PL194102B1

PL194102B1 - Plaster do kontrolowanego uwalniania estradiolu

Info

Publication number: PL194102B1
Application number: PL99345695A
Authority: PL
Inventors: Elvira Kirstgen; Reinhold Meconi
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2007-04-30
Also published as: IL141033A0; CA2338859C; KR20010079571A; WO2000006131A1; DE59909189D1; PL345695A1; TR200100289T2; BR9912687A; IL141033A; ZA200100719B; TW542726B; CN1310614A; AR021459A1; ES2220093T3; JP2002521427A; EP1100477A1; EP1100477B1; KR100559089B1; CN1172661C; US6531149B1

Abstract

1. Plaster do kontrolowanego uwalniania estradiolu lub jego farmakologicznie dopuszczalnych pochodnych osobno lub w kombinacji z gestagenami na ludzka lub zwierzeca skóre, z warstwy grzbie- towej, ze zwiazanego z nia, dla tego kombinowanego uwalniania odpowiedniego zasobnika zawiera- jacego substancje czynna, który wytworzono z zastosowaniem klejów przylepcowych, i ze zdzieralnej warstwy ochronnej, znamienny tym, ze ten klej przylepcowy zawiera lanoline i tlenek cynku. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zawierający substancję czynną plaster do kontrolowanego uwalniania estradiolu lub jego farmakologicznie dopuszczalnych pochodnych osobno lub w kombinacji z gestagenami na ludzką lub zwierzęcą skórę, z warstwy grzbietowej, ze związanego z nią, dla tego kombinowanego uwalniania odpowiedniego zasobnika zawierającego substancję czynną, który wytworzono z zastosowaniem klejów przylepcowych, i ze zdzieralnej warstwy ochronnej, zawierający substancję czynną.

Estrogeno- i/lub gestagenonośne plastry są już znane. Wykazują one jednak te niedogodności, że albo zawierają etanol albo grożą potencjalnym niebezpieczeństwem tego, że substancja czynna w miarę upływu czasu rekrystalizuje.

Z opisów DE-OS 32 05 258 i EP 0 285 563 znane jest równoczesne w preparacie plastrowym aplikowanie estradiolu i etanolu. Wytwarzanie tego plastra jest jednak bardzo kosztowne, a komfort użytkowy po aplikacji jest nikły z uwagi na brakującą elastyczność.

Opis EP 0 285 563 przedstawia poprzezskórny układ terapeutyczny dla kombinowanej aplikacji estrogenów i gestagenów. Zasobnik zawiera preparat substancji czynnej i ewentualnie przeponę oraz etanol jako naskórny środek polepszający absorpcję. Ponieważ uwalnianiem substancji czynnej głównie steruje przepona, różni się ten poprzezskórny układ terapeutyczny zasadniczo od plastra z substancją czynną według niniejszego wynalazku. W przypadku tamże opisanego plastra klej zaledwie ma funkcję mocowania plastra na skórze. To, że mógłby on przyczynić się do sterowania uwalnianiem substancji czynnej, nie jest jego głównym zadaniem, lecz jedynie - ewentualnie nawet niepożądanym efektem ubocznym. Chodzi przy tym o tak zwany „plaster torebkowy”, gdyż preparat substancji czynnej znajduje się w torebce, składającej się z nieprzepuszczalnej warstwy grzbietowej i przepony z warstwą klejową. W następstwie skomplikowanej budowy bardzo kosztowne jest wytwarzanie tego plastra, ponieważ poszczególne składniki muszą być wytwarzane oddzielnie następnie w dalszym toku postępowania muszą być ze sobą łączone.

Opis EP 0 275 716 przedstawia - w przeciwieństwie do jednowarstwowego układu według wynalazku - dwuwarstwowy układ poprzezskórny do równoczesnego aplikowania jednego lub wielu estrogenów, które są rozpuszczone lub mikrozdyspergowane w warstwie polimerycznej. Warstwa przylepcowa przy tym oprócz substancji czynnych zawiera substancje, które polepszają absorpcję poprzezskórną. Warstwy polimeryczna i przylepcowa mogą składać się z poliakrylanów, silikonów lub poliizobutylenów.

Opis EP 0 328 806 przedstawia bezprzeponowy, poprzezskórny układ terapeutyczny, którego matryca składa się z kleju poliakrylanowego, rozpuszczalnika, środka polepszającego penetrację i estrogenów, ich pochodnych i ich mieszanin.

W publikacji WO 87/07138 omawia się plaster estradiolu, składający się z warstwy grzbietowej, z matrycy zawierającej substancję czynną i z kleju przylepcowego, który jest przykryty zdzieralną warstwą ochronną. Wytwarzanie matrycy i kleju przylepcowego następuje w wymagających bardzo dużego nakładu technologicznego procesach postępowania na drodze homogenizacji, odgazowania, powlekania, suszenia i rozdzielania. W jednej z postaci wykonania warstwa grzbietowa musi być nawet powlekana klejem przylepcowym, co warunkuje dalszy tok postępowania. Łączenie poszczególnych części następuje w odrębnym toku postępowania. Wytwarzanie tego plastra jest zatem łącznie bardzo kosztowne i skomplikowane.

Z opisu US 4 624 665 znane są układy, które w zasobniku zawierają substancję czynną w mikrozakapsułkowanej postaci. Zasobnik ten jest zatopiony między warstwą grzbietową i przeponą. Zewnętrzne obrzeże tego układu jest zaopatrzone w klej przylepcowy. Budowa i wytwarzanie tego układusą bardzo skomplikowane, gdyż substancja czynna musi być mikrozakapsułkowana i jednorodnie rozproszona w fazie ciekłej, którą następnie w dalszych etapach postępowania zatapia się między warstwą grzbietową i przeponą. Dodatkowo układ ten musi być następnie zaopatrzony w obrzeże klejące i przykryty warstwą ochronną.

Ponadto z opisu EP 0 186 019 znane są plastry z substancją czynną, w których do masy kauczuk/żywica klejowa w wodzie dodaje się zdolne do pęcznienia polimery i z których można uwalniać estradiol. Okazało się jednak, że uwalnianie estradiolu z tych plastrów zawierających substancję czynną jest o wiele za małe i nie odpowiada wymaganiom terapeutycznym.

PL 194 102 B1

W opisie DE-OS 20 06696 przedstawiono plaster lub opatrunek przylepcowy o działaniu układowym, w którym substancje zapobiegające ciąży są zarobione w składniku klejowym lub w błonce substancji klejącej. Błonką substancji klejącej może być akrylan.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest zatem wyeliminowanie wyżej omówionych niedogodności i opracowanie stabilnego, to znaczy wolnego od rekrystalizacji, estrogeno- i/lub gestagenonośnego plastra o wystarczającym uwalnianiu substancji czynnej, której uwalnianie nie zmieniałoby się wskutek składowania.

Nieoczekiwanie okazało się, że zadanie to rozwiązuje się za pomocą omówionego we wstępie plastra, który według wynalazku wyróżnia się tym, że estrogeno- i/lub gestagenonośny klej przylepcowy zawiera lanolinę i tlenek cynku.

Wyżej postawione zadanie rozwiązuje się zatem dzięki zawierającemu substancję czynną plastrowi według zastrzeżenia niezależnego. Zastrzeżenia zależne dotyczą szczególnie korzystnych postaci wykonania przedmiotu wynalazku, które wyróżniają się tym, że:

- zasobnik zawiera 1-30% wagowych lanoliny i 1-30% wagowych tlenku cynku;

- zasobnik zawiera estradiol lub jego farmakologicznie dopuszczalne pochodne osobno lub w kombinacji z gestagenami w udziale 1-20% wagowych, korzystnie 1,5-15% wagowych;

- zasobnik zawiera estradiol lub jego farmakologicznie dopuszczalne pochodne osobno lub w kombinacji z gestagenami w stosunku molowym od 1:1 do 1:10;

- klej przylepcowy zawiera nadającą kleistość żywicę w stężeniu 1-50% wagowych;

- klejem przylepcowym jest rozpuszczalnikowy klej przylepcowy, zawiesinowy klej przylepcowy lub topliwy klej przylepcowy;

- warstwa grzbietowa jest nieprzepuszczalna dla składników zasobnika;

- zasobnik składa sięz wielu warstw i jest wyposażony w dodatkową warstwę przylepcową, zawierającą substancję czynną;

- zasobnik jest wyposażony w otaczające obrzeże przylepcowe; i że

- grubość plastra zawierającego substancję czynną mieści się w zakresie 0,03-0,6 mm.

Lanolina jest znana jako surowiec farmaceutyczny i jako taka jest opisana w farmakopei wielu krajów. Stosuje się ją z uwagi na jej zdolność uwalniania substancji czynnych, jej właściwość nie drażnienia skóry i jej zdolność wchłaniania wody.

Także tlenek cynku jest opisany w farmakopei wielu krajów. Tlenek cynku działa jako łagodny środek odkażający i przeciwzapalny, poza tym ma odczyn słabo zasadowy.

Zawierający substancję czynną plaster według wynalazku można stosować do celów kosmetycznych oraz do celów terapeutycznych w medycynie i weterynarii.

Wolny od rekrystalizacji, estrogeno- i/lub gestagenonośny plaster o wystarczającym uwalnianiu substancji czynnej zawiera w zasobniku estradiol lub jego farmakologicznie dopuszczalne pochodne osobno lub w kombinacji z gestagenami w stężeniu łącznie 1-20% wagowych, w odniesieniu do całości składników zasobnika, a mianowicie w stosunku molowym od 1:1 do 1:10.

Estradiolonośny zasobnik może zawierać co najmniej jeden składnik ze zbioru obejmującego środki przeciwstarzeniowe, zmiękczacze, przeciwutleniacze i środki polepszające absorpcję. Odpowiednie zmiękczacze są znane specjaliście i przykładowo opisane w DE 37 43 946. Estradiolonośny zasobnik zazwyczaj zawiera zmiękczacz w udziale co najwyżej 5% wagowych.

Nadto w zasobniku zawierającym substancję czynną mogą być też zawarte środki przeciwstarzeniowe w stężeniu co najwyżej 1% wagowego. Są one znane specjaliście i omówione np. w opisie DE37 43 946.

Materiały na nieprzepuszczalną warstwę grzbietową i zdzieralną warstwę ochronną są również znane specjaliście.

Estradiolonośny zasobnik można wytwarzać z roztworu, z zawiesiny, a także ze stopu.

Zasobnik ten może składać się z wielu warstw.

W przypadku, gdy zasobnik nie wykazuje wystarczającej własnej kleistości na skórze, można go zaopatrzyć w dodatkową warstwę przylepcową, nie zawierającą substancji czynnej, albo wyposażyć w otaczające obrzeże przylepcowe. Na tej drodze zapewnia się to, że plaster poprzezskórny w ciągu całego okresu aplikacji jest nalepiony na skórze.

Szczególnie korzystną budową poprzezskórnego plastra estradiolonośnego jest układ matrycowy, w którym, jak wiadomo, matryca przejmuje sterowanie uwalnianiem substancji czynnej i podlega prawu-4t według Higuchi'ego. Nie oznacza to jednak, że w specjalnych przypadkach korzystny nie

PL 194 102 B1 jest też układ przeponowy. Przy tym między zasobnikiem a warstwą przylepcową umieszcza się przeponę sterującą uwalnianiem substancji czynnej.

Grubość plastra poprzezskórnego zależy od wymagań terapeutycznych i może być odpowiednio dopasowana. Mieści się ona zwykle w zakresie 0,03-0,6 mm.

Podane niżej przykłady wykonania objaśniają bliżej wynalazek.

P r zyk ł a d 1.

97,86 g roztworu Durotak 387-2287 (50,2 g substancji stałej)

4,0 g lanoliny

21,56 g etanolu i

10,78 g octanu etylowego homogenizuje się w temperaturze pokojowej drogą 2-3 godzinnego mieszania. Następnie do całości dodaje się 2,0 g półwodzianu estradiolu i 7,0 g octanu Norethindron'u (czyli octanu 17-hydroksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu) i miesza w ciągu około 1 godziny. Po tym dodaje się 16,8 g tlenku cynku i miesza nadal w ciągu 30 minut. Tak otrzymaną, klejową masę, zawierającą substancję czynną, powleka się zdzieralną warstwą ochronną (produkt firmy Hoechst-Diafoil o nazwie handlowej Hostaphan RN 100, jednostronnie powleczony silikonem) tak, żeby wynikowo otrzymać zawierający substancję czynną zasobnik o gramaturze około 80 g/m². Z tego zasobnika laminuje się nieprzepuszczalną warstwę grzbietową (folię poliestrową o grubości 19 μm). Następnie wycina się plastry o wielkości 16 cm².

P r zyk ł a d 2i 3.

Wytwarzanie następuje tak, jak podano w przykładzie 1, jednakże za pomocą ilości surowców, podanej wtabeli 1 (formuławytwarzania).

W celu pomiarupenetracji skóryludzkiej rozpina się tę skórę wkomórceFranz'a.Naskórętęnakleja się plaster estrogeno- i/lub gestagenonośny o powierzchni 1,539 cm² i to uwalnianie substancji czynnej mierzy się w temperaturze 37°C (środowisko akceptorowe: 0,9% roztwór chlorku sodowego + 0,1% NaN3).

Badanie objawów rekrystalizacji przeprowadzasięwizualnie wodblasku.

Wyniki zastawiono w tabeli 2.

T ab e l a 1. Skład (dane w g)

Przykład	Durotak 387-2287 substancja stała	Lanolina	Tlenek cynku	Półwodzian estradiolu	Octan Norethindron'u
2	50,2	5,6	15,2	2,0	7,0
3	50,2	2,4	18,4	2,0	7,0

T ab e l a 2. Wyniki analiz

Przykład	Zawartość substancji czynnej pg/cm²	Penetracja skóry ludzkiej pg/16 cm²(24-48 godzin)	Rekrystalizacja
Oes	Nea	Oes	NeA
1	3,200	11,200	56	90	brak
2	3,200	11,200	49	76	brak
3	3,200	11,200	48	79	brak
Produkt porównawczy Evorel Contu	3,200	11,200	33	46	poważna

Oes: półwodzian estradiolu

NaA: octan 17-hydroksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-onu

Jak wynika z tej tabeli, otrzymuje się w przypadku plastra według wynalazku wyraźnie lepszą penetrację przez skórę ludzką względem produktu porównawczego. Równolegle z tym można stwierdzić,że wprzykładach według wynalazkuniedochodzidojakiejkolwiekrekrystalizacji.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Plaster do kontrolowanego uwalniania estradiolu lub jego farmakologicznie dopuszczalnych pochodnych osobno lub w kombinacji z gestagenami na ludzką lub zwierzęcą skórę, z warstwy grzbietowej, ze związanego z nią, dla tego kombinowanego uwalniania odpowiedniego zasobnika zawierającego substancję czynną, który wytworzono z zastosowaniem klejów przylepcowych, i ze zdzieralnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że ten klej przylepcowy zawiera lanolinę i tlenek cynku.
2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik zawiera 1-30% wagowych lanoliny i 1-30% wagowych tlenku cynku.
3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik zawiera estradiol lub jego farmakologicznie dopuszczalne pochodne osobno lub w kombinacji z gestagenami w udziale 1-20% wagowych, korzystnie 1,5-15% wagowych.
4. Plaster według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że zasobnik zawiera estradiol lub jego farmakologicznie dopuszczalne pochodne osobno lub w kombinacji z gestagenami w stosunku molowym od 1:1 do 1:10.
5. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że klej przylepcowy zawiera nadającą kleistość żywicę w stężeniu 1-50% wagowych.
6. Plaster według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że klejem przylepcowym jest rozpuszczalnikowy klej przylepcowy, zawiesinowy klej przylepcowy lub topliwy klej przylepcowy.
7. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa grzbietowa jest nieprzepuszczalna dla składników zasobnika.
8. Plaster według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zasobnik składa się z wielu warstw i jest wyposażony w dodatkową warstwę przylepcową, zawierającą substancję czynną.
9. Plaster według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zasobnik jest wyposażony w otaczające obrzeże przylepcowe.
10. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że grubość plastra zawierającego substancję czynną mieści się w zakresie 0,03-0,6 mm.