KR20000067934A

KR20000067934A - 에스트라디올과 다른 스테로이드를 함께 투여하기 위한 경피약물

Info

Publication number: KR20000067934A
Application number: KR1019997000406A
Authority: KR
Inventors: 스리니바산벤카테쉬와란; 에버트찰즈디.
Original assignee: 에버트 챨스 디; 테라테크인코포레이티드
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2000-11-25
Also published as: AU714590B2; ES2271970T3; DE69736671T2; NO325232B1; IL127708A0; IL127708A; HUP9904369A3; JP4212115B2; ATE339172T1; EP0921774A1; HK1020864A1; EP0921774A4; US5783208A; WO1998003137A1; ZA976035B; CA2259532C; DE69736671D1; CA2259532A1; HK1078470A1; CN100536835C

Abstract

에스트라디올과 다른 스테로이드를 함께 투여하기 위한 기제 형태의 경피 패취제, 여기서 기제는 N-비닐-2-피롤리돈을 포함한 아크릴 공중합체 압력감응점착제, 에스트라디올, 다른 스테로이드, 및 선택적으로 침투촉진제로 이루어 지고, 기제로부터 에스트라디올과 다른 스테로이드의 각각의 플럭스는 기제중의 다른 스테로이드 및 에스트라디올의 각 농도와 독립적이다.

Description

에스트라디올과 다른 스테로이드를 함께 투여하기 위한 경피약물송달기제{TRANSDERMAL DRUG DELIVERY MATRIX FOR COADMINISTERING ESTRADIOL AND ANOTHER STEROID}

기제형태의 경피 패취제는 중합체 기제중에 약물이 함유되어 있으며 이로부터 방출되는 것이다. 기제는 전형적으로 압력감응점착제로 만들어지며 패취의 바닥표면을 규정한다(즉, 피부에 부착되는 면). 한가지 이상의 약물이 그런 기제로부터 송달되는 동안에, 기제로부터 각 약물들의 각각의 플럭스는 전형적으로 압력감응점착제중의 다른 약물의 농도에 의존한다. 이것은 기제중 각 약물의 농도가 압력감응점착제중의 다른 약물(들)의 용해도에 영향을 주기 때문이다.

EPA 89310350.7(1990.4.1 공개)에는 에스트라디올 및/혹은 에스트라디올의 에스테르를 투여하기 위한 경피 기제형 패취제를 기술하고 있다. 이 패취제의 압력감응점착제의 성분은 2-에틸헥실아크릴산(2-ethylhexylacrylate, EHA)과 N-비닐-2-피롤리돈(N-vinyl-2-pyrrolidone, NVP)의 공중합체이다. 이 공중합체는 에스트라디올의 결정화없이 기제중의 에스트라디올의 비교적 높은 농도를 유지하는 수단을 제 공한다고 한다. 이 NVP를 함유하는 아크릴공중합체 점착제는 매우 다른 반응비율로 두가지 단량체를 사용하고, 따라서 실용적인 목적을 위하여 중합체는 현저하게 긴사슬 NVP와 EHA 도메인을 갖는 블럭공중합체의 구조를 가질 것이다. 에스트라디올에스테르가 약물로서 사용된다는 제안이외에 이 출원에는 기제중의 두번째의 다른 스테로이드의 포함에 관련된 데이타나 제안을 제공하지 않는다.

본 발명은 경피약물송달의 분야에 있다. 세부적으로는 에스트라디올과 다른 스테로이드를 함께 투여하기 위한 기제(matrix)형태의 경피패취제와 관련되는데, 여기서 기제로부터 각 스테로이드의 플럭스는 기제중의 다른 스테로이드 농도와 독립적이다.

도 1-12는 이하의 실시예에 기술된 체외 피부 플럭스 데이타의 그래프이다.

본 발명은

a)지지대 층; 및

b)(i)NVP를 함유하는 아크릴 공중합체 압력감응점착제;

(ii)에스트라디올; 및

(iii)다른 스테로이드를 포함하는 기제층을 포함하고 기제층으로 부터 다른 스테로이드의 플럭스는 기제층중의 에스트라디올의 농도와 독립적이고 기제층으로부터 에스트라디올의 플럭스는 기제층중의 다른 스테로이드 농도와 독립적인 것을 특징으로 하는,

에스트라디올과 다른 스테로이드를 투여하기 위한 경피 패취제이다.

본 발명의 다른 측면은 호르몬 대체요법이 필요한 여성에게 위에 기술된 패취제를 상기 여성의 피부에 적용하는 호르몬 대체요법을 제공하기 위한 방법이다.

발명을 수행하기 위한 양태

여기서 사용된 "경피"라는 용어는 경피부 및 경점막(예를들면, 경구강)투여를 의미한다. 즉, 손상되지 않은 피부나 점막을 통하여 확산에 의해 순환으로의 약물의 통과를 의미한다.

"다른 스테로이드"라는 용어는 에스트라디올 혹은 에스트라디올의 에스테르이외의 다른 스테로이드를 의미한다. 한정없이 그런 다른 스테로이드의 예들은 프로게스테론(progesterone), 노르에친드론 아세테이트(norethindrone acetate), 노르에친드론(norethindrone), 데조게스트렐(desogestrel), 게스토덴(gestoden), 노르게스트렐(norgestrel), 레보-노르게스트렐(levo-norgestrel), 테스토스테론(testosterone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 안드로스틴디온(androsteinedione) 등이다.

"플럭스"라는 용어는 실시예에 설명된 과정을 이용하여 측정된 체외에서 단위면적당 스테로이들의 방출속도를 의미한다.

"독립적"이라는 용어는 기제로부터 각 스테로이드의 플럭스가 기제중의 다른 스테로이드 농도가 변함에 따라 유의성 있게 변하지 않는 것을 의미한다. 만약 플럭스에 변화가 있다 하여도 ±35%의 범위가 될 것이다.

기제의 압력감응점착제 공중합체 성분은 NVP를 포함하는 아크릴 공중합체이다. NVP는 5 내지 50몰%를 구성하고, 다른 단량체는 40 내지 95몰%를 포함한다.

아크릴 공중합체 점착제에 전형적으로 사용되는 다른 단량체들은 배경기술의 란에 설명되어 있다. 예를들면 EPA 89310350.7은 NVP와 EHA의 공중합체를 개시한다. EHA는 공중합체의 45 내지 80몰%를 구성하는데 55 내지 70몰%가 바람직하고, 반면에 NVP는 공중합체의 20 내지 55몰%를 구성하는데 30 내지 45몰%가 바람직하다.

에스트라디올은 기제에 약 1 내지 20중량% 존재하고, 약 2 내지 12중량%가 바람직하다. 다른 스테로이드는 포함된 특정 스테로이드에 따라 보통 기제의 1 내지 20중량%를 구성할 것이다. 예를들면, 다른 스테로이드가 노르에친드론 아세테이트일때, 이것은 일반적으로 기제의 10 내지 8중량%를 구성할 것이고, 다른 스테로이드가 테스토스테론일때, 그것은 일반적으로 기제의 1 내지 10중량%를 구성할 것이다. 에스트라디올의 플럭스가 기제중 다른 스테로이드 농도와 독립적(그 반대도 마찬가지)인 정확한 기전은 알려지지 않지만, 아마도 NVP-함유 아크릴 공중합체들의 "블럭공중합체"구조가 각 스테로이드를 특정한 블럭도메인으로 선택적으로 분배시켜서 다른 스테로이드와 독립되게 그 도메인으로부터 방출하게 하는 것이 가능하다.

공중합체와 스테로이드류에 부가하여, 기제는 또한 한두가지의 피부침투촉진제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 촉진제의 예들은, 한정 없이 올레인산(oleicacid), 프로필올레에이트(propyl oleate), 이 소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 글리세롤 모노올레에이트(glycerol monooleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monlaurate), 메 틸라우레이트(methyl laurate), 라우릴 알콜(lauryl alcohol), 라우르아미드 디에탄올아미드(lauramide diethanolamide), 및 그들의 조합등과 같은 포화 및 불포화 지방산과 그의 에스테르, 알콜, 모노글리세리드, 아세테이트, 디에탄올아미드(diethanolamide), N,N-디메틸아미드(N,N-dimethylamide)를 포함한다. 소르비탄 모노올레에이트(sorbitan monooleate)나 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate)같은 포화 및 불포화 소르비탄 에스테르도 또한 사용될 수 있다. 기제 형태의 패취제에 사용되는 다른 보편적인 첨가제등도 또한 기제에 포함될 수 있다. 그러한 첨가제들은 한정없이, 증점제, 부형제 또는 기제의 점착성질에 영향을 주는 다른 첨가제와 피부자극을 감소시키는 글리세린과 같은 첨가제들, 및 공중합체중 스테로이드의 용해도에 영향을 미치는 첨가제들을 포함한다.

기제는 점착제(보통 용액으로 얻어지는)와 에스트라디올, 다른 스테로이드, 침투 촉진제(필요하다면)와 기타의 첨가물(원하다면)을 적당한 비율로 혼합하고, 기판(예를들면, 릴리즈 라이너)에 그 혼합물을 주조하고, 주조층을 건조하여 용매를 제거하고 지지체층을 건조된 중합체기제에 적층시켜 제조할 수 있다. 이 지지체층은 일반적으로 패쇄하는 역할을 할 것이다. 릴리즈 라이너와 지지체층 물질은 경피패취제 분야에서 잘 알려져 있다.

본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명될 것이다. 다음의 실시예들은 어떤 방식으로도 발명을 제한하려고 하는 것이 아니다.

실시예 1

(A)노르에친드론 아세테이트단독 기제

노르에친드론 아세테이트(NEA, Schering AG, Berlin, Germany)을 함유하는 기제박판을 다음과 같이 제조하였다. EHA/NVP 아크릴 공중합체 점착제(TSR 점착제, Sekisui Chemical Co., Japan)의 고체 점착제의 퍼센트는 미리 칭량한 알루미늄 접시에 소량의 점착액을 칭량함으로써 결정하였다. 용매는 70℃의 대류오븐에서 하루밤동안 건조에 의하여 증발하였고, 접시를 재 칭량하였다. 고체의 백분율은 건조시 중량을 습윤시 중량으로 나누고 이를 100배하여 계산하였다. 알려진 TSR점착용액의 양은 유리병으로 칭량하였다. 점착액의 중량과 고체점착제의 백분율로 부터 용액중의 점착제의 양을 계산하였다. 적당한 양의 NEA와 소르비탄 모노올레에이트 침투촉진제(ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware)를 가하여 아래표 1에서 보이는 바와같이 다양한 조성물을 만들고(조성물 1-3), 모든 백분율은 건조중량기초에서 계산하였다. 각 유리병들을 마개를 단단히 씌우고 연구용 필름(파라필름 "M", American National Can Company, Greenwich, CT)으로 봉해져서 밤새 교반하였다.

약물/소르비탄 모노올레이트/TSR 용액 약 8ml를 릴리즈라이너(실리콘화된 폴리에스테르 릴리즈라이너, Release Technology, Inc., W. Chicago, Illinois)에 분배하고 10mil 갭 캐스팅 나이프로 주조하였다. 이 주조 혼합물을 대류오븐에서 15분간 70℃로 건조시켜 대략 2.0mil 두께의 건조 필름을 생산하였다. 지지체 막(폴리에틸렌지지막, 3M Corp., St. Paul, Minnesota)은 고무롤러를 퉁하여 건조점착막에 적층되었다. 이 기제박판을 체외에서 아래 설명한대로 실시되는 피부 플럭스 측정을 위해 사용하였다.

체외에서 피부 플럭스 연구는 수정된 프란쯔 확산 셀(cell)을 사용하여 행하였다. 열처리로 분리된 사람 표피 막을 잘라서 사각의 스트립으로 하였다. 상기한 기제박판을 0.71㎠표면적을 가진 원형펀치로 절단하였다. 릴리즈 라이너를 박리시켜 버린 후 원형펀치를 표피의 각질표면에 적층시켰다.

각각의 피부와 펀치 기제의 샌드위치를 확산셀내의 도너와 리시버 구획사이에 표피쪽이 리시버와 맞닿게하여 놓고 클램프로 고정시켰다. 리시버 구획을 0.02%의 소디움 아자이드용액으로 채웠다. 그리고 셀을 피부표면온도를 32±1℃로 유지하기 위하여 눈금이 조정된 순환 수욕상에 놓았다. 미리 정해진 간격으로 리시버구획의 전체양을 약물 정량을 위하여 수집하였고, 피부/용액계면에 발생할 수 있는 기포를 제거하도록 주의하면서 리시버 구획을 새로운 리셉터 매질로 재충전시켰다.어떤시간 t에서 단위면적당 침투된 약물의 누적량(Q_t,㎍/㎠)은 다음과 같이 결정하였다.

여기에서 C_n은 시료시간과 대응하는 리시버 시료중의 약물의 농도(mg/ml)이고 V는 리시버 챔버(∼6.3㎤)안에 있는 유체의 부피이며, A는 셀의 확산면적이다(0.64㎠). Q_t를 시간 t에 대하여 도시한 최적선의 기울기를 구하면 정상상태의 플럭스(J_ss/㎠/h)를 구할 수 있으며 이 직선의 시간축에 대한 절편은 지연시간(t_L, h)를 나타낸다.

점진적으로 증가하는 NEA의 로딩(1.5-6%)을 갖는 3가지의 제제를(표 1, 제제1-3)대조 제제와 함께 동일한 도너(donor)피부에 대하여 상기한 대로 체외에서 피부 플럭스에 대해 평가되었다. 대조제제의 목적은 고유의 피부 대 피부 가변성을 최소화하고 결과중 경향의 더 나은 해석을 허용하는 것이다. 체외에서 시험 제제로부터 약물 플럭스는 이실험과 후속실험에서 동일한 도너 피부에 대하여 동시에 행해진 대조제제로 부터의 플럭스와 비교한 각 피부기초에 대하여 표준화되었다. 이 표준화 과정은 피부간 가변성을 최소화 하였고, 이 실험 및 후속 실험의 제제간의 상대적인 플럭스 성능의 용이한 비교를 허용하였다. 제제 1-3에 대해 얻어진 NEA 플럭스와 대조제제가 표 2에 요약되었다. 표준화된 플럭스 비는 도 1에 도시하였다.

도 1에서 나타난 데이타에서 보이는 바와 같이 약물 로딩의 4배 증가는 비례하는 플럭스의 4배 증가의 결과가 된다. 따라서 표준화된 NEA의 플럭스가 체외에서 TSR아크릴 공중합체 점착제를 함유한 NVP로 만들어진 기제에 로딩된 5-6%w/w 사이의 약물의 농도에 대해서 1차의 피키안(Fickian)의존을 보인다.

(B) 에스트라디올(E2) 단독 기제

에스트라디올(E2, Berlichem, Wayne, New Jersey)을 함유한 기제박판을 NEA 대신 에스트라디올이 약물로서 사용된 것을 제외하고는 실시예 1(A)에 상기한 대로 제조하였다. 에스트라디올의 요구량을 미리 이소프로필알콜(IPA)에 용해시키고 캐스팅 용액에 가하여 아래표 3에서 보는 바와같이 여러가지 조성의 제제를 만들었다.

이 제제는 체외에서 E2 대조제제와 함께 피부플럭스를 측정하였다.(제제 8)체외에서 동일한 피부에 대한 3개의 시험제제과 대조제제의 피부플럭스가 아래 표4에 나타난다. 표준화된 플럭스비율은 도 2에 도시된다.

도 2에 나타난 데이타에서 보는 바와같이 약물로딩의 3배 증가는 플럭스의 비례하는 3배 증가의 졀과가 된다. 따라서 표준화된 체외 에스트라디올의 플럭스는 TSR아크릴공중합체 점착제를 함유한 NVP로 만들어진 기제에 3-9%w/w로 로딩되어 있는 약물농도에 대하여 1차의 피키니안 의존을 보인다.

(c)NEA/E2 코플럭스 기제

에스트라디올 및 NEA를 조합하여 함유하는 기제박판을 상기한 실시예 1(A)와 같은 방법으로 조제하였다. 에스트라디올의 요구량을 이소프로필 알콜에 미리 용해시키고 NEA와 소르비탄 모노올레이트와 함께 캐스팅용액에 가하여 아래 표 5에서 보는 바와 같이 여러가지 조성물을 만들었다.(제제 9-17)

이러한 제제들은 각각 실시례1(A)와 실시례2(B)에 상기한(각각 제제4 및 8)NEA와 E2 대조제제와 함께 체외 피부 플럭스를 평가하였다. 동일한 피부에 대한시험제제와 대조제제의 체외에서 피부 플럭스를 표 6에 나타내었다. 표준화된 NEA와 에스트라디올의 플럭스 비를 각각 도 3과 도 4에 각각 도시하였다.

도 3에 나타난 자료에서 보는 바와같이 NEA 로딩의 4배 증가는 비례하는 NEA의 플럭스의 4배 증가의 결과가 된다. 마찬가지로, 에스트라디올 농도의 3배 증가는 비례하는 에스트라디올의 플럭스의 3배증가의 결과가 된다.(도 4) 따라서 표준화된 체외 에스트라디올과 NEA의 플럭스는 NVP를 함유하는 TSR아크릴 공중합체 점착제로 만들어진 기제중 상호 약물의 존재하에서 관측된 약물로딩의 범위(0-6%NEA로딩, 0-9%에스트라디올로딩)의 약물 농도에 대하여 1차의 피키니안 의존을 보인다.

각각 3개의 회기직선(에스트라디올의 존재하에서 NEA플럭스에 대한 표준화된자료, 도 3)의 각각의 기울기는 Student's t-test를 사용하여 에스트라디올 없는 NEA제제의 회기선의 기울기와 통계학적으로 비교되었다. 그 결과는 에스트라디올 없는 NEA제제의 회기선의 기울기와 비교해서 각각 3개의 회기직선(에스트라디올을 함유한 NEA제제)간에 기울기들이 통계학상으로 유의성 있는 차이가(p〉0.10)없다는 것을 나타내었다. 이것은 기제중 에스트라디올의 존재가 NVP를 함유한 TRS아크릴 공중합체 점착제로 구성된 시스템에서 NEA의 플럭스에 영향을 주지 않는 것을 확실히 한다.

각각 3개의 회기직선(NEA의 존재하에서 에스트라디올 플럭스에 대한 표준화된 자료, 도 4)의 기울기를 NEA없는 에스트라디올제제의 회기선의 기울기와 Student's t-test를 사용하여 통계학상으로 비교하였다. 그 결과는 NEA없는 에스트라디올 제제의 회기선의 기울기와 비교하여 각각 3개의 회기직선(NEA를 함유한 에스트라디올처방)간에 기울기에서 통계학상 유의성 있는 차이가(p〉0.10)없다는 것을나타낸다. 이것은 NVP를 함유한 TSR아크릴 공중합체 점착제로 만들어진 시스템에서는 기제중 NEA의 존재가 에스트라디올의 플럭스에 영향을 끼치지 않는 것을 확인한다.

위 자료들은 각 스테로이드의 플럭스는 아크릴 공중합체 점착제, TSR를 함유한 NVP로 제조된 시스템에서 관측된 약물 로딩의 범위(0-6%의 NEA로딩, 0-9%의 에스트라디올 로딩)의 오직 자신의 농도에만 의존하였으며 다른 스테로이드의 존재에의해 영향을 받지 않았다는 것을 명백히 보여준다.

실시예 2

(A)NEA 단독 기제

NEA 단독 기제를 사용한 점착제가 DUROTAK 87-2516(EHA, vinylacetate, hydroxyethyl acrylate를 함유한 아크릴 공중합체 점착제. National Starch and Chemical Co, Bridgewater, NJ)이라는 것 이외에는 실시예 1(A)에 상기한 대로 제조하였다. 이 점착제는 NVP를 함유하지 않는다. NEA와 소르비탄 모노올레이트의 요구량을 점착제용액에 용해시켜 아래 표 7에 보이는 대로 다양한 최종 조성물을 만들었다.(제제 1-4)

이 제제들은 체외에서 대조제제(제제 5)와 함께 피부플럭스를 평가하였다. 동일한 피부에 대한 3개의 실험제제와 대조제제의 피부 플럭스를 아래의 표 8에 나타내었다. 표준화된 플럭스 비율을 도 5에 도시하였다.

도 5에 나타난 자료에서 보여지는 바와 같이 약물 로딩의 4배 증가는 비례하는 플럭스의 4배 증가의 결과가 된다. 그러므로 표준화된 체외 NEA의 플럭스는 DUROTAK 87-2516점착제로 만들어진 기제중 2-8%w/w의 로딩사이의 약물농도에 대하여 1차의 피키니안 의존을 보인다.

(B)에스트라디올 단독 기제

에스트라디올을 함유하는 기제박판을 NEA대신 약물로서 에스트라디올이 사용되고 TSR대신 점착제로서 DUROTAK 87-2516을 사용하는 것을 제외하고 상기한 실시예1(A)처럼 제조하였다. 에스트라디올의 요구량을 IPA액에 미리 용해시키고 캐스팅용액에 가하여 아래표 9에서 보이는 바와 같이 다양한 조성물들을 만들었다(제제6-8 ).

이러한 제제들을 체외에서 에스트라디올이 대조제제와 함게 피부 플럭스를 평가하였다. 체외에서 동일한 피부에 대한 대조제제와 3개의 시험제제에 대한 피부플럭스를 표 10에 제시하였다. 표준화된 플럭스 비를 도 6에 도시하였다.

도 6에 나타난 데이타에서 보이는 바와 같이 표준화된 체외 에스트라디올의 플럭스는 DUROTAK 87-2516점착제로 만들어진 기제중 1-4% 로딩사이의 약물농도와 함께 직선적으로 증가한다.

(C)NEA/E2 코플럭스 기제

에스트라디올과 NEA을 조합하여 함유한 기제박판을 점착제로서 TSR대신에 DUROTAK 87-2516이 사용한다는 것을 제외하고 상기한 실시례1(A)대로 제조하였다.에스트라디올의 요구량을 미리 IPA에 용해시키고 NEA 및 소르비탄 모노올레에이트와 함께 캐스팅용액에 가하여 아래표 11에서 보이는대로 다양한 조성물들을 만들었다(제제 9-20)

이러한 제제들은 체외에서 상기한 실시예3(A)및 3(B)에서의 대조제제와 함께 피부 플럭스를 평가하였다. 체외에서 동일한 피부에 대한 시험제제와 대조제제에 대한 피부플럭스를 표 11에 나타내었다. 표준화된 NEA와 에스트라디올의 플럭스 비율을 도 7과 8에 각각 나타내었다.

도 7의 자료에서 보여지는 것과 같이, NEA 로딩에 있어서 4배의 증가는 비례하는 NEA 플럭스의 4배 증가의 결과가 되지 않았다. 마찬가지로, 에스트라디올 로딩의 4배 증가도 비례하는 에스트라디올 플럭스의 4배 증가의 결과가 되지않았다.

(도 8)따라서 표준화된 체외 NEA와 에스트라디올의 플럭스는 DUROTAK 87-2516점착제로 만들어진 기제중 상호존재하에서 조사된 약물로딩의 범위의 스테로이드 농도에 대하여 1차의 피키니안 의존을 보이지 않는다.

위 자료들은 체외에서 에스트라디올과 NEA 플럭스가 DUROTAK 87-2516으로 만들어진 기제에서 조사된 스테로이드 농도의 범위(0-8% NEA 로딩, 및 0-4% 에스트라디올 로딩)에서는 상호의 존재에 의하여 영향받고, 픽스의 확산 법칙을 따르지 않으며, 스테로이드 농도에 비례하지 않는다는 것을 명백하게 보여준다. 상호존재하에서 두 스테로이드의 독립적인 플럭스, 및 기제중 스테로이드의 함수로서 피부플럭스의 비례는 NVP를 함유한 아크릴 공중합체 점착제에 명백하게 독특하다.

실시예 3

(A)테스토스테론 단독 기제:

테스토스테론(TS, Upjohn Company, Kalamazoo, MI)단독 기제를 사용한 스테로이드가 NEA대신에 TS라는 것이외에는 실시예 1(A)에서 기술한대로 제조하였다. TS의 요구량을 IPA에 미리 용해시키고 캐스팅 용액에 가하여 아래의 표 13에서 보여지는 대로 다양한 조성물들을 생산하였다(제제 1-3).

이러한 제제들은 대조(제제 4)로서 TS를 함유한 제제를 사용하여 체외에서 피부 플럭스를 평가하였다. 동일한 피부에 대한 대조 제제와 시험 제제의 체외에서의 피부플럭스를 표 14에 나타내었다. 표준화된 플럭스 비율을 도 9에 도시하였다.

도 9에서 나타난 자료에서 보여지는 것과 같이 약물 로딩의 2배 증가는 비례하는 플럭스의 2배 증가의 결과가 된다. 그러므로 표준화된 체외 TS플럭스는 TSR점착제로 만들어진 기제에서 2.5-5%w/w사이의 스테로이드 농도에 대하여 1차의 피키니안 의존을 보인다.

(B)에스트라디올 단독 기제

에스트라디올을 함유한 기제박판을 에스트라디올이 NEA 대신에 약물로서 사용한다는 것을 제외하고는 상기한 실시례1(A)와 같이 제조하였다. 에스트라디올의 요구량을 IPA에 미리 용해시키고 캐스팅 용액에 가해서 아래표 15에서 보여지는 대로 다양한 조성물들을 만들었다(제제 5-7).

이러한 제제는 에스트라디올 대조 제제와 함께 체외에서 피부플럭스를 평가하였다.(제제 8)동일한 피부에 대한 대조제제와 3개의 시험 제제에 대한 체외에서의 피부플럭스를 표 16에 나타내었다. 표준화된 플럭스 비율을 도 10에 도시하였다.

도 10에 나타난 자료에서 보이는 바와 같이 스테로이드 농도의 3.5배 증가는 비례하는 플럭스에서의 3.5배의 증가의 결과가 된다. 그러므로 표준화된 체외 에스트라디올 플럭스는 TSR점착제로 만들어진 기제중 3-10.5%w/w 사이의 스테로이드 농도에 대하여 1차의 피키니안 의존을 보인다.

(C) TS/에스트라디올 코플럭스 기제

에스트라디올과 NEA을 조합하여 함유하는 기제박판을 실시예1(A)에서 상기한 대로 조제하였다. 에스트라디올과 TS의 요구량을 이소프로필 알콜에 미리 용해시키고, 캐스팅 용액에 소르비탄 모노올레이트와 함게 가해서 아래 표 17에서 보이는 대로 다양한 조성물을 만들었다(제제 9-17).

그러한 제제들은 체외에서 실시예2(A)및 실시예2(B)에 각각 상기한 TS 및 에스트라디올 대조 제제(각각 제제 4 및 8)와 함게 피부플럭스를 평가하였다. 동일한 피부에 대한 시험 제제와 대조 제제에 대한 체외에서 피부 플럭스를 아래의 표 18에 나타내었다. 표준화된 TS와 에스트라디올의 플럭스비율을 각각 도 11 및 도 12에 도시하였다.

도 11에 나타난 자료에서 보여지는 바와 같이 TS로딩의 2배 증가는 비례하는 TS플럭스에서의 2배 증가의 결과가 된다. 마찬가지로, 에스트라디올 농도의 3.5배 증가는 비례하는 에스트라디올 플럭스의 3.5배 증가의 결과가된다.(도 12) 따라서 표준화된 체외 TS 및 에스트라디올의 플럭스는 TSR 아크릴 공중합체 점착제를 함유하는 NVP로 만들어진 기제에서 조사된 스테로이드 농도의 범위에서(0-5% TS 및 0-10.5%에스트라디올)는 상호 존재하에서 스테로이드 농도에 대하여 1차의 피키니안의 존을 보인다.

3개 각각의 회기직선의 기울기들(에스트라디올의 존재하에 TS플럭스의 표준화된 자료, 도 11)을 통계학상으로 Student's t-test를 이용하여 에스트라디올 없는 TS제제에 대한 회기선의 기울기와 통계학상 비교하였다. 그 결과는 에스트라디올 없는 TS제제의 회기선과 비교한 각각 세개의 회기직선(에스트라디올을 함유한 TS제제)사이에서 기울기가 통계학상으로 유의성 있는 차이가(p〉1.0)없다는 것을 나타낸다. 이것은 TSR아크릴 공중합체 점착제를 함유한 NVP로 만들어진 시스템에서 기제내의 에스트라디올의 존재가 TS의 플럭스에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.

각각의 세개 회기직선의 기울기를(TS의 존재하에서 에스트라디을 플럭스의 표준화된 자료, 도 12)Student's t-test를 이용하여 TS없는 에스트라디올 제제들의 회기선의 기울기와 통계학적으로 비교하였다. 그 결과는 TS없는 에스트라디올 제제의 회기선의 기울기와 비교한 각각 세개의 회기직선(TS을 함유한 에스트라디올 제제)사이에서 기울기가 통계학상으로 유의성 있는 차이가(p〉1.0)없다는 것을 나타낸다. 이것은 TSR아크릴 공중합체 점착제를 함유한 NVP로 만들어진 시스템에서 기제내의 TS의 존재가 에스트라디올의 플럭스에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.

위 자료들은 아크릴 공중합체 점착제인 TSR로 만들어진 기제내에서 조사된 스테로이드 농도범위에서(0-5% TS 로딩 및 0-10.5% 에스트라디올), 체외에서 에스트라디올과 TS의 플럭스는 상호 독립적이고, 픽스의 확산의 법칙을 따르며, 스테로이드 농도에 비례한다는 것을 명백하게 보여준다. 상호존재하에서 두가지 스테로이드의 플럭스에서의 독립성과 체외에서 기제내 스테로이드농도의 함수로서 피부플럭스의 비례는 NVP아크릴 공중합체 점착제에 독특한 것으로 다시 한번 보여진다.

Claims

(a)지지체 층; 및

(b)(i)N-비닐-2-피롤리돈를 포함하는 아크릴 공중합체 압력감응점착제;

(ii)에스트라디올; 및

(iii)다른 스테로이드를 포함하는 기제층을 포함하고, 기제층으로부터 상기 스테로이드의 플럭스는 기제층내의 에스트라디올의 농도와 독립적이고. 기제층으로 부터 에스트라디올의 플럭스는 기제층내의 다른 스테로이드 농도와 독립적인것을 특징으로 하는, 에스트라디올과 다른 스테로이드를 투여하기 위한 경피 패취제.
제 1 항에 있어서, 아크릴 압력감응점착제가 N-비닐-2-피롤리돈 및 2-에틸헥실아크릴레이트의 공중합체인 것을 특징으로 하는 경피패취제.
제 2 항에 있어서, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 공중합체의 45 내지 80mol%를 구성하고 N-비닐-2-피롤리돈이 공중합체의 20 내지 55ml%를 구성하는 것을 특징으로 하는 경피패취제.
제 2 항에 있어서, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 공중합체의 55 내지 70mol%를 구성하고 N-비닐-2-피롤리돈이 공중합체의 30 내지 45mol%를 구성하는 것을 특징으로 하는 경피 패취제.
제 1 항에 있어서, 기제층중의 에스트라디올의 농도가 약 1 내지 20중량%이고 다른 스테로이드의 농도가 약 1 내지 20%인 것을 특징으로 하는 경피 패취제.
제 1 항에 있어서, 다른 스테로이드가 노르에친드론 아세테이트인 것을 특징으로 하는 경피 패취제.
제 1 항에 있어서, 다른 스테로이드가 테스토스테론인 것을 특징으로 하는 경피 패취제.
제 6 항에 있어서, 기제층중의 에스트라디올의 농도가 2 내지 12중량%이고, 기제층중의 노르에친드론 아세테이트의 농도가 1 내지 8중량%인 것을 특징으로 하는 경피 패취제.
제 6 항에 있어서, 기제층중의 에스트라디올의 농도가 2 내지 12중량%이고 기제층중의 테스토스테론의 농도가 1 내지 8중량%인 것을 특징으로 하는 경피 패취제.
호르몬 대체요법이 필요한 여성에게 제 1 항의 패취제를 상기 여성의 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 호르몬 대체 요법을 제공하는 방법.