Oblast techniky

Vynález se týká samolepicí náplasti pro transdermální aplikaci systémově působících steroidních hormonů, složené z krycí zadní vrstvy, která je neprostupná pro účinnou látku, samolepicí vrstvy obsahující účinnou látku a ochranné vrstvy snímatelné před aplikací na kůži.

Dosavadní stav techniky

Náplasti s účinnými látkami jako terapeutické systémy (TTS) jsou samolepicí přípravky o definované aplikační ploše, které se nanášejí na kůži a předávají jedno nebo více léčiv v nich obsažených kontrolované co se týče času a množství lidskému nebo zvířecímu tělu.

Předpokladem pro transdermální příjem účinné látky ovšem je, že účinná látka je v galenickém přípravku k dispozici ve formě, která umožňuje její absorpci kůží, což znamená, že účinná látka musí být v přípravku přinejmenším částečně rozpuštěná. O steroidních hormonech a zvláště o nejdůkladněji prozkoumané účinné látce estradiolu z této skupiny pro transdermální podávání je známo, že se vyznačují pouze velmi nízkou rozpustností v přípravcích, které se hodí pro transdermální předávání účinné látky a obyčejně se používají. U těchto přípravků, u nichž se jako matrice používá např. polyakrylátu nebo polyisobutylenu, dochází obvykle během skladování náplasti k rekrystalizaci účinné látky, což má za následek změnu jejího uvolňování a tím i resorpce.

V zásadě existuje možnost s použitím rozpouštědel zachovat rozpustnost účinné látky během skladování a potlačit její rekrystalizaci.

U přípravku estradiolu zavedeného na trh s obchodním názvem Estraderm bylo použito estradiolu a ethanolu jako rozpouštědla pro estradiol k přípravě náplasťového přípravku, u něhož je roztok účinné látky obsažen v sáčku (EP 0 285 563). Nevýhodou u této náplasti je jednak složité uspořádání a nákladná příprava, jednak skutečnost, že obzvláště při vícedenní aplikaci se může objevit dráždění kůže, které je způsobováno rozpouštěním ethanolem.

U obvykle uspořádaných transdermálních terapeutických systémů, jako např. u systémů s jednovrstvou samolepicí maticí s účinnou látkou, vede použití rozpouštědel v minimálně nezbytné koncentraci ke kohezním ztrátám, což znamená, že se matrice „rozmělňuje“. To platí obzvláště pro dexpanthenol, vysoce viskozní kapalinu za teploty místnosti, která vykazuje v obvyklých přípravcích již ve velmi nízké koncentraci silné změkčující účinky. V EP 0 380 989 je popsáno použití dexpanthenolu jako prostředku usnadňujícího penetraci u transdermálního podávání systémově působících farmaceutických účinných látek. Za zvláštní přednost použití dexpanthenolu je udáváno, že dexpanthenol působí nejen jako látka podporující penetraci, ale i potlačující a snižující dráždící vlivy účinných a pomocných látek na kůži.

Vlastním zkoumáním bylo kromě toho zjištěno, že dexpanthenol je dobrým rozpouštědlem, resp. dobrým činidlem zprostředkujícím rozpouštění steroidních hormonů.

Podstata vynálezu

Podstata předkládaného vynálezu spočívá ve vypracování aplikace steroidních hormonů pro náplast k transdermálnímu použití, která umožňuje zapracovat dexpanthenol do přípravku 5 v koncentracích přinejmenším potřebných k získání roztoku, aniž by tím došlo při aplikaci ke ztrátám koheze a k roztečení složky náplasti obsahující účinnou látku.

Překvapivě bylo nalezeno řešení, kdy samolepicí vrstva obsahuje adhezní tavné lepidlo o teplotě zpracování od 60 °C do 100 °C a podíl dexpanthenolu činí od 15 do 25 hmotnostních procent.

Vzhledem k tomu, že obvyklé přípravky pro transdermální použití systémově působících steroidních hormonů obsahuji tyto steroidní hormony, např. estradiol, v koncentraci od 1 do 2 procent hmotnostních, je s ohledem na existující rozpustnost steroidního hormonu v dexpanthenolu v okamžiku nasycení roztoku žádoucí, aby podíl dexpanthenolu činil nejméně 15 15 procent hmotnostních. Tento obsah s jistotou zabraňuje vykrystalizování účinné látky v přípravku. Proti očekávání je možno této koncentrace dexpanthenolu v přípravku pro transdermální použití obsahujícím účinnou látku dosáhnout, aniž by při tom došlo ke ztrátě vnitřní soudržnosti samolepicího přípravku. Řešením je použití adhezního tavného lepidla s teplou zpracování od 60 °C do 100 °C.

Adhezní tavná lepidla jsou pevné termoplastické prostředky, obsahující převážně suroviny ze skupiny polymerů, pryskyřic, plnidel a prostředků zabraňujících stárnutí.

Jako polymerů může být použito homoplymerů, kopolymerů nebo blokových polymerů např.

polyamidů, polyesterů, polykaprolaktamů, polykaprolaktonů, kopolymerů ethylen-vinylacetát (EVA), kopolymerů ethylen-ethylakrylát (EEA), polyvinlyetherů, poly(meth)akrylátů, polyvinylacetalů, polyvinylacetátů, blokových polymerů styren-butadien, blokových polymerů izoprenu, polyurethanů, ethylcelulóz, celulózo-acetát-butyrátů, syntetických kaučuků (např. neoprenový kaučuk, polyisobutylenů, butylkaučuků, směsných polymerizátů akrylonitril-butadien, epoxi30 dových pryskyřic, melaminových pryskyřic, fenol-formaldehydových pryskyřic a resorcinformaldehydových pryskyřic, přičemž mohou být použity mezi jinými následně jmenované modifikované pryskyřice: hydrogenovaná kalafuna, polymerizovaná kalafuna, dimenzované pryskyřičné kyseliny, disproporcionovaná kalafuna, methylester kalafuny, glycerinester hydrogenované kalafuny, methylester hydrogenované kalafuny, pentalester a triethylenglykol35 ester hydrogenované kalafuny, hydroabiethylalkohol a jeho deriváty, glycerinester, diolester, triolester a pentalester pryskyřičných kyselin, pentalester polymerizované kalafuny, pentalester dimerizované pryskyřičné kyseliny, disproporcionovaná kalafuna, methylester kalfafúny, glycerinester hydrogenované kalafuny, methylester hydrogenované kalafuny, pentalester a triethylenglykolester hydrogenované kalafuny, hydroabiethylalkohol a jeho deriváty, glycerin40 ester, diolester, triolester a pentalester pryskyřičných kyselin, pentalester polymerizované kalafuny, pentalester dimerizované kalafuny, glycerinester dimerizované kalafuny, ester maleinovou kyselinou nebo fenolem modifikované kalafuny, aromatické a alifatické uhlovodíkové pryskyřice, hydrogenované pryskyřice, polyterpenové pryskyřice, modifikované terpenové pryskyřice, vosky, nízkomolekulámí polyethylen a polypropylen, kopolymery alkylstyrenu. Kromě toho mohou být přimíšena plnidla, jako např. oxid titaničitý, oxid hořečnatý, ocid zinečnatý a oxid křemičitý, stejně jako prostředky zabraňující stárnutí, jako např. tokopherol, substituované fenoly, hydrochinony, pyrokatechiny a aromatické aminy.

Adhezní tavná lepidla typu uvedeného v hlavním nároku jsou zpracována při teplotách mezi 50 60 °C a 100 °C v roztaveném stavu a poté tuhnou za uspořádání adhezních a soudržných sil, přičemž posledně jmenované jsou obvykle o tolik nižší, čím je nižší teplota měknutí adhezního tavného lepidla. Teplota měknutí je snižována obzvláště tzv. změkčovacími látkami, k nimž patří rovněž dexpentathenol, přičemž zpravidla již nepatrné koncentrace těchto změkčovadel vedou k podstatným kohezním ztrátám. Jak již bylo uvedeno, lze změkčovadlo dexpanthenol zapracovat

-2CZ 283589 B6 do adhezních tavných lepících prostředků v neobvykle vysokých koncentracích, aniž by byly pozorovány zmíněné kohezní ztráty. Je ovšem rovněž stanovena hraniční jímací kapacita změkčovadla v adhezním tavném lepicím prostředku podle vynálezu o teplotě zpracování od 60 °C do 100 °C.

Při obsahu dexpanthenolu nad 25 % hmotnostních dochází i u shora jmenovaných adhezních tavných lepicích prostředků ke snižování teploty měknutí v oblasti blízké teplotě těla, takže při aplikaci takových prostředků dochází k nežádoucímu měknutí adhezního tavného lepidla na kůži. U adhezního tavného lepicího prostředku obsahujícího účinnou látku pro transdermální aplikaci systémově působících steroidních hormonů je třeba dbát na to, že teplotu potřebnou k přípravě a zpracování adhezního tavného lepidla je třeba udržovat v rozmezí, v němž nedochází k nežádoucím změnám steroidního hormonu ani dalších součástí prostředku. Teplotní stabilita známých steroidních hormonů je při teplotách nižších než 100 °C velmi dobrá, takže adhezní tavný lepicí prostředek pro steroidní hormony má optimální teplotu zpracování nižší než 100 °C. Na druhé straně by měla být teplota zpracování vyšší než 60 °C, aby bylo ve výsledném adhezním tavném lepidle dosaženo dostačující koheze.

Zvláště vhodné ke splnění požadavků týkajících se teploty zpracování (60 °C až 100 °C), koheze prostředku (max. 25 % hmotnostních dexpanthenolu) a rozpustnosti steroidního hormonu (min. 15 % dexpanthenolu) je následující adhezní tavné lepidlo s obsahem dexpanthenolu o složení:

až 30 % hmotnostních kopolymeru ethylen-vinylacetát o obsahu vinylacetátu 28 % až 45 % hmotnostních měkké pryskyřice o viskozitě taveniny nižší než 10 Pa.s při 60 °C až 30 % hmotnostních uhlovodíkové pryskyřice o viskozitě taveniny vyšší než 10 Pa.s při 100 °C až 25 % hmotnostních dexpanthenolu

0,1 až 10 % hmotnostních plnicí látky až 5 % hmotnostních prostředku zabraňujícího stárnutí.

Adhezní tavný lepicí prostředek uvedeného složení může např. obsahovat:

16.7 % hmotnostních kopolymeru ethylen-vinylacetát o obsahu vinylacetátu 28 %

35.8 % hmotnostních hydroabiethylalkoholu

23,2 % hmotnostních polyalkadienu (délka monomemího řetězce C₄ až C₅)

21,6 % hmotnostních dexpanthenolu

0,7 % hmotnostních oxidu křemičitého

2,0 % hmotnostních estradiolu.

Při nanesení tohoto prostředku po roztavení a homogenizaci při teplotě např. 90 °C na nosný materiál se získá homogenní transparentní film, v němž ani po 12 měsících po přípravě nejsou při mikroskopickém zkoumání objeveny žádné krystaly estradiolu.

Pokud se připraví adhezní tavný lepicí prostředek téhož složení, ovšem bez přídavku dexpanthenolu, nelze používanou účinnou látku estradiol kompletně rozpustit. Po nanesení a ochlazení adhezního tavného lepidla dochází rychle k vykrystalizování účinné látky z přesyceného roztoku a k pokračujícímu růstu krystalů obzvláště tam, kde se již vyskytují krystaly účinné látky, které se nerozpustily v tavenině.

-3CZ 283589 B6

Příklad jasně ukazuje jednak zvláštní způsobilost dexpanthenolu pro zprostředkování roztoku, pokud mají být steroidní hormony rozpuštěny v adhezních tavných lepidlech s teplotou zpracování od 60 °C do 100 °C, jednak příklad ukazuje schopnost dexpanthenolu stabilizovat stav přesyceného roztoku steroidních hormonů v adhezním tavném lepicím prostředku a potlačovat rekrystalizací steroidního hormonu a tím způsobovanou destabilizaci systému.

Systémově působícími steroidními hormony podle vynálezu mohou být např. estrogeny. K nim patří přirozeně nejúčinnější z estrogenů, 17[3-estradiol, jakož i esterové, etherové nebo ethinylové sloučeniny estradiolu, jako např.:

-estradiol (17P)-17-butyrylacetát,

-estradiol 17[3-cipionát,

- estradiol 3,17|3-dienantát,

- estradiol 3,17|3-dipropionát,

- estradiolenantát,

- estradiol 3-hydrogensulfát (sodná sůl),

- estradiol 17p-(3-phenylpropionát)j

- estradiolundecylát,

-estradiol 17-(oxohexonát),

- epimestrol,

- quinestrol,

- quinestradol,

- ethinylestradiol,

- iosferol, jakož i

- estratriol.

Dalšími systémově působícími steroidními hormony podle vynálezu mohou být gestageny, jako např.:

- lynestrenol,

- norethisteron,

- hydroxyprogesteron,

- progesteron,

- medroxyprogesteron,

- gestonoron,

- dydrogesteron,

- chlormadinon,

- allylestrenol,

- megestrol,

- medrogeston.

Náplasti obsahující dexpanthenol pro transdermální aplikaci systémově působících steroidních hormonů, u kterých část náplasti předávající účinnou látku obsahuje adhezní tavné lepidlo, mohou být vytvořeny všemi odborníkům známými způsoby konstruování náplastě, jako např. systémem matricovým nebo membránovým.

Membránový systém se skládá nejméně z pěti částí, kterými jsou: ohebná zadní vrstva, adhezní tavné lepidlo obsahující účinnou látku, membrána obsahující uvolňování účinné látky, lepicí vrstva nanesená na membránu k upevnění systému na kůži a snímatelná vrstva, která kryje lepicí plochu náplasti přicházející do styku s kůží.

-4CZ 283589 B6

Matricový systém tvoří v nejjednodušším uspořádání tři části: ohebná zadní vrstva, adhezní tavné lepidlo obsahující účinnou látku a snímatelná ochranná vrstva, která kryje lepicí plochu náplasti přicházející do styku s kůží.

Vhodnými materiály pro zadní vrstvu jsou například polyester, polyethylen, polypropylen, polyurethan, polyvinylchlorid, a to jak ve formě fólií tvořených pouze jednou touto látkou, tak ve formě tzv. sendvičových fólií, tvořených kombinací fólií z rozdílných plastických hmot. Tyto fólie mohou být navíc pokryty napařením hliníkem, resp. potaženy hliníkovou fólií.

Vhodnými materiály pro snímatelnou ochrannou vrstvu jsou například polyester, polyethylen a polypropylen, stejně jako papíry, které byly potaženy těmito materiály a je-li třeba pokryty napřením hliníkem, resp. potaženy hliníkovou fólií. Kromě toho jsou tyto fólie, resp. papíry potaženy vrstvou silikonu, která umožňuje opakovatelné snímání této ochranné vrstvy.

Adhezní tavné lepidlo předávající účinnou látku může být aplikováno v jedné nebo více vrstvách. V posledním případě mohou být vrstvy sestaveny dohromady rozličným způsobem. Přitom je možno použitím rozličných pomocných látek nebo koncentrací účinné látky v jednotlivých vrstvách dosáhnout takového postupu uvolňování účinné látky, který je pro aplikaci nezbytný a při použití jednovrstevného systému je např. nedosažitelný.

Způsob přípravy náplasti podle vynálezu spočívá podle nároku 9 v následujících krocích:

a) podíly pryskyřice v prostředju se roztaví při cca 60 °C až 200 °C,

b) do taveniny se pomalu vmíchají polymery až do vzniku čiré taveniny,

c) poté nebo současně se pomalu vmíchají pomocné a/nebo plnicí látky, až je dosaženo jejich rovnoměrného rozložení (tavenina A),

d) v oddělené míchací nádobě se roztaví při 50 °C dexpanthenol, do vzniklé taveniny se pomalu po částech vmíchá estradiol až do vzniku čirého roztoku (tavenina B),

e) tavenina B se pomalu vmíchá do taveniny A, až je dosaženo rovnoměrného promíchání,

f) adhezní tavné lepidlo se poté při 60 °C až 100 °C nanese štěrkováním na silikonizovanou polyesterovou ochrannou vrstvu (o tloušťce 30 až 250 pm) o plošné hmotnosti výhodně 80 až 500 g/m², nejvýhodněji 150 až 280 g/m², po ochlazení se na adhezní tavné lepidlo nanese polyesterová zadní vrstva (o síle 6 až 100 pm),

g) následně se nastříhají náplasti o velikostí 10 cm².

Zpracování adhezní lepicí vrstvy náplasti předávající účinnou látku, která obsahuje adhezní tavné lepidlo s teplotou zpracování mezi 60 °C a 100 °C, je možno provést známými způsoby, jako např. vytlačováním, litím, nanášením válcem, štěrkováním, nastříkáním nebo lisováním.

-5CZ 283589 B6

Příklady provedení vynálezu

	Příklad 1 (g)	Příklad 2 (g)
kopolymer ethylen-vinylacetát s obsahem vinylacetátu 28 %	17,7	16,7
dexpanthenol	15,9	21,6
hydroabiethylakohol	38,9	35,8
polyalkadien (délka monomemího řetězce C4 až C5)	24,7	23,2
oxid křemičitý	0,7	0,7
ethylcelulóza	0,7
estradiol	1,4	2,0
	100,0	100,0
	Příklad 1	Příklad 2
	(£)	(g)
plošná hmotnost adhezní lepicí vrstvy neobsahující účinnou látku (g/m2)	230	231
obsah účinné látky v náplasti (mg/10 cm2) penetrace myší kůží (μ^Ι 0 cm2)	2,80	4,24
8h	33	38
24 h	91	113
48 h in vitro uvolňování (μ§/10 cm2)	257	340
4h	116	194
24 h	430	752

Výroba náplasti podle příkladů provedení 1 a 2 probíhá tak, že např. hydroabiethylalkohol se při 90 °C roztaví a do taveniny se pornylu vmíchají kopolymer ethylen-vinylacetát a poyalkadien až je dosaženo čiré taveniny. Poté se pomalu vmíchají oxid křemičitý a, v příkladu 1, ethylcelulóza až je dosaženo jejich rovnoměrného rozložení (tavenina A). V oddělené míchací nádobě se roztaví při 50 °C dexpanthenol, do vzniklé taveniny se pomalu po částech vmíchá estradiol až do vzniku čirého roztoku (tavenina B). Tavenina B se pomalu vmíchá do taveniny A, až je dosaženo rovnoměrného promíchání. Adhezní tavné lepidlo se poté nanese štěrkováním na silikonizovanou polyesterovou ochrannou vrstvu (o tloušťce 100 μηι) o plošné hmotnosti 230 g/m². Po ochlazení se na adhezní tavné lepidlo nanese polyesterová zadní vrstva (o síle 15 pm). Následně se nastříhají náplasti o velikostí 10 cm².

Zkoušky této náplasti co se týče penetrace myší kůží a uvolňování in vitro ukazují, že s náplastí podle vynálezu je dosahováno optimálních penetračních hodnot bez toho, že by byla pozorována krystalizace účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Náplasti obsahující dexpanthenol pro transdermální aplikaci systémově působících steroidních hormonů připravené způsobem podle vynálezu se používají ke kontrolovanému dávkování jednoho nebo více léčiv v nich obsažených co se týče času i množství, přičemž ani při dlouhodobém dávkování těchto náplastí nedochází je změně jejich užitných vlastností.