoarnent de 11/24
.. cl V A
Permeação de NEA. 5 ;Identieade;# de peee 7a formula /células .
NEA
j Gd 6 ! , -í - -y , . 1 ; A-uC.:..G
Taxa j Q96^ ; 096 j ! Controlo .exa , « Fo nn ulas 7 Lote d i i 6,7x3.6 013096- Í 10 . lote 7 7/20 ‘ ' · 7 7 Lote 7 1728 ; 12. Lote 7 3/20 1.7170.96:7.......;..................................... Π3. Lore 7 5/20 ! i 77 Lote # ! 5/20 ! ......................................[ _...................._.......... i 15, Lote # 1 6/24 i 8,9±2.fc 1 c .4:16 .0 |0.29±0.C2 ; 5,4x2 4 ' 0.5± 0.08: 5,7/2.3 .. 8.7 i: 6 . o / , 617 00: 2 a , 0 /7.1 7/ : 2 7 :t 0 77* 5,4:tx 7.0 ± 1.9 7 7 . Q-t-Ί 7 ...1. 27.....-......h 7 7 77/ b 7 7 8:7 „ 03 Í ; s . e i 6.3 0 ± 0 , 02 ; ! r;Q-“- ; 0,7 + 0 . cT| .............t...... 0 7 5x0 73 : 10.172.7 \ 15.8x5,5 ' 0 „ 65x51.10 j 013096-13 j {16, Lote #; i 0130 90-74 ; 1/ ,. 2:14 2 * 217 S± /7 ; ' í 7 ' ’ * j 10.4x37 7i0 7 | 1G . 2:/ 3.0 26+ 01 «i 7 23.3x7,5 í . 535012 ί 23.0+73 7 90±Cu 12 Γ|'2 iTotl 3,2’ 1 2 ! ,.L o b d:. 7 24. '7116.3 7,997,1 ? j i í ? 0,6 6i0,03 3x7 7 í 34,7.77 73 7/7 /10,30 117. Lote #{ 6/24 1327:7877 37,7522,3 { ....._.L................................._i.............................................] ;k Q96 - Quantidade cumulativa permitida de formula teste em 96hr ! ix Q96 * Controlo; Quantidade cumulativa permitida da formula controlo em 96 j inr nas mesmas peles das formulas teste { {s Fluxo de peie normalizado relativo ã Formula Controlo com base em peie; ______________________________________________________________________________________________________________________________j o· uecx. its oe ca o. a. uma. cia.3 t ros xtnnss oo rs/t ressoo Liiieares «informação norma.:,izada. para fluxos NEA na presença de E2? Figura 3), foi comparado estati.3tocam.ente com o declive de linha de regressão para as formulas NEA sem E2 utilizando um teste-t de estudante. Os resultados indicaram que não há diferenças estatisticamente significantes (p>0.10) nos declives entre cada uma das três linhas de regressão lineares (para formulas NEA contendo E2) em relação ao declive da linha de regressão para as formulas NEA sem E2. Isto confirma que a presença de E2 na matriz não afecta o fluxo de NEA em sistemas feitos com NVP que contém o adesivo copolimero acrílico TSR. 12/24 0 declive de cada uva cas três linhas de regressão lineares (.informação normal irada para fluxos de Ξ2 na presença oe fríEop Figura 1} foi comparado estatisticamente com o declive da linho de regressão para as formulas E2 set NEA utilizando um tesre-t de estudante, Os resultados indicam E2 sem NE A nâo afecrta fluxo de ít2 em sistemas falto em EVF c u a que não há dite. rei;;; ;as estatisticamente signi ficar; . t e s (pto.10) nos deeli . 'Θ8 entre cada uma GcL 3 C X' Θ ía d. Lnhas de regressão 1ineares (ps ra formulas E2 QU8 COni6iT NErq em relação ao declive la linha de regressão para as formo las
Isto confirma que a presença de OEA na matriz contém adesivo ccoolímero acrílico tSk, A informação em cima mostra claramente que em sistemas Preparados com NVP que contém adesivo copolimero acrílico TSRf no intervalo dos carregamentos do medicamento investigado (0-6% de carregamento de NF1A. e 0-9% de carregamento de E2), o fluxo de onda esterõide depende apenas da sua concentração e não é afectatio pele presença do o u tro esteróid e.
Exemplo 2
(A) U n i c a s ma t r i z e s iSi E A : as únicas matrizes NEA foram preparadas como descrito no exemplo 1 (A) à excepção de que o adesivo usado foi DUROTAK 87-2516 (um adesivo copolimero acrílico que contém EHA, acetato de vinil e acrilato de hidroxietil, National Starch e Chemical Cg, Bridgewater, NJ). Este adesivo não contém N-vinil-2-pirrolidona. Quantidades necessárias de NEA e monooleato de sorbitano foram dissolvidas na solução do adesivo para alcançar composições finais como mostrado na Tabela VII em baixo (Formulas 1-4). 13/24
Tace ia VII C c cc o s 1 ç a o d. e f c r cu .1 a s a v a i radas laenoioade do formula Metíoc DUROTAK 67-2516 KEA 02 : 6 0 ............................................ 1. Lote 1 0130 96-1. 83.0 2.0 :. ! .. ; 1 0.0 2. Lote # 013096-2 b K: ϋ 4,0 0,0 . 3, Lote # 013096-3 6.0 , 10.0 4, Lote # 013096-4 82 A) 8,0 0.0 10.0 Formo las Controlo 5 Controle· # 95Z093 NEA/F3! Formula Controlo 7 7.6 40 10.0 ,, Osãka Japão
Fstas formulas foram avaliadas para fluxo de pele uo ostro com urna forre; l.s. de controlo ÇAtrrnula 5} , Os fracos de pele ir vitro para as três formulas teste e para a formula de controlo nas mesmas peles, estão presentes na Tabela VIII em baixo. As cacas de fluxo normalizado sdc representadas na Figura 5,
Como pode sor visto peia .informação presente na Figura 5, ima aumento múltiplo 4 na Inserção de medicamento e resulta num aumento proporcionai 4 no fluxo. Os fluxos normalizados NE Λ ia vitro, mostram aí uma. exposição linear e dependência Pickian. na concentração ao medicamento entre o carregamento 2-8% W/W em matrizes feitas com adesivo DUROTAK 87-2516.
Tabela VIII
Permeação de NEA Cumulativa em 24 horas (Q24-pg/cm2/24hr) Identidade da formula # de pele/eélulas Q24 * Taxa+ Formulas teste 1. Lote # 013096-1 3/12 1.8 ± 0.7 0.5 ± 0.2 2. Lote # 013096-2 3/12 3.5 ± 1.1 0.9 ± 0.3 3. Lote # 013096-3 3/12 5.4 ± 0.7 1.4 ± 0.4 4. Lote # 013096-4 3/12 8.6 + 4.7 2.3 ± 1.8 *Q24 - Quantidade cumulativa permitida de formulação teste em 24hr + Fluxo de pele normalizado relativo à Formula Controlo com base em pele individual. Controlo = 4.1 ± 1.3 14/24 n i ·. matrizes
Matrizes laminadas com E2 foram preparadas como descritas acima no Exemplo í (A) ccrr; excepção que E2 foi usado como medicamento ern vez de NEA, e DUROTAK S7-2516 foi asado como adesivo em vez de TSR. Quantidades necessárias oe E2 foram pré"d.i.3SOÍvidas em IFA s adicionadas â solução, distribuindo para formar várias composições corso mostrado na Tabela IX em baixo (Formulas 6-8;,
ϊabei3 IX
Composição de forrτ,a 1 as ava 1 i a nas ; Idenfidad e da formula Adesivo DJROKAT 37-2516 NE a E2 ARLACEL i 80 | Id/W %L/W %W/W %W/W ; neste ! 1 6. Lote # 013096-5 Ç 9 „ 0 0.0 1.0 10.0 : 7. Lene 1 013096-10 o ri . 0 0.0 2.0 ; | i O í H u . L 1 013096-15 81.0 o.o 4.0 io.o 1 m , . ! - ..................................................... -.......—........—.....................................-................................-..........- j 5 Controlo # 95Z098j ; NEA/E2 Formula Controlo | 77.6* | 6.0 6.4 10.0 * Adesivo TSR, Sekisui Chemical Co., Osaka Japão
Estas formulas foram avaliadas para fluxo de pele in vitro com uma formula E2 de controlo (Formula 5) . Os fluxos de pele in vitro para as três formulas teste e as formulas de controlo nas mesmas peles estão presentes na Tabela X. As taxas de fluxo de pele normalizado são representadas na Figura 6.
Como pode ser visto através da informação presente na Figura 6, os fluxos E2 in vitro aumenta linearmente com concentrações de medicamento entre o carregamento 1-4% W/W em matrizes feitas com o adesivo DUROTAK 87-2516. 15/24
Tabela X ο · j p - 0 r l > ___(Q24~uc/crrt/24’nr} ( -j .t< ' ' ΤΓ -α’ i Q24 '____!_ _ Taxa_+
Formulas teste --------------------------------------- 6, Lote 1 013096-5 3d.2 3.5+1.1 [ 1 . 8 o 0 . i 7 * lote jf 013096-10 3/12 6.2 ± I . 1 i .....4 5:0 . ; 8. Lote # 013096-15 3/12 9.013.0 j 3.rol. i * c • Q '· d··:. ól ~~ Quantidade cumulativa permitida ae fo:moma oeste ; 24hr :+ Fluxo cie oele no ma li nado reiative a Formula Fonorolo com ibase em pele individual. ; Coro: rolo = 2.5 ± 0 > 6 (C) Matrizes coflax NEA/S2:
Matrizes laminadas com E2 e MEA em cornDinação, foram preparadas como descrito acima, nc Exempio 1 (A) com sxcepçào de que o adesivo usado foi o DUROTAK 87 2516 em vez de ToR, Qiiarrtida.de necessárias eis FF foram, pré-dissolvidas em IPA e adicionadas a solução,, distribuindo com ΝΕΆ e m.onoo.leato de sorbitano para alcançar várias composições como mostrado na Tabela XI abaixo (Formulas 9-20) .
Tabela XI
Composição de formulas avaliadas Identidade da formula Adesivo DUROKAT 87-2516 NEA E2 ARLACEL 80 %W/W %W/W %W/W %W/W Formulas teste 9. Lote # 013096-6 87.0 2.0 1.0 10.0 10. Lote # 013096-7 85.0 4.0 1.0 10.0 11. Lote # 013096-8 83.0 6.0 1.0 10.0 12. Lote # 013096-9 81.0 8.0 1.0 10.0 13. Lote # 013096-11 8 6.0 2.0 2.0 10.0 14. Lote # 013096-12 84.0 4.0 2.0 10.0 15. Lote # 013096-13 82.0 6.0 2.0 10.0 16. Lote # 013096-14 80.0 8.0 2.0 10.0 17. Lote # 013096-16 84.0 2.0 4.0 10.0 18. Lote # 013096-17 82.0 4.0 4.0 10.0 19. Lote # 013096-18 80.0 6.0 4.0 10.0 20. Lote # 013096-19 78.0 8.0 4.0 10.0 Formulas Controlo 5 Controlo # 95Z098 NEA/E2 Formula Controlo 77.6* |6.0 6.4 10.0 * Adesivo TSR, Sekísui Chemical Co.r Osaka Japão 16/24
Estas formuias foram avaliadas para fluxos de pele ín vítro com urna formula controlo (Formulação 5) descrita acima nos Exemples 3 (A) e 3 (B;. Os fluxos de peie ín outro paras as formulas testo e formulas de controlo nas mesmas peles, estão presentes na Tabela XII. As taxas de fluxos normal i. z a acus ΝΈΑ e E2, são representadas nas Figuras 7 e 8 resçectivamente.
Como·1 oode ser visto através do informação na Figura 7, um aumento múltiplo 1 na inserç-lo de NEA não resultou num aumento múltiplo 4 proporcionai no fluxo de NEA. 3 ] m:í la mente, um aumento múltiplo 1 ta inserção de E2 não resultou num aumento múltiplo 4 proporcional no fluxo de E2 (Figura 8). Os fluxos normalizados in vitro de NEA e E2, não mostram aí a dependência linear e Fickian na concentração do esteróide na presença de cada um em matrizes feitas com adesivo DUROTAK 87-2516 durante o intervalo de carregamentos de medicamento investigado (0-8% de carregamento de NEA e de carregamento de E2 0-4%) .
Tabela XII
Permeação de ΝΕΑ & E2 Cumulativa em 24 horas (Q24-gg/cm2/24hr) Identidade da formula #de pele/ células Informação NEA Informação E2 Q24* Q24 Controlo Taxa Q24* Q24 Controlo Taxa Formulas Teste 9.Lote # 013096-6 3/12 4 6±1.3 7612.2 0.610.1 5.311.5 3.311.0 16103 10.Lote # 013096-7 3/12 9.4±2.1 7612.2 1.210.2 5.311.2 3.311.0 1.610.2 11.Lote # 013096-8 3/12 138±4.8 7612.2 1.810.5 5.111.7 3.311.0 1.510.3 12.Lote # 013096-9 3/12 17.5±2.2 76+2.2 2.310.6 51+1.7 3.311.0 1.510.3 13.Lote # 013096-11 3/12 2.5+0.5 6.112.6 0.410.1 5911.3 2.811.2 2.210.6 14.Lote # 013096-12 3/12 4.8+1.2 6.1+ 26 0.810.3 5.311.4 2.811.2 2.010.7 15.Lote # 013096-13 3/12 7.7±1.8 6.11 2.6 1.410.5 5.5+13 2.811.2 2.110.6 16.Lote # 013096-14 3/12 7.8+2.7 6.11 2.6 1.310.6 4.211.6 2.811.2 1.610.8 17.Lote # 013096-16 3/12 2.810.7 8.112.4 0.4+0.04 12.812.7 3.210.8 4.010.4 18.Lote # 013096-17 3/12 5.611.5 8.1124 0.710.2 11.813.0 3.210.8 3.811.2 19.Lote # 013096-18 3/12 7.411.5 8.1124 0910.2 9611.9 3.210.8 3.110.6 20.Lote # 013096-19 3/12 8.212.2 8.1124 1.110.2 6.911.4 3.210.8 2.210.4 * Q24 - Quantidade cumulativa permitida de formula teste em 24) x Q24 (Controlo) Quantidade cumulativa permitida da formula cc nas mesmas peles das formulas teste + Fluxo de pele normalizado relativo à Formula Controlo cc individual. ir mtrolo em 24 hr m base em pele 17/24 A informação acima mostra clararnento que fluxos in vitro de E2 e NEA.. sãc inf luerai a dos pela presença de cada um, não seguem as leis de pj.cncian da difusão. e não são proporcionals à conc : e ri t ração d o e s t: e r ó 1 d e nas marri zes 1 and. nadas f e i t a s de 3 o e a 1 vo d o R0TA.K 8 7 - 2 5 16, sobre o intervalo de concentração de estercd.de investigado (0-8% de Cci.rreqamen.to de NEA e 0,4% ae carregamento de E2), 0 fluxo independente cios dois esreróides na presença de cada um e proporcionalmente no fluxo ae pele como uma função de esteróide na matriz, é aparentemente único para NVP que contém adesivo copolimero acrílico.
Exemplo 3 (A) Únicas matrizes de Testosterona (Ts):
As únicas matrizes de testosterona (TS) Upjohn Company, Kalamazoo, MI) foram preparadas como descrito no Exemplo 1 (A) excepto que o esteróide usado foi o TS em vez do NEA. Quantidades necessárias de TS foram pré-dissolvidas em IPA e adicionadas à solução, distribuindo para formar composições como mostrado na Tabela XIII abaixo (Formulas 1-3) .
Tabela XIII
Composição c ie formulas avaliadas Identidade da formula Adesivo DUROKAT 87-2516 TS E2 ARLACEL 80 %w/w %w/w %W/W %w/w Formulas teste 1. Lote # 012496-1 87.5 2.5 0.0 10.0 2. Lote # 012496-2 86.25 3.75 0.0 10.0 3. Lote # 012496-3 85.0 5.0 0.0 10.0 Formulas Controlo 4. Controlo # 95Z082 Formula Controlo TS 75.75 3.75 10.5 1 Λ lU.u 18/24
Ext 3? formulações .foram avaliadas p ara fluxo de pele vi Iro usando uma formula contendo Ο’C como um contr (Forrm. si a -í), o? fluxos ae pele í t vi tro para as t formuJas de teste a as fcrnulas de controlo nas mestas pele? são apresentadas na Tabela XIV. As taxas de fluxos normalizados são representa-aas na Figura 9.
Como pode ser visto através da informação presente na Figura 9, um aumento múltiplo 2 na inserção de medicamento resulta num aumento múltiplo 2 do fluxo. Os fluxos normalizados de TS iv vitro, mostram aqui dependência linear e de Fickian na concentração do esteróide entre o carregamento de 2.5-5% W/W em matrizes feitas com o adesivo
Tabela XIV
Permeação Cumulativa TS em 24 horas (Q24-pg/cm2/24hr) Identidade da formula # de pele/ células Q24* Taxa+ Formulas teste 1. Lote # 013096-1 3/12 15.6 ± 6.6 0.63 ± 0.09 2. Lote # 013096-2 3/12 25.7 ± 13.4 1.01 ± 0.20 3. Lote # 013096-3 3/12 31.8 ± 15.3 1.28 + 0.29 * Q24 - Quantidade cumulativa permitida de formula teste em 24hr + Fluxo de pele normalizado relativo à Formula Controlo com base em pele individual. Controlo = 25.8 ± 10.5 (B) Únicas matrizes de E2:
Matrizes laminadas com E2 foram preparadas como descrito acima no Exemplo 1 (A) excepto que ο E2 foi usado como o medicamento em vez do NE A. Quantidades necessárias de E2 forma pré-dissolvidas em 1PA e adicionadas à solução, 19/24 distribuindo para atingir várias composições como mostrado na Tabela XV abaixo (Formulas 5-7),
Estas formulas foram avaliadas para fluxo de pele in vi tro com uma formula de controlo E2 (Formula 8). Os fluxos de pele in vi tro para as três formulas teste e a formula de controlo nas mesmas peles, são apresentadas na Tabela XVI. As taxas de fluxo normalizado sâo representadas na Figura 10.
Como pode ser visto através da informação na Figura 10, um aumento múltiplo 3,5 na concentração do esteróide resulta num aumento múltiplo 3,5 proporcional do fluxo. Os fluxos normalizados in vitro de E2, mostram ai dependência linear e de Fickian na concentração do esteróide entre o carregamento 3-10,5% W/W em matrizes feitas com adesivo TSR.
Tabela XV
Composição de formulas avaliadas Identidade da formula Adesivo TSR TS E2 ARLACEL 80 %W/W %W/W %w/w %W/W Formulas teste 5. Lote # 012496-4 87.0 O O 3.0 i O o 5-1 6. Lote # 012496-8 84.00 o o 6.0 10.0 7. Lote # 012496-12 79.5 o o 10.5 10.0 Formulas Controlo 8. Controlo # 95Z135 E2 Formula Controlo 93.5* o o 1.5 5.0 * Formula feita com adesivo DUROTAK 87-2070. National Starch e Chemical Company, Bridgewater, NJ 20/24
Tabela XVI
Permeação de TS Cumulativa em 24 horas (Q24-pg/cm2/24hr) Identidade da formula # de pele/células Q24* Taxa+ Formulas teste 5. Lote # 013096-4 3/12 2.6 ± 0.7 0.2810.06 6. Lote # 013096-8 3/12 5.4 ± 0.9 0.6010.14 7. Lote # 013096-12 3/12 9.3 ± 1.6 1.0210.18 * Q24 - Quantidade cumulativa permitida de formula teste em 24hr + Fluxo de pele normalizado relativo à Formula Controlo com base em pele individual. Controlo = 11.3 ± 2.0 (C) Matrizes coflux TS/E2
Matrizes laminadas com E2 e TS em combinação, foram preparadas como descrito acima no Exemplo 1 (A) .
Quantidades necessárias de E2 e TS foram pré-dissolvidas em álcool isopropil (IPA) e adicionadas à solução, distribuindo com monooleato de sorbitano para atingir várias composições como mostrado na Tabela XVII abaixo (Formulas 9-17) .
Tabela XVII
Composição de formulas avaliadas
Identidade da formula Adesivo TSR TS E2 ARLACEL 80 %w/w %W/W %W/W %W/W Formula teste 9. Lote # 012496-5 84.5 2.5 3.0 10.0 10. Lote # 012496-6 83.25 3.75 3.0 10.0 11. Lote # 012496-7 82.0 5.0 3.0 10.0 12. Lote # 012496-9 81.5 2.5 6.0 10.0 13. Lote # 012496-10 80.25 3.75 6.0 10.0 __ 14. Lote # 012496-11 79.0 5.0 6.0 10.0 _ 15. Lote # 012496-13 77.0 2.5 6.0 10.0 16. Lote # 012496-14 75.75 3.75 10.5 10.0 ___ 17. Lote # 012496-15 74.5 5.0 10.5 10.0 __J Formulas Controlo 4. Controlo # 95Z082 TS Formula Controlo 75.75 3.75 10.5 10.0 8. Controlo # 95Z135 E2 Formula Controlo 93.5* 0.0 1.5 *~5.0 * Formula feita com adesivo DUROTAK 87-2070. National Starch e Chemical Company, Bridgewater, NJ _____ 21/24
Estas formulas foram avaliadas para o fluxo de pele in vi tro com formulas de controlo TS e E2 (Formulas 4 e 8 respectivamente) descritas acima nos Exemplos 2 (A) e 2 (B) respectivamente. Os fluxos de pele in vitro para as formulas de teste e formulas de controlo nas mesmas peles são apresentadas na Tabela XVIII abaixo. As taxas de fluxo normalizado de TS e E2 são representadas nas Figuras 11 e 12 respectivamente.
Como pode ser visto através da informação na figura 11, um aumento múltiplo 2 no carregamento de TS resulta num 2 aumento múltiplo proporcional do fluxo de TS. Similarmente, um aumento múltiplo 3.5 na concentração de E2 resulta num aumento múltiplo 3.5 proporcional do fluxo de E2 (Figura 12). Os fluxos normalizados in vitro de TS e E2, mostram aí dependência linear e de Fickian na concentração do esteróide na presença um do outro em matrizes feitas com adesivo NVP com copolimero acrílico TSR no intervalo das concentrações de esteróide investigado (0-5% TS e 0-10.5% E2) . O declive de cada uma das três linhas de regressão lineares (informação normalizada para fluxos TS na presença de E2, Figura 11) foi comparado estatisticamente com o declive da linha de regressão para as formulas TS sem E2 utilizando um teste-t de estudante. Os resultados indicam que não há diferenças estatisticamente significantes (p>0.10) nos declives entre cada uma das três linhas de regressão lineares (para formulas TS com E2) em relação ao declive da linha de regressão para formulas TS sem E2. Isto confirma que a presença de E2 na matriz não afecta o fluxo de TS em sistemas feitos com NVP com adesivo copolimero acrílico TSR. 22/24 0 declive de cada uma das três linhas de regressão lineares (informação normalizada para fluxos de E2 na presença de TS, (Figura 12) foi comparado estatisticamente com o declive da linha de regressão para as formulas E2 sem TS utilizando um teste-t de estudante. Os resultados indicam que não há diferenças estatisticamente significantes (p>G. 10) nos declives entre cada uma das três linhas de regressão lineares (para formulas E2 com TS) em relação ao declive da linha de regressão para formulas E2 sem TS. Isto confirma que a presença de TS na matriz não afecta o fluxo de E2 em sistemas feitos com NVP com adesivo copolimero acrílico TSR. A informação acima, mostra claramente que sob o intervalo de concentrações de esteróide investigadas (carregamento de 0-5% de TS e 0-10.5% E2) in vitro, os fluxos de TS e E2 são independentes um do outro, segundo as leis de Fickian da difusão, e são proporcionais à concentração do esteróide na matriz laminada feita com NVP com adesivo copolimero acrílico, TSR. A independência nos fluxos para os dois esteróides na presença de um do outro e proporcionalmente nos fluxos de pele in vitro como uma função da concentração do esteróide na matriz, aparenta mais uma vez ser único para o adesivo copolimero acrílico NVP. 23/24
abela XVIII
Permeação de ΝΕΑ & E2 Cumulativa em 24 horas (Q24-pg/cm2/24hr)
Identidade da formula #de pele /células Informação NEA Informação E2 Q24* Q24 Controlo Taxa Q24* Q24 Controlo Taxa Formulas Teste 9. Lote # 013096-5 3/12 14.216.1 23.019.3 06010.1 1410.5 5211.8 0.2710.04 10. Lote # 013036-6 3/12 24219.0 23.019.3 1.06+0.2 1.510.3 5.511.8 0.29+0.06 11. Lote # 013096-7 3/12 28.1195 23.0 ±93 12410.2 1.410.4 5.211.8 0.2610.04 12. Lote # 013096-9 3/12 13.212.9 23.2+8.4 0.5810.2 2.610.5 4.711.6 0.5710.14 13. Lote # 013096-10 3/12 18.214.5 23.218.4 0.810.3 2.410.6 4.711,6 0.5410.20 14. Lote # 013096-11 3/12 26.317.9 23.2184 1.1310.2 2710.7 4.711.6 0.58+0.12 15. Lote # 013096-13 3/12 14.1+7.8 22.5+10.0 0.6110.1 6.213.2 5.912.4 0.99+0.19 16. Lote # 013096-14 3/12 21.41109 22.5110.0 0.9310.1 6.213.1 5912.4 0.9910.15 17. Lote # 013096-15 3/12 26.6110.6 22.5110 1.2010.3 6.012.2 5.912.4 1.0+0.28 * Q24 - Quantidade cumulativa permitida de formula teste em 24hr x Q24 (Controlo) Quantidade cumulativa permitida da formula controlo em 24 hr nas mesmas peles das formulas teste + Fluxo de pele normalizado relativo à Formula Controlo com base em pele individual. Controlo = 2.5 ± 0.6
Lisboa, 03 de Novembro de 2006 24/24

Claims (6)

  1. Reivindicações 1. Um emplastro percutâneo para administração de estradiol e outro esteróide seleccionado de progesterona, acetato de noretindrona, noretindrona, desogestrel, gestodeno, norgestrel, levonorgestrel, testosterona, metiltestosterona e androsteinodiona, o dito emplastro compreende: a) uma camada de cobertura; e b) uma camada matriz que compreende: (i) um copolimero adesivo sensível à pressão de 2-etilhexil acrilato e N-vinil-2-pirrolidona; (ii) estradiol; e (iii) o dito outro esteróide, em que a matriz compreende (iv) monooleato de sorbitano como um realçador de permeação da pele, e em que o fluxo do dito outro esteróide da camada da matriz é independente da concentração do estradiol na camada da matriz e o fluxo do estradiol na camada da matriz é independente da concentração do outro esteróide na camada da matriz. 2. 0 emplastro percutâneo da reivindicação 1 em que o 2- etilhexil acrilato constitui 45 a 80 mole % do copolimero e o N-vinil-2-pirrolidona constitui 20 a 55 mole % do copolimero.
  2. 3. O emplastro percutâneo da reivindicação 1, em que o 2- etiihexil acrilato constitui 55 a 70 mole % do copolimero e a N-vinil-2-pirrolidona constitui 30 a 45 mole % do copolimero. 1/2 4. 0 emplastro percutâneo da reivindicação 1, em que a concentração de estradiol na camada da matriz é cerca de 1 a 20% por peso e a concentração do outro esteróide é cerca de 1 a 20%.
  3. 5. O emplastro percutâneo da reivindicação 1, em que o outro esteróide é acetato de noretindrona.
  4. 6. O emplastro percutâneo da reivindicação 1, em que o outro esteróide é testosterona.
  5. 7. O emplastro percutâneo da reivindicação 5, em que a concentração de estradiol na camada da matriz é cerca de 2 a 121 por peso, a concentração de acetato de noretindrona é 1 a 8% por peso.
  6. 8. O emplastro percutâneo da reivindicação 5, em que a concentração de estradiol na camada da matriz é cerca de 2 a 12% por peso, a concentração de testosterona é 1 a 8% por peso. Lisboa, 03 de Novembro de 2006 2/2
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