DE102005031780A1 - Zubereitung zur Behandlung von Tumorerkrankungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung beschreibt eine Zubereitung eines steroidalen Aromataseinhibitors als Pellet zur Therapie und Prophylaxe von Tumoren und deren Metastasen, insbesondere den Mikrometastasen des Brustkrebses. Dazu wird das Medikament in Form von Pellet appliziert. Diese führen zu einem kontinuierlich hohen Wirkspiegel des Medikamentes, so daß im Gegensatz zu bisherigen Therapien ein ausreichend hoher Hemmspiegel sogar in prämenopausalen Frauen erreicht wird. In einer besonderen Ausführungsform werden die Pellets zusätzlich mit einem Polymernetzwerk beschichtet um die Freisetzung des Wirkstoffes weiter zu verzögern.

Description

  • Das Mammacarcinom ist häufigste Krebserkrankung in der westlichen Welt. In Deutschland macht der Brustkrebs ca. 20% aller Krebsfälle bei Frauen aus. Die Therapie besteht zumeist in der operativen Entfernung der befallenen Brust mit anschließender Chemotherapie. Eine besondere Komplikation des Mammacarcinoms ist die häufige Metastasierung, bei der sich Tochtertumore in verschiedenen Organen des Körpers bilden. Eine chirurgische Entfernung ist in diesem Fall nicht immer möglich. Um diese Tumore und verbliebenes Resttumorgewebe zu neutralisieren werden oft Zytostatika gegeben. Diese umfassen neben klassischen zytotoxischen Agenzien vor allem Östrogenrezeptorinhibitoren (z.B. Tamoxifen), Antikörper gegen Her2neu (Herzeptin) oder in neuester Zeit auch Inhibitoren der Aromatase (CYP19), einem Enzym, das nach neuesten Erkenntnissen in der Lage ist direkt in dem Tumor Estradiol zu synthetisieren.
  • Im Stand der Technik werden vor allem Östrogenrezeptorantagonisten und seit kurzem Aromataseinhibitoren verwendet. Allerdings zeigt sich bei diesen Medikamenten keine ausreichende Hemmwirkung in Bezug auf das Tumorwachstum. So weist das am häufigsten eingesetzte Medikament Tamoxifen diverse Nachteile auf wie z.B. Tachyphylaxie (Therapieversagen) und zudem wirkt Tamoxifen in manchen Zellen östrogenartig (z.B. Thromboserisiko und Gebärmutterschleimhautkrebs). D.h. Tamoxifen ist nicht länger als 3 bis 5 Jahre applizierbar.
  • Somit sind viele Tumore und speziell auch häufig vorhandene Micrometastasen in anderen Organen mit spezifischen Medikamenten bisher nicht therapierbar. Es verbleibt somit nur die Therapie mit unspezifischen Zytostatika. Verbunden mit der geringen Effizienz in der Therapie und der schlechten Heilungsquote. Dabei könnte dem Zustand bequem Abhilfe geschaffen werden, wenn genügend hohe Konzentrationen von Hemmstoffen der Aromatase in dem Gewebe verfügbar sind. Bisherige Ansätze mit steroidalen und nicht-steroidalen Antagonisten der Aromatase mangelt es vor allem an der nötigen Wirksamkeit, da diese Stoffe nicht in ausreichender Konzentration im Gewebe verfügbar gemacht werden können. Ein besonders geeigneter Wirkstoff ist der steroidale Aromatasehemmstoff Formestan (4-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion). Dieser ist im Gegensatz zu den meisten anderen Pharmaka kein kompetitiver Hemmstoff sondern ein Antagonist der den Rezeptor (Aromatase) irreversibel inhibiert. Das Problem mit dieser Substanz ist allerdings der Metabolismus in der Leber (First Pass Effect). Aufgrund dieser Problematik kann das Medikament nicht oral verabreicht werden. Die Lösung das Medikament als Depot (Formestan wurde als Depotmedikament entwickelt. Der Handelsname ist Lentaron Depot) oder als Creme zu verwenden führt nicht zu einer ausreichenden Gewebeverfügbarkeit. So zeigte auch Lentaron Depot nur bei postmenopausalen Frauen überhaupt eine Hemmung der Synthese von Estron (E1) und Estradiol (E2) aus den Ausgangssubstanzen Androstendion und Testosteron (Fachinfo zu Lentaron Depot). Aus dem gleichen Grund muß auch die topische Anwendung von Formestan sehr häufig wiederholt werden um einen ausreichenden Gewebspiegel zu erzeugen, bzw kommt es zu einem mangelnden Ansprechen der Tumore auf die Verabreichung von Formestan als Creme oder Depot.
  • Die Hemmspiegel in den Tumorzellen sind bei den bisher bekannten Applikation bei weitem nicht ausreichend um die zelleigene Estradiolsynthese zum Erliegen zu bringen.
  • Aromatase ist in vielen Geweben des Menschen exprimiert. Damit stellen diese Gewebe unabhängig Estradiol her, dessen Aufgabe besteht u.a. in der Rolle als Transkriptionsfakor. Überraschenderweise zeigte es sich, daß die Aromatase in vielen Geweben des menschlichen Körpers exprimiert wird und dort Estradiol synthetisiert um das Zellwachstum zu regulieren. Dieses Estradiol spielt in diesem Fall eine parakrine oder autokrine Rolle und ist nicht direkt mit der Funktion des systemisch verfügbaren Estradiols als Sexualhormon korreliert. Bei Analyse zeigt sich, daß in vielen Epithelien Estrogen als Wachstumsfaktor wirkt. Diese Tatsache wurde lange Zeit in Ihrer Bedeutung nicht erkannt, obwohl man z.B. humane Bronchialepithelzellkulturen (auch männlicher Donoren) mit Estradiol zum Wachsen anregt (z. B. Klapproth et al 1997). Die zentrale Rolle des „lokalen" Estradiols bei der Tumorentstehung und Proliferation wurde bisher nur unzureichend untersucht. Ein Zusammenhang mit Brustkrebs zwar erkannt (Wieland 2000) aber die generelle Bedeutung dieses Systems zeigte sich überraschenderweise bei der Analyse des Wachtumsverhaltens von Hautzellen (die auch Epithelien darstellen). Diese lassen sich, entgegen der Daten von Studien mit anderen Aromataseinhibitoren (Block et al 2004) in Vivo durch lokale Gabe eines hochdosierten Aromatasehemmstoffes im Wachstum hemmen, so daß an diesen Stellen vermehrt Fibroblasten wachsen und die Elastizität des Gewebes wieder hergestellt werden kann. Bisherige Experimente mit Aromatseinhibitoren scheiterten zumeist an der Gewebeverfügbarkeit der Hemmstoffe (hoher first pass effect des Formestans) oder an der Wirksamkeit der Substanzen.
    •
  • Aufgabe der Erfindung ist es Aromataseinhibitoren systemisch in ausreichender Hemmkonzentration im Gewebe über einen möglichst langen Zeitraum verfügbar zu machen um dadurch Tumore im Wachstum zu hemmen und/oder abzutöten und zusätzlich ein Medikament zur Prophylaxe von Tumoren bei Hochrisikopatienten zur Verfügung zu stellen.
  • Die Lösung der Aufgabe stellt sich in der überraschenden Erkenntnis, daß Formestan in Form von Pellets in die Unterhaut eingebracht werden kann und von dort aus kontinuierlich und in ausreichender Konzentration über einen längeren Zeitraum verfügbar ist. Dabei wird trotz der schnellen Metabolisierung in der Leber eine ausreichende Hemmkonzentration im Gewebe erreicht. Aufgrund dieser hohen Verfügbarkeit kann nun davon ausgegangen werden, daß mehr als 60% aller Mammacarcinome und deren Metastasen (insbesondere auch Mikrometastasen) dadurch therapierbar sind. Klinische Studien mit Formestan Creme haben die Wirksamkeit der Therapie deutlich bewiesen, zeigten aber auch das Problem der ausreichenden Gewebeverfügbarkeit auf. Bei der Analyse der proliferatien Wirkung von Estrogenen zeigte sich zudem, daß es neben dem Epithelzellen der Brust auch andere Epithelien gibt, in denen die Aromatase ein zentrales Enzym des autokrinen oder parakrinien Zellwachstum ist. Somit lassen sich Tumoren dieser Gewebe mit Aromatasehemmstoffen therapieren (sofern Estrogene den Wachstumsstimulus bilden), sofern diese ausreichend lipohil sind um in die Zelle einzudringen und eine entsprechend ausreichende Effizienz in der Hemmung der Aromatase aufweisen.
  • Kompetitive Inhibitoren sind dabei sog. „suicide Inhibitoren", die kovalent das aktive Zentrum des Zielenzyms blockieren unterlegen. Tumorarten, bei denen eine Hemmung der Aromatase zumindest eine Wachstumsreduktion erwirken können sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich:
    Brustkrebs, Prostakrebs, Hautkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs, Ovarialkarzinom, Magenkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs, Lungenkrebs, Myome und Leberkrebs.
  • Aufgrund der molekularbiologischen Vielfalt der Tumore ist es besonders wichtig dabei zu erkennen, welche Tumore auf die Therapie ansprechen können und welche nicht. Ein wichtiges Indiz kann dabei die Expression der Aromatase in dem Tumorgewebe sein (eventuell kann über parakrine Effekte auch eine Stimulation der eigentlichen Tumorzellen über andere Zellen des Tumors stattfinden). Aus diesem Grund ist es empfehlenswert vor der Behandlung Tumorbiopsien zu entnehmen um diese mittels Immunhistochemie oder mRNA Analysemethoden auf die Expression des Enzyms zu prüfen. Nur bei einem positiven Nachweis wäre eine entsprechende Therapie erfolgversprechend. Ein weiterer Anwendungsbereich ist die Tumorprophylaxe bei Patienten mit hohem Risiko (z.B. aufgrund genetischer Faktoren), da mit dem gleichen Mechanismus auch Tumore im Stadium der Entstehung bekämpft werden können.
    •
  • Formestan ist kommerziell als pulvrige Festsubstanz verfügbar. Diese kann mit geeigneten Methoden zu Pellets gepresst werden. Geeignete Pellets haben beispielsweise (aber nicht ausschließlich) eine Größe von 1 mm bis 3 mm Durchmesser, Diese Pellets könne mit einer handlesüblichen Pelletieranlage durch Pressen der Rohsubstabz erstellt werden. Zur Verabreichung werden die dann mit einer handelsüblichen Kanüle in die Patienten injiziert (z.B. intramuskulär). Dabei werden pro Injektion vorzugsweise 250 mg-500 mg appliziert. Diese Dosis ist ausreichend um eine konstante Wirkstofffreisetzung über ca. 14 Tage zu gewährleisten.
  • Neben dem Pelletieren der Reinsubstanz kann auch eine Pelletierung mit Hilfsstoffen in durchgeführt werden. Solche Hilfsstoffe können neben einer reinen Bindemittelfunktion auch dazu verwendet werden die Freisetzung des Medikamentes zu beeinflussen. Z.B. können die Pellets nach der Herstellung mit einer semipermeablen Membran überzogen werden, so daß der Wirkstoff langsamer abgegeben wird. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Pellet mit einem Polymernetzwerk versehen, das aufgrund seiner Porengröße die Freisetzung des Wirkstoffes ebenfalls reduziert. Solche Polymere lassen such durch Beschichten der Pellets mit hydrophilen Copolymeren mit integrierten Photovernetzern und anschließendem Photovernetzten (bestrahlen mit UV Licht bei 360 nm) der Polymere zu einem Polymernetzwerk herstellen. Geeignete Polymere sind z.B. bei Klapproth et Rühe 2004 beschrieben. Ein dazu geeignetes Copolymer wird beispielsweise durch Polymerisation von 4-Methacryloyloxybenzophenon und Methacrylsäure im Verhältnis 1:50-1:200 hergestellt. Die Pellets werden anschließend mit dem Polymer beschichtet. Geeignete Verfahren (Dragieren, Tauchbeschichten) sind dem Fachmann hinreichend bekannt. Nach dem Trocknen werden die Pellets mit UV Licht bestrahlt um die Polymere querzuvernetzen. Dabei wird das Polymer wasserunlöslich, so daß es eine stabile Barriere um die Pellets bildet und so die Freisetzung des Medikamentes verzögert. Höhere Verzögerungen können sich durch dickere Beschichtungen und/oder eine höhere Einbaurate von 4-Methacryloyloxybenzophenon oder einem anderen geeigneten Photovernetzer herstellen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Aromataseinhibitor mit Cyclodextrinen formuliert um so die Abgabe des lipophilen Aromataseinhibitors durch die Bindung an die hydrophilen Cyclodextrine zu verlangsamen. Geeignete Cyclodextrine sind von der Firma Wacker-Chemie GmbH in Burghausen kommerziell erhältlich.

Claims (23)

  1. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Hautkrebs
  2. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Gebärmutterschleimhautkrebs
  3. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Ovarialkarzinom
  4. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Magenkrebs
  5. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Darmkrebs
  6. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Lungenkrebs
  7. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Prostatakrebs
  8. Verwendung eines Aromataseinhibitors zur Therapie von Leberkrebs
  9. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen
  10. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms
  11. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Hautkrebs
  12. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Gebärmutterschleimhautkrebs
  13. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Ovarialkarzinom
  14. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Myoms
  15. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Magenkarzinoms
  16. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Darmkrebs
  17. Verwendung eines fettlöslichen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Bronchialkarzinoms
  18. Verwendung eines steroidalen Aromataseinhibitors zur Herstellung eines für die Applikation als Pellet formulierten Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms
  19. Verwendung nach Anspruch einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament Formestan (4-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion) oder ein pharmakologisch wirksames Derivat von Formestan enthält
  20. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets mit einem Polymernetzwerk beschichtet sind
  21. Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Poylmernetzwerk wasserunlöslich ist
  22. Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymernetzwerk durch Photovernetzten hergestellt wird
  23. Verfahren zum Beschichten von Medikamentenpellets, dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets mit einem Polymernetzwerk beschichtet werden
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Cited By (2)

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