DE102010046464A1

DE102010046464A1 - Transdermales System mit Aromatasehemmer

Info

Publication number: DE102010046464A1
Application number: DE102010046464A
Authority: DE
Inventors: Susanne Lang; Dirk Schenk; Katalin Tisa Bostedt
Original assignee: AMW GmbH
Current assignee: AMW GmbH
Priority date: 2009-03-19
Filing date: 2010-03-11
Publication date: 2011-04-21

Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales System mit
– mindestens einem Aromatasehemmer als Wirkstoff, insbesondere mindestens einem Wirkstoff aus der durch nicht-steroidale und steroidale Aromatasehemmer oder deren Derivate gebildeten Gruppe,
– einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht,
– einem Wirkstoff-Reservoir
– einer fakultativen wirkstoffdurchlässigen Membran und
– einem Träger für das Wirkstoff-Reservoir.

Description

Stand der Technik
Es ist bereits bekannt, für die adjuvante Behandlung beim Mammakarzinom mit östrogen- oder progesteron-rezeptor-positivem Status oder mit unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status (Stadium I und II) bei postmenopausalen Frauen Aromatasehemmer einzusetzen (u. a. Fachinformation von Arimidex^®; Aromatase inhibitors for the endocrine adjuvant treatment of breast cancer, The Lancet, 359 (2002) (Juni 22)). Aromatasehemmer stellen die neueste Therapieklasse für diese Indikation dar.
Der Wirkungsmechanismus von Aromatasehemmern besteht in der Unterdrückung der Umwandlung des Hormons Androstendion zu Östron und anderen Östrogenen. Man unterscheidet zwischen steroidalen Aromatasehemmern (wie Formestan und Exemestan) und nicht-steroidalen Aromatasehemmern (wie Letrozol und Anastrozol). Übliche Darreichungsform der Aromatasehemmer ist die orale Tablette.
Aromatasehemmer gehören damit zum Stand der Technik. Beispielsweise werden Mikropartikel mit Anastrozol als Anticancer Drug Carriers von Zidan & Habib in AAPS Pharm. Sci. Tech., 7 (2006) (3): Article 61 sowie Pellets mit Formestan zur Behandlung von Tumorerkrankungen in DE 10 2005 031 780 A1 beschrieben. Verwiesen sei ferner auf Sipe et al. in Fertility and Sterility, 86 (6) (2006): 1676–1681, die Anastrozol und Clomiphen-citrat in einem ”ovulation induction protocol using gonadotropins” vergleichen, sowie auf Buzdar et al. in Cancer, 95 (9) (2002): 2006–2016, die ”An overview of the newer generation aromatase inhibitors anastrozole, letrozole, and exemestane” geben.
Außerdem ist aus WO 02/17 928 A2 ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit einer Rückschicht, die für den Wirkstoff undurchlässig ist, einem Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an Exemestan, Formestan, Anastrozol oder Letrozol als Aromatasehemmer, einer Klebeschicht und einer entfernbaren Schutzschicht bekannt. Das Wirkstoff-Reservoir und die Klebeschicht können identisch sein. Das Reservoir kann als Matrix ausgebildet sein, für die Polyacrylate, Poly(meth)acrylate, Polyacrylsäure, Cellulose-Derivate, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copolymere, Styrol-Butadien-Block-Copolymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk, Neoprenkautschuk oder Heißschmelzkleber und Haftkleber auf Silikonbasis vorgeschlagen werden. Als Permeationsförderer werden Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylen-fettalkohol-ether, Polyoxyethylen-fettsäure-ester, Fettalkoholester und Fettsäure-ester, insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure vorgeschlagen. Ferner ist aus WO 97/06 788 A1 ein transdermales therapeutisches Pflaster mit Vorozol als Aromataseinhibitor bekannt. Dieses System kann eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein druckempfindliches Klebemittel als Wirkstoffreservoir beispielsweise auf Basis von Poly(isobutylen) oder Poly(acrylat) sowie eine abziehbare Schutzschicht aufweisen (vgl. 3). Als Permeationsenhancer werden Fettsäuren, Monoglycerid-ester von Fettsäuren, C8-18-Alkylsaccharide, C8-18-Acylcarnitine und C1-14-Alkyl-methylsulfoxide genannt. Außerdem ist aus CN 1 927 190 A1 (Zusammenfassung siehe Database EPODOC European Patent Office, The Hague, NL; XP002 510 618; oder espacenet Datenbank) ein transdermales therapeutisches Pflaster mit einem Gehalt an Letrozol als Aromataseinhibitor und mit einer Matrix, einer Rückschicht und einer Schutzschicht bekannt. Schließlich ist aus WO 2009/007 334 A2 ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer Adhäsivschicht, die ein Klebemittel und als Wirkstoff Anastrozol (ggf. als Hydrat, Solvat oder Salz) enthält, und einer Abziehschicht bekannt. Dieser Stand der Technik sieht ein Klebemittel aus der Gruppe der Acrylate, der Methacrylate oder Acrylat-methacrylate, der Silikone, der Polystyrole, der Polyisobutylene, der Cellulosen oder der Cellulosederivate vor, insbesondere ein Klebemittel auf Silikonbasis. Ferner können als weitere Komponente Permeationsenhancer vorgesehen sein, die aus der Gruppe der Alkohole, N-Alkylpyrrolidone, 2-Alkylpyrrolidone, N-Alkyl-azacycloheptanone, Polyoxyethylensorbitanester oder Sorbitanester ausgewählt sind, insbesondere aliphatische Alkohole und Dodecanol. Bei Einsatz einer Silikon-Matrix soll die Gegenwart eines Permeationsenhancers für eine lang anhaltende Wirkstoffverabreichung nachteilig sein.
Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein trandermales System für die Indikation Brustkrebs mit östrogen- oder progesteron-rezeptor-positivem Status oder mit unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status bei postmenopausalen Frauen vorzusehen. Damit sollen häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen umgangen werden, die mit oraler Gabe einhergehen, wie etwa Übelkeit, Durchfall und Erbrechen, und die Copmliance erhöht werden.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird gelöst durch ein transdermales System mit

– mindestens einem Aromatasehemmer als Wirkstoff, insbesondere mindestens einem Wirkstoff aus der durch nicht-steroidale und steroidale Aromatasehemmer oder deren Derivate gebildeten Gruppe,
– einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht,
– einem Wirkstoff-Reservoir,
– einer fakultativen wirkstoffdurchlässigen Membran und
– einem Träger für das Wirkstoff-Reservoir oder die fakultative Membran.

Aromatasehemmer werden beispielsweise in EP 0 296 749 und US 4 935 437 beschrieben.
Das transdermale System kann durch einen nicht-steroidalen Aromatasehemmer gekennzeichnet sein, insbesonderers Formestan und/oder Exemestan.
Ferner kann das transdermale System durch einen steroidalen Aromatasehemmer gekennzeichnet sein, insbesondere Letrozol und/oder Anastrozol.
Der Aromatasehemmer kann als Derivat vorliegen, insbesondere als Aromatasehemmer-Salz oder Aromatasehemmer-Ester.
Das transdermale System kann einen Wirkstoffgehalt entsprechend einer Humanhaut-Permeation in vitro eines Bereichs von 5 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 10 mg/(h und System) und insbesondere von 10 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 5 mg/(h und System) aufweisen.
Ferner kann das transdermale System einen Wirkstoffgehalt von 0,5 bis 75 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Reservoir) aufweisen.
Das Reservoir des transdermalen Systems kann aus oder mit einem oder mehreren druckempfindlichen Polymeren oder aus oder mit einem oder mehreren gelierbaren Polymeren gebildet sein.
Das (die) Polymere kann (können) Lösungsmittel oder Dispersionsmittel für den (die) Wirkstoff(e) sein.
Das Reservoir kann aus oder mit mindestens einem Polymeren aus der durch einfache oder verzweigte Polyacrylate, Polyvinylacetate, Silikone, natürliche Kautschuke, synthetische Kautschuke, Blockcopolymere, Polyisobutylene, oligomere Polyethylenoxide und deren Kombinationen gebildeten Gruppe gebildet sein.
Beispiele für Polyacrylate sind Polymethylacrylat, Polybutylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat.
Styren-Isopren-Styren, Styren-Butadien-Styren und Styren-Ethylen/Butadien-Styren sind Beispiele für Blockcopolymere.
Styren-Butadien-Styren als Blockcopolymer ist bevorzugt.
Bei dem gelierbaren Polymeren kann es sich um ein Hydrogel, z. B. Traganth, Stärke, Cellulosederivat, beispielsweise Methylcellulose, Poly(acrylsäure) und/oder Mg-Al-Schichtsilikate handeln.
Das Reservoir kann einen Gehalt an mindestens einem Stabilisator, insbesondere mindestens einem Stabilisator aus der durch Antioxidationsmittel, Kristallisationsinhibitor(en) und Lösungsvermittler gebildeten Gruppe aufweisen.
Beispiele für Antioxidationsmittel sind Hydrogensulfite, wie Na-hydrogensulfit, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester, Butylhydroxy-toluol, Butylhydroxy-anisol, Tocopherol(e) und Chelatbildner wie Zitronensäure und Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA).
Beispiele für Kristallisationsinhibitoren sind Copovidone und Povidone, die verschiedene Molekulargewichtsbereiche aufweisen können.
Beispiele für Lösungsvermittler finden sich in der durch 1,2-Propandiol, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon gebildeten Gruppe.
Ferner kann das Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Kohäsionsförderer (z. B. Polysiloxan) aufweisen. Die Kohäsion kann sowohl durch den Polymerisationsgrad als auch durch Vernetzer gefördert werden, die an freien funktionellen Gruppen von Polymeren angreifen, die das Reservoir bilden.
Ferner kann das Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Klebkraftförderer (z. B. Harze natürlichen Ursprungs oder Naturharze, Öle und/oder Füllstoffe) aufweisen. Die Klebkraft kann dadurch eingestellt werden, dass man für das Reservoir Kombinationen von verschiedenen Polymeren vorsieht.
Ferner kann das Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Permeationsförderer aufweisen. Für Permeationsförderer, die die Verteilung und/oder Diffusion eines Wirkstoffs erhöhen, kann auf die folgenden Dokumente verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt hier miteinbezogen wird. Ghosh et al. in Pharm. Tech., 17 (1993) (3): 72–98 und 17 (1993) (4): 62–89 sowie 17 (1993) (5): 68–76; Pfister et al. in Pharm. Tech., 14 (1990) (9): 132–140; Aungst, Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery, in: High Performance Biomaterial, A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Szycher Ed., (1991): 527–538.
Beispiele für Permeationsförderer sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Dodecanol, Octylphenol, Polyethylenglykol-octylphenyl-ether, Ölsäure, Caprylsäure, Polyethylenglykol, insbesondere PEG 400, Propylenglykol, N-Decylmethyl-sulfoxid, Fettsäureester, insbesondere Isopropylmyristat, Methyllaurat, Glycerolmono-oleat und Propylenglykolmonooleat, und N-Methylpyrrolidon.
Ein weiteres Beispiel eines Permeationsförderers sind Aloe vera-Extrakte und Aloe vera-Gele; vgl. etwa US 6 455 066 und Handelsprodukte von beispielsweise Florida Food Products, Inc. (Eustis, Florida, USA), Tri-K Industries (Emerson, NJ, USA), Active Organics (Dallas, Texas, USA) und Maruzen Pharmaceuticals (Morristown, NJ, USA).
Bei dem Extraktionsmittel bei Aloe vera-Extrakten kann es sich um natürliche Pflanzenöle oder um hydrierte Pflanzenöle handeln. Beispiel eines Pflanzenöls ist Sojabohnenöl.
Schließlich kann das Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Lichtschutzmittel (z. B. Benzotriazole und/oder Hydroxyphenyltriazine) für das System, insbesondere das Reservoir und vorzugsweise den (die) Wirkstoff(e) aufweisen.
Das transdermale System kann mit einer Kaschierung aus der durch Polyesterfolie, Vlies, Kunststoffschaum und Gewebe gebildeten Gruppe als Träger versehen sein. Der Träger des transdermalen Systems soll wirkstoffundurchlässig sein.
Schließlich kann das transdermale System ein Verhältnis Reservoir-Gewicht/System-Fläche eines Bereichs von 15 bis 200 g/m² und insbesondere von 30 bis 150 g/m² aufweisen. Ferner kann das System eine Fläche eines Bereichs von 5 bis 50 cm² und insbesondere 10 bis 35 cm² aufweisen.
Mit dem transdermalen System soll bzw. kann eine kontinuierliche Wirkstoff-Freigabe über 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder bis 7 Tage erreicht werden, insbesondere von 0,3 bis 3 mg/(Tag und System) und vorzugsweise von 0,5 bis 2 mg/(Tag und System).
Mit dem transdermalen System sollen bzw. können schließlich Eigenschaften geboten werden wie gute Hautverträglichkeit bei gutem Tragekomfort und ausreichender Klebkraft, zuverlässige Wirksamkeit, hohe Lagerstabilität, bequeme Applikation auf die Haut und befriedigende Compliance.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen und Figuren näher erläutert, wobei alle Angaben in Prozent auf Gewichtsbasis ausgedrückt sind.
Beispiele 1 bis 6

In sieben Beispielen (Ch.-B. 001 bis 004, 008 und 019) wurden verschiedene Acrylat-Kleber unterschiedlicher Zusammensetzung und ein Block-Copolymer mit Anastrozol beschickt. Die einzelnen Rezepturen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen. In den Maushautpermeations-Experimenten wurde entdeckt, dass die in vitro Maushautpermeation aus einem Styren-Block-Copolymer um einiges höher ist als aus den verschiedenen Acrylat-Polymeren bzw. Acrylat-Copolymeren, unabhängig von deren funktionellen Gruppen. Ebenso aus reinem Kautschuk-Polymer (Polyisobutylen) ist die Maushautpermeation im Vergleich mit den Resultaten niedrig, die für Acrylate erhalten wurden (1).
Abkürzungen: A = Anastrozol, MW = Mittelwert, PSA = Pressure sensitive adhesive, IB = Isobutylen, PIB = Polyisobutylen) Maushaut-Permeationen in vitro

Ch.-B.	Anastrozol (%)	PSA
001	5	Acrylat-Copolymer ohne funktionellen Gruppen
002	5	Methyl-acrylat mit OH-Gruppen
003	5	Acrylat-Vinylacetat-Copolymer mit OH-Gruppen
004	5	Acrylat-Polymer mit COOH-Gruppen
019	5	PIB
008	5	Styren-Copolymer

Beispiele 7 bis 9

Anastrozol wird im Lösemittel gelöst und der jeweilige Hilfsstoff zugegeben. Der Kristallisationsinhibitor wird ebenfalls im Lösemittel gelöst und dazugegeben. Die erhaltene Mischung wird dem PSA (pressure sensitive adhesive) hinzugefügt, wonach bis zur sichtbaren Homogenität gemischt wird. Danach wird aus der Wirkstoff-Klebstoffmasse ein Laminat hergestellt mit einem Flächengewicht von 40 bis 60 g/m².

Ch.-B.	Wirkstoff	Hilfsstoff	Kristallisationsinhibitor	PSA
065	Anastrozol 5%	Isopropylmyristat 5%	Copovidon 5%	Styren-Copolymer
064	Anastrozol 5%	Dodecanol 2%	Copovidon 5%	Styren-Copolymer
008	Anastrozol 5%	-	-	Styren-Copolymer

2 läßt sich entnehmen, dass sich mit Ch.-B 065 eine überlegene Permeation erzielen läßt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

DE 102005031780 A1 [0003]
WO 02/17928 A2 [0004]
WO 97/06788 A1 [0004]
CN 1927190 A1 [0004]
WO 2009/007334 A2 [0004]
EP 0296749 [0007]
US 4935437 [0007]
US 6455066 [0028]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Aromatase inhibitors for the endocrine adjuvant treatment of breast cancer, The Lancet, 359 (2002) (Juni 22) [0001]
Zidan & Habib in AAPS Pharm. Sci. Tech., 7 (2006) (3): Article 61 [0003]
Sipe et al. in Fertility and Sterility, 86 (6) (2006): 1676–1681 [0003]
Buzdar et al. in Cancer, 95 (9) (2002): 2006–2016 [0003]
Ghosh et al. in Pharm. Tech., 17 (1993) (3): 72–98 und 17 (1993) (4): 62–89 sowie 17 (1993) (5): 68–76 [0026]
Pfister et al. in Pharm. Tech., 14 (1990) (9): 132–140 [0026]
Aungst, Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery, in: High Performance Biomaterial, A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Szycher Ed., (1991): 527–538 [0026]

Claims

Transdermales System mit mindestens einem Aromatasehemmer als Wirkstoff, insbesondere mindestens einem Wirkstoff aus der durch nicht-steroidale und steroidale Aromatasehemmer oder deren Derivate gebildeten Gruppe, – einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht, – einem Wirkstoff-Reservoir, – einer fakultativen wirkstoffdurchlässigen Membran und – einem Träger für das Wirkstoff-Reservoir oder die fakultative Membran.
Transdermales System nach Anspruch 1 mit Formestan als Wirkstoff.
Transdermales System nach Anspruch 1 mit Exemestan als Wirkstoff.
Transdermales System nach Anspruch 1 mit Letrozol als Wirkstoff.
Transdermales System nach Anspruch 1 mit Anastrozol als Wirkstoff.
Transdermales System nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit mindestens einem Aromatasehemmer-Derivat aus der durch Aromatasehemmer-Salze und Aromatasehemmer-Ester gebildeten Gruppe.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoffgehalt entsprechend einer Humanhaut-Permeation in vitro eines Bereichs von 5 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 10 mg/(h und System) und insbesondere von 10 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 5 mg/(h und System).
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 bis 75 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Reservoir).
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Reservoir aus oder mit einem oder mehreren druckempfindlichen Polymeren oder aus oder mit einem oder mehreren gelierbaren Polymeren gebildet ist.
Transdermales System nach Anspruch 9, wobei das (die) Polymere Lösungsmittel oder Dispersionsmittel für den (die) Wirkstoff(e) ist (sind).
Transdermales System nach Anspruch 9 und/oder 10, wobei das Reservoir aus oder mit mindestens einem Polymeren aus der durch einfache oder verzweigte Polyacrylate, Polyvinylacetate, Silikone, natürliche Kautschuke, synthetische Kautschuke, Blockcopolymere, Polyisobutylene, oligomere Polyethylenoxide und deren Kombinationen gebildeten Gruppe gebildet ist.
Transdermales System nach Anspruch 11 mit Styren-Butadien-Styren (Styrol-Butadien-Styrol) als Blockcopolymer.
Transdermales System nach Anspruch 9 und/oder 10, wobei es sich bei dem gelierbaren Polymeren um Traganth, Stärke, Cellulosederivat, Polyacrylsäure und/oder Mg-Al-Schichtsilikat handelt.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Stabilisator, insbesondere mindestens einem Stabilisator aus der durch Antioxidationsmittel, Kristallisationsinhibitor(en) und Lösungsvermittler gebildeten Gruppe.
Transdermales System nach Anspruch 14, wobei es sich bei dem Antioxidationsmittel um ein Mittel aus der durch Hydrogensulfite, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxy-anisol, Tocopherol(e) und Chelatbildner gebildeten Gruppe handelt.
Transdermales System nach Anspruch 14 und/oder 15, wobei es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um ein Copovidon handelt.
Transdermales System nach Anspruch 14, 15 und/oder 16 mit mindestens einem Lösungsvermittler aus der durch 1,2-Propandiol, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon gebildeten Gruppe.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Kohäsionsförderer, vorzugsweise mindestens einem Polysiloxan.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Klebkraftförderer, vorzugsweise mindestens einem Harz natürlichen Ursprungs oder Naturharz.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Permeationsförderer.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Lichtschutzmittel für das System, insbesondere für das Reservoir und vorzugsweise den (die) Wirkstoff(e), vorzugsweise mit mindestens einem Lichtschutzmittel aus der durch Benzotriazol(e) und Hydroxyphenyltriazin(e) gebildeten Gruppe.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Kaschierung aus der durch Polyesterfolie, Vlies, Kunststoffschaum und Gewebe gebildeten Gruppe als Träger.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Verhältnis Reservoir-Gewicht/System-Fläche eines Bereichs von 15 bis 200 g/m² und insbesondere 30 bis 150 g/m², wobei das System eine Fläche eines Bereichs von 5 bis 50 cm² und insbesondere 10 bis 35 cm² aufweist.
Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Wirkstoffreigabe für 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tage, vorzugsweise mit einer Wirkstoffreigabe von 0,3 bis 3 mg und insbesondere 0,5 bis 2 mg/(Tag und System).