TW542726B - Estradiol-containing patch for transdermal application of hormones - Google Patents

Description

542726 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I ) 本發明是關於一種包含活性物質的貼片，其係 用以控制雌二醇或是其醫藥上可接受衍生物，單獨 或是與助孕素共同釋放至人類或動物的皮膚。 包含雌二醇及/或助孕素的貼片已眾所週知。然 而，它們的確有缺點於其中，它們含有乙醇或是於 使用的時間中涉及活性物質再結晶的潛在危險。 從DE-OS 32 05 258以及EP 0 285 563中已知是 同時地施用雌二醇以及乙醇於一種貼片的配方。然 而，製造這種貼片是非常複雜的，以及這種貼片當 它們被使用時不太舒適，因爲它們缺乏柔韌性。 EP 0 285 563描述一種經皮治療系統，其係用來 合倂施用雌激素以及助孕素。其貯存物包含活性物 質配方和可選擇的一種膜，以及乙醇作爲經由表皮 ，促進吸收的作用劑。既然活性物質之釋放主要是 經由膜來控制，這種經皮治療系統基本上是不同於 本發明的活性物質貼片。於此文所描述的貼片，黏 著劑的功能只是固定貼片於皮膚。其於控制活性物 質的釋放非其主要的工作，而只是一種-可能不欲的-副作用。這種貼片爲所謂的”袋狀貼片（pouch patch)” ，因其活性物質配方存在於一個袋狀物內，由一種 不能滲透的背墊層以及具有黏著層之膜所構成。由 於其複雜結構的影響，製造這種貼片需要高費用， 因爲個別的成分必須分別製備且然後在進一步的方 法步驟中，結合以形成一貼片。 3 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----··---訂-------- 542726 A7 B7 五、發明說明（>) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) EP 0 275 716描述一種經皮的雙層系統-相較於 本發明的單層系統-其係用以同時施用一種或是多種 雌激素，該雌激素係被溶解或是微粒分散於聚合物 層中。於此，除了包含活性化合物外，該壓力敏感 性層還包含會促進經皮吸收的物質。該聚合物及壓 力敏感性層可由聚丙烯酸酯類，矽酮類或是聚異丁 烯類組成。 EP 0328 806描述一種無膜的經皮治療系統，其 基質由一種聚丙烯酸酯黏合劑，一種溶劑，一種滲 透促進劑以及雌激素，雌激素衍生物以及其組合物 所組成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 WO 87/07 1 38描述一種雌二醇貼片，其包括一 種背墊層，一種包含活性物質的基質，以及一種壓 力敏感性黏合劑，該黏合劑被一種可除去的保護層 覆蓋。該基質及壓力敏感性黏合劑的生產係於一以 所應用之技術的觀點需要很高費用之方法步驟中進 行，其係經過均質化、脫氣、塗覆、乾燥以及分成 個別的片段。於一具體實施例中，該背墊層必須被 平均地塗覆一層壓力敏感性黏合劑，即意指一另外 的方法步驟。該個別部份之結合係於一分別的方法 步驟中進彳了。貼片的整體生產因此包括商費用且複 雜。 從US 4 624 665中，已知包含存於貯存物中的 微包覆型態之活性物質的系統。此貯存物被包埋於 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542726 A7 _B7_____ 五、發明說明（·小） 利範圍項係關於本發明標的之最佳具體實施例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羊毛鱲已知是一種醫藥原料且被描述於如藥典 中。其被使用係因爲其對活性物質的釋放能力，皮 膚對其有良好的忍受度以及其對水分的吸收能力。 氧化鋅亦在藥典中有描述。氧化鋅係作爲一種 溫和的消毒劑以及有抗炎作用，此外其係微鹼性作 用。 根據本發明中的活性物質貼片可用於化妝品， 及用於人類或是獸醫醫藥的治療目的。 具有足夠活性物質釋放之含無再結晶雌激素-及/ 或-助孕素的貼片包括有於其貯存物中的雌二醇以及 其醫藥上可接受的衍生物，單獨或是與助孕素結合 ，其總量爲相對於其貯存成分總量之1至20重量％ ，實際上是以1 : 1至1 : 10的莫耳比例存在。 該含雌二醇的貯存物可包含至少一種成分是屬 於一種包括抗老化劑類，可塑劑類，抗氧劑類以及 吸收促進劑類之族群。適當的可塑劑類爲熟諳此技 藝人士所知且已經被描述，例如，於DE 37 43 946 中。該含雌二醇貯存物通常包含達5重量％的可塑 劑類。 此外，該貯存物包含濃度達1重量％的抗老化 劑類。這些爲熟諳此技藝人士所知且已經被描述， 例如，於DE 37 43 946中。 作爲不通透的背墊層以及可分離的保護層的物 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 542726 A7 B7 五、發明說明（<;) 質亦爲熟諳此技藝人士所知。 包含雌二醇貯存物可以從溶液，分散液以及熔 化物製造。 如果貯存物對於皮膚不具有足夠之固有的黏著 性，其可提供附加的無活性物質的壓力敏感性黏合 劑或是一種環繞的壓力敏感性黏合邊。以這種方式 可被確定的是，黏著於皮膚上之經皮貼片可持續整 個施用期間。 一種特別較佳的含雌二醇經皮貼片之結構是一 種基質系統，其中，已知此種基質掌管控制活性物 質釋放且是依據Higuchi的t-定律。然而，這並不表 示膜的系統對於特殊的例子沒有優點。在膜的系統 中，一種控制釋放活性物質的膜位於貯存物以及壓 力敏感性黏合層之間。 經皮貼片的厚度係視治療上的需要而定且可因 此被調整。通常，其範圍是從0.03至0.6毫米。 以下所示，本發明將藉由具體實施例來加以說 明。 實施例1 : 97·86 公克的 Durotak 387-2287 溶液（50.2 公克的 固態物質） 4.0公克的羊毛蠟 21.56公克的乙醇以及 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 542726 A7 _ B7 五、發明說明（b ) 10·78公克的乙酸乙酯 以攪拌的方式均質化，於室溫下進行二 至三小時。隨後， 2·〇公克的雌二醇半水合物以及 7.〇公克炔諾酮醋酸酯被加入以及攪拌大約一個 小時。然後， 公克的氧化鋅被添加入以及攪拌三十分鐘。 該生成的含活性物質黏合物質被塗覆於可分離 的保護層（Hostaphan RN 100，有一面以砂酮塗覆， 係利用HoechstDiafoil)因此一種具有約每單位面積 的重量是80克/平方公尺之含活性物質貯存物產生。 這種貯存物上係覆以數層不滲透背墊層（聚酯薄膜 ’厚度是十九微米）。隨後，1 6平方公分的活性物 盧貼片被打孔完成。 實施例2以及3 : 以實施例1的製備方法進行，但是原料的品質 如表1所規定（製備配方）。 爲了測量人類皮膚的穿透性，皮膚被箝制變成 法郎玆細胞（Franz cell)。一種具有1.539平方公 分之表面的含雌激素-及/或助孕素的貼片被黏附於皮 膚之上，且於37 t下測量活性物質的釋放（受體培 養基：0.9%氯化鈉溶液加上0.1%疊氮化鈉）。 檢測再結晶現象係經由counterlight進行。 其結果列於表 2。 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542726 A7 B7 五、發明說明（9 ) 表 1 :組成物（以克計量 實施例 Durotak 387-2287 固態物質 羊毛蠟 氧化鋅 雌二醇 半水合物 炔諾酮醋酸酯 2 50.2 5.6 15.2 2.0 7.0 3 50.2 2.4 18.4 2.0 7.0 表 2 :分析結果 實施例 活性物質含量 人類皮膚穿透度 再結晶 微克/16平方公分 微克/16平方公分 (24-48 小時） E s NeA Es NeA 1 3.200 1 1.200 56 90 Μ j\\\ 2 3.200 11.200 49 76 並 3 3.200 11.200 48 79 Μ J i 比較產品 3.200 11.200 33 46 値得注意 Evorel Conti — — — — - — — — —*—1— 111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Es :雌二醇半水合物 NeA :炔諾酮醋酸酯 如表所示，根據本發明的貼片和其他對照的產品相比 較，對於進入人類的皮膚的穿透度，可得到一種明顯的改 進。同時可以確定的是於本發明中的實施例沒有再結晶現 象發生。 9 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A8B8C8D8 542726 六、申請專利範圍 感性的分散黏合劑或是一種壓力敏感性的熱熔化黏合劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 ·如申請專利範圍第1項的貼片’其特徵是S亥貯存物 由許多層所組合且被提供一另外的包含活性物質之壓力敏 感性黏合劑層。 9. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是有一種控 制釋放活性物質的膜係被提供於貯存物以及壓力敏感性黏 合劑層之間。 10. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該貯存物 被提供一種環繞的壓力敏感性黏合邊。 11. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該包含活 性物質的貼片之厚度的範圍在0.03至0.6毫米之間。 12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項的貼片，其 係用於作爲用於人類或獸醫醫藥之治療目的之製劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 申請日期 S 8、，、10 案 號 §8： // 2 類 别 hUK y1〇 (以上各欄由本局填註） 542726 集J專利説明書 發明 一、& &名稱 新型 中 文 用於經皮施用激素之含有雌二醇的貼片 英 文 Estradiol-containing patch for transdermal application of hormones 一發明 一、創作 姓 名 國 籍 住、居所 1. 萊侯德梅科尼 2. 艾維拉基爾斯特根 1.2.德國 1. 德國56567諾伊維德，阿勒曼街42號 2. 德國56564諾伊維德，雷克街36號 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 LTS羅曼治療-方法有限公司 德國 德國56567諾伊維德，艾利歇街55號 1. 波多阿斯姆森 2. 韋納史密特 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^97公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 542726 A7 _____ B7 五、發明說明（$ ) : 一背墊層及一種膜之間。此系統的外層係提供一種 壓力敏感性黏合劑。此種系統的結構以及生產是非 常複雜，因爲活性物質必須被微包覆及以均相分布 ，然後，於另一方法步驟中，必須被包埋於背墊層 以及膜之間。除此之外，此系統必須接著提供一種 黏合邊以及塗覆一層保護層。 更進一步，從EP 0 186 019中已知活性物質貼 片，其中於一種橡膠/黏合的樹脂物質中添加入水可 膨脹聚合物，以及從該貼片中可釋放出雌二醇。然 而，其顯露出來的是從這些活性物質貼片釋放出來 的雌二醇顯然地太少且不能符合治療的需求。 於DE-OS 20 06 696中，描述一種貼片或是一種 黏合性繃帶，其具有全身性的作用以及其中避孕物 質被倂入黏合成分或是黏合薄膜中。此種黏合薄膜 可以是一種丙烯酸酯。 因此本發明的目的是避免上述的缺點以及提供 一種穩定的，即無再結晶現象，包含有雌激素-及/或 助孕素的貼片，其係具有足夠的活性物質釋放，該 釋放不會因爲貯存而改變。 令人驚訝地，其顯示可經由一種包含雌激素-及/ 或-助孕素之壓力敏感性黏合劑，該黏合劑包含羊毛 蠟或其成分以及氧化鋅而達成此目的。 因此藉由根據主要的申請專利範圍項之一種包含 活性物質的貼片可達到前述之目的。該附屬申請專 5 P氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線. 542726 &8 S 六、申請專利範圍 一“ 1. 一種改善藥物經皮吸收的貼片，其係用以控制雌二 醇或是其醫藥上可接受衍生物，單獨或是與助孕素共同釋 放至人類或動物的皮膚，該貼片由一層背墊層，連接其之 一個適合結合活性物質的釋放且利用壓力敏感性黏合劑製 造之包含活性物質的貯存物，以及一種可分離的保護層所 組成’其特徵是該貯存物於壓力敏感性黏合劑中包含1-30 重量％的羊毛蠟以及1-30重量％的氧化鋅，且該背墊層對 於貯存物的成份是不通透的。 2. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該貯存物 包含雌二醇或是其醫藥上可接受衍生物，單獨或是與助孕 素結合，以1 : 1至1 : 10的莫耳比率存在。 3. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該貯存物 包含雌二醇或是其醫藥上可接受衍生物，單獨或是與助孕 素結合，其總量爲1-20重量％。 4. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該貯存物 包含雌二醇或是其醫藥上可接受衍生物，單獨或是與助孕 素結合，其總量爲L5 - 15重量％。 5. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該壓力敏 感性黏合劑包含濃度爲1-50重量％之增黏性樹脂。 6. 如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該貯存物 包含至少一種成分是屬於抗老化劑類，抗氧化劑類以及吸 收促進劑類的組群。 7·如申請專利範圍第1項的貼片，其特徵是該壓力敏 感性黏合劑是一種壓力敏感性的溶液黏合劑，一種壓力敏 ____ 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !裝 、一^ 線