KR20030041596A

KR20030041596A - 의료용 팻치에 적용되는 아크릴 점착제의 제조방법

Info

Publication number: KR20030041596A
Application number: KR1020010072437A
Authority: KR
Inventors: 도정민
Original assignee: 삼일페인트공업 주식회사
Priority date: 2001-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-05-27

Abstract

본 발명은 각종 약물의 피부전달용 팻치(patches) 제품에 사용되는 점착제중 약물과의 우수한 혼합 안정성(약물 혼합성 및 건조후의 약물 분리 석출성)을 위해 점착 포리머의 주성분에 하이드록실기(-OH) 및 카복실기(-COOH)를 적절하게 균일 중합시킨 것으로,

첨가약품의 말단기에 존재하고 있는 각종 유기염제 또는 무기염계 등과 화학적 혼합 안정성을 좋게 하기 위하여 포리머중에 하이드록실기(-OH) 및 카복실기 (-COOH)를 화학적 당량으로 결합되게 설계 중합시킨 아크릴 공중합체이다.

따라서, -OH계의 아크릴모노머(2-하이드록시 알킬계의 아크릴 또는 메타아크릴계) 및 -COOH계의 불포화 비닐계 모노머등을 포리머중에 각각 10-20% 첨가하여 공중합시킴으로서 첨가약품과의 혼합 안정성과 약물의 피부전달 효과를 안정화 하였다.

Description

의료용 팻치에 적용되는 아크릴 점착제의 제조방법{Process for Preparation of Acryl Adhesive for Medical Patches}

본 발명은 의료용 팻치(patches)에 적용되는 점착제와 약물과의 혼합 안정성을 위해 제공되는 아크릴 공중합체에 관한 것이다.

특히, 팻치용으로 그 치료효과가 우수한 디클로페낙(diclofenac)계 혼합용 접착제를 제공하기 위해 약물의 말단기에 존재하는 알콜성아민염 또는 유사 유기아민염과 화학적인 혼합 안정성이 유지될 수 있도록 포리머중에 하이드록실기(-OH)와 카르복실기(-COOH)를 공중합시킨 아크릴 점착제의 제조방법에 관한 것이다.

이른바, 약물의 피부전달용으로 최근 그 사용량이 늘고 있는 의료용 팻치는 각종 의약품의 인체복용에 의한 치료(또는 치유)의 적용으로 발생되는 임상시험의 문제점(시간, 효과, 적응성 및 합법성 등)을 보완 개선하기 위해 제안된 것으로 팻치형으로 피부에 부착된 채 일정시간 동안 서서히 소정의 약물이 피부내에 침투되게 하여 각종 질병 등의 치료 또는 치유를 담당토록 하는 것이다.

통상, 이와같은 피부 침투형의 팻치 형태는 TDD(Transdermal Drug Delivery) 즉 피부를 통한 약물 전달형으로 지칭되고 있으며, 최근 니트로글리세린, 니코틴,각종 호르몬 및 멀미(motion sickness)용 팻치를 포함하여 진통 또는 고혈압 방지용 팻치와 신경통계(케토프로펜계 등) 팻치 등 각종 질병의 치료와 치유를 위한 팻치는 매우 다양하게 제시되어 활용되고 있다.

이때, 이러한 의료용 팻치가 피부에 부착될 수 있도록 사용되는 점착제와 약물과의 혼합 안정성(약물 혼합성 및 건조후의 약물 분리 석출성)에 대한 여부는 약물의 피부전달 효과를 안정화하기 위해 매우 중요하게 고려되어야 할 요소이나, 이에 대한 밀도있는 연구는 다소 부족한 상태에 있다.

따라서, 본 발명은 각종 신경통(류마티스계 등)계의 팻치용으로 많이 사용되고 있는 케토프로펜계 및 디클로페낙계 중 종래의 케토프로펜계보다 상대적으로 치료효과가 우수한 것으로 알려져온 디클로페낙계 혼합용 점착제를 개발하여 첨가약품과의 혼합 안정성 및 약물의 피부전달 효과를 높인 것으로, 약물의 말단기에 알콜성 아민염 또는 유사 유기아민염으로 조성된 첨가약품용 아크릴 공중합체를 제안함에 그 안출된 목적이 있다.

상기의 목적은 약물의 피부전달용 아크릴 점착제(약물혼합용)를 제조함에 있어 첨가약품이 염기성 유기염으로 조성된 것의 점착제 주요성분중 불포화성 카르복실기 함유의 비닐계 단량체중 아크릴산(Acrylic Acid), 메타아크릴산(Methacrylic Acid), 마레인산 또는 무수마레인산(Maleic Anhydride), 후말산(Fumaric Acid), 이타콘산(Itaconic Acid)의 혼합용해 함량이 8-15%로 조성된 아크릴 공중합체를 통해충분히 달성될 수 있을 것이다.

이하, 본 발명에 의한 아크릴 점착제의 제조방법을 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명한다.

대부분 TDD형에 적용되는 각종 의약품(내복용도 유사)은 그 약품의 화학적인 구조가 용제나 물 및 첨가되는 포리머류 등 각종 유기매체와의 혼합 안정성을 유지하기 위하여 약품의 말단기에 -COOH, -OH, -NH 또는 알카리성 무기염(Lithium, Natrium, Kalium, Calcium 등) 등이 단일 또는 알콜성 유기염 등으로 조성된다.

따라서 본 발명에 적용되는 주약품류는 디클로페낙의 팻치화에 적합한 아크릴 공중합체로서 디클로페낙의 분자구조에 복합되어 있는 디에칠암모늄의 화학적 혼합 안정성과 약물의 침투효과에 대한 현저히 향상을 기대치로 하고 있다.

즉, 본 발명은 디클로페낙의 아민기를 적정당량비로 포리머와 혼합 반응시켜 아마이드형 2차 고분자 복합체형의 디클로페낙 아크릴염을 제조한다.

(디클로페낙 디에칠 암모늄) (아크릴포리머, R:C가 2-12의 알킬기)

상기 단위조정물에서 다음과 같은 아마이드형 디클로페낙 아크릴포리머가 조성된다.

R-NH + R′-COOH → R′-COONH₂R + H₂O

(디클로페낙) (아크릴 포리머)

여기서의 포리머조성은 포리머내의 아마이드기(-NH₂)와 하이드록실기는 약물의 아마이드 복합물이 쉽게 분리되지 않고 상온에서 안정한 복합체의 형태로 점착제에 포리머상으로 존재하여 유지되지만 피부 등 적정한 수분과 35℃ 이상의 저온에서는 쉽게 활성화되어 피부내의 침투효과를 상승시킨다.

즉, 포리머내에 존재하고 있는 하이드록실기(-OH)는 약물에 함유되어 있는 에칠기와 함께 수분접촉에 의한 포리머의 친수화에 적극적인 활성 매체가 될 수 있는 관계로 약물이동이 활성화 된다는 것이다.

따라서, 아크릴포리머의 합성은 모노머의 피부자극이 적은 아크릴의 알킬기가 큰 즉, 알킬기의 탄소수가 4-12(테트라 이상 dodeca 즉 Lauryl계)의 아크릴 또는 메타아크릴계를 40-80%, 하이드록실기 함유 모노머(에칠, 프로필 또는 2-에칠 헥실계) 10-20%, 카르복실기(-COOH)함유 불포화 산계(아크릴산, 메타아크릴산, 마레인산 또는 무수마레인산, 후말산, 이타콘산 등) 10-20%, 가교성 아마이드계 모노머(아크릴 또는 메타아크릴 아마이드, N-메칠올 아크릴아마이드 디아세톤 아크릴아마이드 등) 5-10% 및 약물과의 에스텔 가교촉진을 위한 슬폰산계 아크릴 가교성 모노머(2-아크릴아마이드 2-메칠프로판 슬폰산)와 에스텔계 용제(에칠아세테이트, 부칠아세테이트 등)로 용액 공중합하였다.

여기서 포리머의 카르복실기 당량에 해당되는 디클로페낙의 첨가량은 약물의 분자량이 396이기 때문에 포리머의 반응성이 카르복실 당량이 클수록 디클로페낙의 첨가량이 증가된다.

종래의 점착제에 첨가되는 디클로페낙의 첨가량은 고형분 함량 대비 20±5% 정도이지만 첨가 후 약물의 석출 또는 피부전달효과가 미세하여 약물의 효능을 기대할 수 없었다.

따라서, 본 발명의 아크릴중합체에는 디클로페낙의 첨가량이 50% 이상으로(고형분으로 1:1) 조절가능하게 되었다.

즉, 위와같은 기준으로 합성된 중합체 100g(고형분 50%)에 디클로페낙 50g을 첨가하여 60±5℃에서 2시간 이상 반응시킨 후(아민과 산의 중화에스텔) 적당량의 보조첨가제를 첨가하여 건조 점착도막의 두께가 50-60미크론이 될 수 있게 도포한 후 일반적 유성계 또는 수용성계의 저자극성 아크릴 또는 기타 비닐계 점착제를 10±5미크론 정도 도포하여 상온(20-30℃) 및 저온(55±5℃)에서 일정시간(100시간) 방치한 후 도막의 표면에 약물의 석출 및 피부침투 효과 등을 관찰하였다.

상기의 관찰과정을 통해 본 발명은 약물을 첨가형 저온에서(50-60℃) 2시간 이상 중화에스텔화 함으로서 약물의 균일한 혼합체를 얻을 수 있고, 약물혼합액 및 도포시킨 약물층의 안정성이 좋아 약물의 분리 또는 석출현상이 발생치 않으며, 일반 시판제품 대비 외관 및 약물의 침투 효과에서 그 우수성이 입증되었다.

< 실시예 1>

용량 약 200㎖의 반응용 유리제 프라스크에 아크릴산 부칠 70g, 메타아크릴산 라우질 20g, 아크릴산 10g, 이타콘산 10g, 메타아크릴산 2-하이드록시에칠 15g 및 메칠알콜 50g, 초산메칠 100g, AIBN 1g을 배합하여 65-70℃에서 환류시키면서 1-2시간 반응시킨 후 별도의 용기에 아크릴산 부칠 290g, 메타아크릴산 라우질70g, 아크릴산 60g, 이타콘산 10g, 메타아크릴산 2-하이드록시에칠 45g, IPA 120g, 2-아크릴아마이드 2-메칠프로판 슬폰산(ATBS) 2g, 메칠알콜 120g, 초산에칠 120g 및 AIBN 2g을 충분히 혼합 용해시킨 아크릴 모노머 혼합액을 2-2.5시간동안 분할첨가(Dropping)한 후(이때의 반응온도는 70±2℃) 같은 온도에서 2시간 동안 유지 반응한 다음 2-3시간 반응시켜 반응물의 점도가 5000cps(℃)이상 되도록 하여 이를 시료로 한다.

< 실시예 2>

위와 같은 반응용기에 아크릴산 부칠 100g, 아크릴산 10g, 무수마레인산 30g, 아크릴산하이드록시프로필 15g, 아크릴아마이드 5g, 메칠알콜 50g, 초산에칠 100g, AIBN 1g을 배합하여 1항과 같이 반응시킨 후 아크릴산 부칠 350g, LMA 20g, HPA(Hydroxy Propyl Acrylate) 30g, 아크릴산 30g, 아크릴아마이드 10g, AIBN 2g을 초산에칠 120g, IPA 120g, 메타놀 12g을 혼합용해시킨 후 전술한 실시예 1과 같이 반응시킨 후 TBPO 3g, 메칠알콜 70g, 초산에칠 20g을 혼합하여 실시예 1과 동일하게 반응시킨다.

① 실시예 1, 2의 시료와 일반 시판제품과를 약물혼합하여 비교시험 하였다.

	시료 A	시료 B	시료 C
실시예-1실시예-2시판품디크로페낙초산에칠	100--5050	-100-5050	--1002020

* 시료 A, B는 고형분 50%로서 약물 : 점착체 = 1 : 1 무게비

시료 C는 고형분 40%로서 약물 : 점착제 = 1 : 2 무게비

② 약물 혼합 후 55-60℃에서 2시간 반응시킨 다음 상온으로 냉각시켜

첫째, 약물 도포량이 50±2미크론으로 되게 실리콘 이형지에 도포하여 100-110℃에서 2분간 건조시킨 후 부직포에 전사시킨 다음 일반 의료용 테이프에 사용하는 아크릴 점착제를 약 10미크론의 두께로 코팅하여 피부접착용막을 형성시켰다.

둘째, 도포 후 도막(약물)의 외관

	저온(25±5℃)	저온(55±5℃)
	7일후	30일후	60일후	7일후	30일후	60일후
시료 (A)시료 (B)시료 (C)	이상없음이상없음이상없음	이상없음이상없음미세석출	이상없음이상없음50%이상석출	이상없음이상없음10%이내석출	이상없음이상없음50%이상석출	이상없음이상없음90%이상석출

③ 일반 시판제품을 상대로 한 시료 A, B, C의 약물 침투효과에 대한 검정결과(상온 7일 경과품) 시료 A, B는 종래의 유통제품보다 약물의 침투효과(30%이상)가 우수하였고, 시료 C는 약물의 침투효과가 10%이하로 판명되었다.

따라서, 상기와 같은 본 발명은 의료용 팻치에 적용되는 혼합용 점착제를 개발 제안하되, 첨가약품과의 혼합 안정성과 약물의 피부전달성을 극대화하여 치료 혹은 치유의 효과를 현저히 향상시켰다는 유용성을 포함한다.

한편, 본 발명은 그에 관한 최선의 실시예만을 언급하였으나, 굳이 이에 한정되지 않으며 본 발명의 목적범위내에서 청구범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있다면 본 발명의 권리범위에 속할 것임은 자명하다.

Claims

약물의 피부전달용 아크릴 점착제(약물혼합용)를 제조함에 있어,

첨가약품이 염기성 유기염으로 조성된 것의 점착제 주요성분중 불포화성 카르복실기 함유의 비닐계 단량체중 아크릴산(Acrylic Acid), 메타아크릴산 (Methacrylic Acid), 마레인산 또는 무수마레인산(Maleic Anhydride), 후말산 (Fumaric Acid), 이타콘산(Itaconic Acid)의 혼합 용해 함량이 8-15%로 조성된 아크릴공중합체임을 특징으로 하는 의료용 팻치에 적용되는 아크릴 점착제의 제조방법.
제 1항에 있어서,

유기카본산계 물질을 첨가하여 제조된 아크릴공중합체의 산값이 100-180이 되게 합성된 포리머중 슬폰산계 또는 인(Phosphor)이 함유된 가교성 아크릴 모노머(2-Acryl Amido t-bytyl sulfonic Acid 또는 Acid phosphoroxyethly 또는 Propyl Methacrylate, 3-Chloro 2-Acid Phosphoroxy proplymethacrylate 등)의 함량이 0.1-2.5%되도록 조성된 공중합물을 특징으로 하는 아크릴 점착제의 제조방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

상기 포리머 조성중 하이드록실기 함유 모노머로서 하이드록시 알킬(ethyl, propyl, butyl, octyl)아크릴레이트(또는 Methacrylate)의 함량이 8-15%되도록 조성된 아크릴 공중합체임을 특징으로 하는 아크릴 점착제의 제조방법.
제 3항에 있어서,

상기 공중합체중 아크릴레이트 또는 메타 아크릴레이트의 알킬기중 알킬기의 탄소수가 12이상인 라우릴레이트의 모노머 함량이 5%이상 함유되게 조성된 포리머임을 특징으로 하는 아크릴 점착제의 제조방법.
제 1항에 있어서,

상기 아크릴 공중합체에 염기성 유기염상의 첨가약품을 화학적 당량비로 0.8-1.1되게 혼합하여 저온(50-8℃)에서 30분이상 중화 에스텔 결합시킴을 특징으로 하는 아크릴 점착제의 제조방법.