KR20040079924A - 피부 또는 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제 - Google Patents

피부 또는 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제 Download PDF

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KR20040079924A KR10-2004-7010735A KR20047010735A KR20040079924A KR 20040079924 A KR20040079924 A KR 20040079924A KR 20047010735 A KR20047010735 A KR 20047010735A KR 20040079924 A KR20040079924 A KR 20040079924A
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Abstract

본 발명은 (a) 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르 및 알킬 라디칼 중 양이온성 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체; (b) (a)를 기준으로 하여, 유기 디카복실산 또는 트리카복실산 또는 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 산 그룹을 함유하는 공중합체 0.1 내지 45중량%; (c) 피부 투과 증진제; 및 (d) 임의로 약제학적 활성 성분, 연화제 및/또는 1개 이상의 표준 첨가제를 함유하는, 피부 또는 경피 치료 시스템을 위한 부착 및 결합제에 관한 것이다. 본 발명의 부착 및 결합제는 투과 증진제 (c)가 탄소 원자 10개 내지 12개를 포함하는 알코올임을 특징으로 한다.

Description

피부 또는 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제{Adhesive and binding agent for dermal or transdermal treatment systems}
본 발명은 피부 또는 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제에 관한 것이다.
유럽 특허원 제315 218호는 양이온 특성을 갖는 폴리아크릴레이트 중합체를 포함하는 저장소에 활성 약리학적 물질을 위치시킴을 특징으로 하는, 당해 활성 약리학적 물질의 전신 경피 투여용 약제학적 조성물을 기술한다. 가소제는 3 내지 33중량%의 양으로 존재할 수 있다. 투과 증진제는 10 내지 100중량%의 양으로 존재할 수 있다. 피부에 효과적으로 부착할 수 있도록 약제학적 조성물에 부착층을 추가로 제공할 수 있다.
유럽 특허원 제617 972호는 폴리(메트)아크릴레이트의 혼합물로 구성되고 용융시켜 제조한 활성 물질의 지연된 방출을 갖는 층상 피부 치료 시스템을 기술한다. 한 폴리(메트)아크릴레이트 성분이 작용 그룹을 함유하는 반면, 다른 폴리(메트)아크릴레이트 성분은 미미한 양의(있을 경우) 작용 그룹을 함유하여, 필수적으로 중합 부착층의 유동성을 조절한다. 투과 증진제는 가능한 첨가제로서 언급된다.
유럽 특허원 제848 950호 및 유럽 특허원 제848 960호는 고친수성 및/또는 고수증기 투과성을 특징으로 하며 동시에 저냉간 유동과 고결합력을 겸비한 약제학적 목적을 위한 부착 및 결합제를 기술한다. 따라서 부착 및 결합제는 압력에 민감한 피부 부착제 또는 경피 치료 시스템으로서 매우 적합하다.
유럽 특허원 제0 848 960호는 (a1) 구조적 단량체 및 3급 또는 4급 아미노 그룹을 함유하는 기능적 단량체로부터 형성된 (메트)아크릴레이트 공중합체 55-99.9중량%, (a2) 산-작용성 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 공중합체 0.1-45중량%, 및 (b) (a1) 및 (a2)의 합을 기준으로 하여, 가소제 25-80중량%로 이루어진 피부 또는 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제를 기술한다.
유럽 특허원 제848 950호는 (a) 구조적 단량체 및 3급 또는 4급 아미노 그룹을 함유하는 기능적 단량체로부터 형성된 (메트)아크릴레이트 공중합체 85-99중량%, (b) 유기 디카복실산 또는 트리카복실산 15-0.1중량% 및 (c) (a) 및 (b)의 합을 기준으로 하여, 가소제 40-70중량%로 이루어진 피부 또는 경피 치료 시스템을 위한 부착 및 결합제를 기술한다.
DE 제40 20 144 C2호는 활성 물질의 국소 및 전신 투여를 위한 장치를 기술한다. 본 시스템은 용해제 또는 투과 증진제(예를 들면, 도데카놀과 같은 지방산 알코올)과 같은 가소화 보조제를 예를 들면, 20중량%의 양으로 포함할 수 있는 필름 형성제, 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트의 중성 공중합체{플라스토이드(PLASTOID)RB}와 폴리아크릴레이트 부착제의 혼합물이다.
문제 및 해결
피부 또는 경피 치료 시스템을 위한 부착 및 결합제에 영향을 주는 기본적인 문제는 많은 변수가 동시에 충족되는 방법으로 성분을 조화시키는 것이다. 아래에 기술된 이들 변수를 결정하는 적합한 방법은 피부 또는 경피 치료 시스템의 분야의 숙련가에게 익숙하다(이러한 점에서 또한 "실시예" 부분의 의견을 참조한다).
무엇보다도 매우 강해서 부착층이 떼어질 시에 그곳에 오직 부착 파쇄만 있고 점착 파쇄는 없도록 하는 충분한 결합력을 들어야 한다.
이에 더하여 점성 및 냉간 유동의 특성의 측면에서 충족되어야 하는 최소 필요조건이 있다. 점성은 일반적으로 1 이상이어야 하며 냉간 유동는 1mm/24시 이하여야 한다.
마지막으로, 활성 약제학적 물질은 피부를 효과적으로 투과할 수 있도록 존재해야 한다, 1㎍ 활성 물질/㎠ 이상의 투과 값이 목표이다.
특히 뒤의 목표는 본래 공지된 투과 증진제의 비교적 높은 비율의 첨가를 필요로하기 때문에 이루기 어렵다. 요구되는 상대적으로 높은 비율은 일반적으로 음성인, 가소제와 같은 다른 필수 성분과 함께 모든 시스템에 효과적이다. 반면, 예를 들어, 가소제와 같은 다른 성분의 양을 투과 증진제를 위해 낮출 경우, 목적하는 투과율은 달성할 수 있지만 다른 특성, 특히 결합력은 일반적으로 더 이상 목표 범위내에 들지 못한다.
따라서 본 문제는 가능한 한 모든 상기한 기준을 동시에 충족시키는 피부 또는 경피 치료 시스템을 위한 부착 및 결합제를 제공해야 하는 것으로 보인다. 추가의 목표는 가능한 한, 투과를 증진시키지 않는 가소화 물질의 양을 낮추거나, 전혀 이들 없이 수행하여, 다른 성분 및 첨가제의 양이 실제 매트릭스-형성 시스템의 양에 비하여 너무 높아지지 않게 하여, 예를 들면, 활성 물질의 조절된 방출이 영향받지 않도록 해야 하는 것이다.
놀랍게도, 본 문제는
(a) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르 및 알킬 라디칼에 양이온성 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및,
(b) (a)를 기준으로 하여 0.1 내지 45중량%의 유기 디카복실산 또는 트리카복실산 또는 산-작용성 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 및
(c) 피부 투과 증진제,
(d) 필요에 따라, 활성 약제학적 물질, 가소제 및/또는 1개 이상의 통상의 약제학적 첨가제를 포함하며, 투과 증진제 (c)가 탄소 원자 10개 내지 12개를 갖는 알코올임을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제로 해결됨을 발견하였다.
발명의 실행
성분 (a)
성분 (a)는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼성 중합 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 알킬 라디칼에 양이온성 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체이다. 이러한 정의는 유드라짓(EUDRAGIT)RE, 유드라짓RRS 또는 유드라짓RRL를 포함하는 제품명하에 약물 피복물로서 오랫동안 공지되어 온 공중합체를 포함한다.
알킬 라디칼 중 양이온성 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 양은 공중합체를 기준으로 하여 바람직하게는 2중량% 이상, 보다 바람직하게는 4중량% 이상이다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4알킬 에스테르는 특히, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트이다.
알킬 라디칼 중 양이온성 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 특히, 알킬 라디칼내에 3급 또는 4급 아미노 및/또는 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체이다.
3급 암모늄 그룹을 갖는 작용성 단량체의 양은 유리하게는 30 내지 70중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%일 수 있다.
3급 암모늄 그룹을 갖는 적합한 단량체는 US 제4 705 695호, 3단락, 64째줄 내지 4단락, 13째줄에 열거되어 있다. 특히 디메틸아미노에틸 아크릴레이트, 2-디메틸아미노프로필 아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 메타크릴레이트, 디메틸아미노벤질 아크릴레이트, 디메틸아미노벤질 메타크릴레이트, (3-디메틸아미노-2, 2-디메틸)프로필 아크릴레이트, (디메틸아미노-2, 2-디메틸)프로필 메타크릴레이트, (3-디에틸아미노-2, 2-디메틸)프로필 아크릴레이트 및 (디에틸아미노-2, 2-디메틸)프로필 메타크릴레이트를 들 수 있다. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트가 특히 바람직하다.
성분 (a)에 상응하고 3급 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량%, 부틸 메타크릴레이트 20 내지 30중량% 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 60 내지 40중량%로부터 합성할 수 있다.
성분 (a)에 상응하고 3급 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%로부터 합성할 수 있다(유드라짓RE 100).
4급 암모늄 그룹을 갖는 기능성 단량체의 양은 바람직하게는 2 내지 15중량%, 보다 바람직하게는 4 내지 12중량%일 수 있다. 기능성 4급 암모늄 그룹을 갖는 단량체로서 2-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드가 특히 바람직하다.
상응하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들면, EP-A 제181 515호 또는 DE-C 제1 617 751호로부터 공지되어 있다. 이들은 pH와 무관하게 팽윤가능하거나용해가능하고 약물 피복에 적합한 중합체이다. 가능한 제조방법은 단량체 혼합물내의 용액 중 라디칼-형성 개시제의 존재하의 대량 중합화이다. 중합체는 또한 용액중합 또는 침전중합으로 제조할 수 있다. 이러한 방법에서 중합체는 미세한 분말의 형태로 수득될 수 있으며, 여기서 예를 들면, 대량 중합의 경우는 분쇄에 의해 수행할 수 있고 용액중합 및 침전중합의 경우는 스프레이 건조에 의해 수행할 수 있다.
상응하는 공중합체는 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40중량%, 및 2-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7-2중량%로부터 합성할 수 있다.
기타 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4알킬 에스테르 85 내지 93중량% 미만 및 알킬 라디칼 중 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 15중량% 초과로부터 합성될 수 있다. 이러한 종류의 (메트)아크릴레이트 단량체는 지연 피복을 위해 오랫동안 상업적으로 통상 사용되어 왔다.
성분 (a)에 상응하고 4급 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 60중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10중량%로부터 합성될 수 있다(유드라짓RRL 100).
성분 (a)에 상응하고 4급 아미노 그룹을 함유하는 추가의 바람직한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량%, 및 2-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%로부터 합성될 수 있다(유드라짓RRS 100).
공중합체 (a)는 유리-라디칼 대량, 용액, 비드 또는 유액 중합에 의한 통상적인 방법으로 수득된다. 이들은 압출 과립, 분쇄 분말, 용액 또는 분산액의 형태일 수 있다.
성분 (b)
성분 (b)는 양이온성 성분 (a)에 대한 역이온으로 작용한다. 성분 (b)는 부분적 또는 완전한 중화가 이루어지도록 조절할 수 있다. 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(a)의 양이온성 라디칼은 성분 (b)를 사용하여 바람직하게는 2 내지 100%, 보다 바람직하게는 5 내지 60%의 범위로 중화시킨다.
성분 (b)는 성분 (a)를 기준으로 하여, 유기 디카복실산 또는 트리카복실산 또는 산-작용성 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 공중합체의 0.1 내지 45중량%, 바람직하게는 1 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 25중량%로 구성된다. 유기 디카복실산 또는 트리카복실산의 비율이 일반적으로 0.1 내지 18중량%, 바람직하게는 5 내지 15중량%로 제한되기 때문에, 이를 사용하는 것이 바람직하다.
유기 디카복실산 또는 트리카복실산, 바람직하게는 숙신산(숙시네이트), 푸마르산 또는 시트르산이 적합하다.
추가의 적합한 성분 (b)는 산-작용 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 공중합체이다.
예를 들면, 폴리아크릴산{RCarbopol(카보폴)}이 적합하다.
그러나, 구조적 및 작용성 (메트)아크릴레이트 단량체의 공중합체가 바람직하다. 구조적 아크릴산 또는 메타크릴레이트 단량체는 예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1내지 C4알킬 에스테르이다. 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트가 바람직하다. 작용성 산 그룹을 갖는 단량체로서 메타크릴산이 특히 바람직하다.
성분 (b)에 상응하는 공중합체를 예를 들면, 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트 30 내지 70중량% 및 메타크릴산 70 내지 30중량%로부터 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서 성분 (a) 및 (b)가 언급한 비율로 존재하는 것이 필수적이다. 산-기능 공중합체 (b)의 분량이 0.1중량% 미만일 경우 냉간 유동은 일반적으로 지나치게 높다. 45중량%를 초과하는 분량의 단점은 공정 특성이 영향을 받는다는 것이다.
성분 (c)
성분 (c)는 탄소 원자 10개 내지 12개를 갖는 알코올인 투과 촉진제이다.성분 (c)는 예를 들면, 데카놀, n-데카놀, 언데카놀(1-언데카놀 또는 2-언데카놀), 도데카놀, 또는 n-도데카놀일 수 있다.
활성 약제학적 물질
완전함에 대한 어떠한 주장없이, 적합한 활성 약제학적 물질(그룹 및 개별 물질)의 중요한 예는 다음과 같다:
진통제, 항알레르기제, 항부정맥제, 항생제, 화학요법제, 항당뇨병제, 해독제, 항간질제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항염증제, 베타-수용체 차단제, 칼슘 길항제 및 ACE 억제제, 기관지용해제/항천식제, 콜린제, 코르티코이드(내부), 피부제제, 이뇨제, 효소 억제제, 효소 제제 및 운반 단백질, 거담제, 노인성 제제, 통풍제, 인플루엔자제, 호르몬 및 이의 억제제, 수면제/진정제, 심장제, 지질 감소제, 부갑상선 호르몬/칼슘 대사 조절제, 정신병 약제, 성 호르몬 및 이의 억제제, 연축억제제, 교감신경억제제, 교감신경흥분제, 비타민, 상처치료제, 및 세포분열억제제.
활성 물질의 예:
본 발명은 아래의 활성 물질을 포함하는 약물 형태의 제공에 특히 적합하다.
치료 범주:
진통제, 항류마티스제, 항알레르기제, 항부정맥제, 베타-수용체 차단제, 칼슘 통로 차단제, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제, 기관지용해제/항천식제, 콜린제, 항당뇨병제, 순환 촉진제, 통풍제, 인플루엔자 제제, 관상동맥 제제, 지질 감소제, 위장관제, 정신병 약제, 혈소판 응고억제제, 비뇨기제, 정맥 치료제, 비타민 및 미네랄.
활성 물질
모르핀 및/또는 이의 유도체, 트라마돌, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 인도메타신, 로나졸락, 이부프로펜, 케토프로펜, 프로피페나존, 나프록센, 파라세타몰, 플루르비프로펜, 디메틴덴, 퀴니딘, 메토프롤올, 프루프라놀올, 옥스프레놀올, 핀돌올, 아테놀올, 메토프롤올, 디소피라미드, 베라파밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 니페디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 암로디핀, 테오필린, 살부타몰, 실데나필, 터부탈린, 암브록솔, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 피리도스티그민, 피레타니드, 푸로세미드, 펜톡시필린, 나프티드로푸릴, 부플로메딜, 크산티놀 니코티네이트, 벤사이클란, 알로푸리놀, 노르에페드린, 클로르펜아민 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 몰시도민, 벤즈아피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 크산티놀, 메토클로프라미드, 아미트립틸린, 디벤제핀, 벤라팍신, 티오리다진, 옥사제팜, 리튬, 니트로푸란토인, 무수 식물 추출물, 아스코르브산 및 칼륨, 및/또는 약제학적으로 사용되는 이의 염.
경피 치료 시스템을 위한 중요한 활성 물질은 특히, 니코틴, 글리세릴 트리니트레이트, 스코폴라민, 클로니딘, 펜타닐, 에스트라디올, 테스토스테론, 옥시부티닌, 디클로페낙, 예를 들면, 백신용 데옥시리보핵산, 이부프로펜, 케토프로펜, 딜티아젬, 프로프라놀올, 알부테롤, 알프라졸람, 아메토카인, 아테놀올, 벤조포르피린, 부프레노르핀, 칼시토닌, 디트라놀, 디펜시프론, 피부-투과 펩티드 또는 피부를 통해 흡수되는 펩티드, 엡타조신, 에티닐에스트라디올, 메트로트렉세이트 또는 날록손이다.
활성 약제학적 물질의 통상의 비율은 성분 (a)를 기준으로 하여 10 내지 100중량%이다.
가소제
가소제의 첨가는 물리적 특성이 개별 약물 형태의 필요에 따라 조절되어, 실온 및/또는 체온에서 충분한 부착력을 수득할 수 있게 한다. 언급한 비율의 가소제는 액체 상태로 사용한 중합체의 용융 점도를 낮출 수 있다. 상온에서, 연화 효과가 분명히 나타난다. 매봉된 활성 물질의 방출 특성에 영향을 줄 수 있다. 가소제는 성분 (a)를 기준으로 하여, 30중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이하로 존재해야 한다. 특히 바람직한 것은 가소제가 존재하지 않는 것이다.
일반적으로 가소제로서 적합한 물질은 100 내지 20000의 분자량을 가지며 분자내에 1개 이상의 친수성 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 함유한다. 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 및 피마자유가 적합하다. 적합한 가소제의 예는 시트르산 알킬 에스테르, 글리세롤 에스테르, 프탈산 알킬에스테르, 세박산 알킬 에스테르, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 20000이다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트이다. 사용된 양은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 1 내지 35중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%이다.
통상의 약제학적 첨가제
통상의 약제학적 첨가제는 본원에서, 예를 들면, 안정화제, 염료, 항산화제, 침윤제, 색소, 광택제 등을 들 수 있다. 이들은 주로 가공 보조제로 작용하며 신뢰성 및 재생가능 생산 공정과 또한 우수한 장기 저장 안정성을 보장할 수 있도록 한다. 추가의 통상의 약제학적 부형제는 공중합체를 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 100중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재할 수 있다. 무수 표준화제의 예는 알루미늄 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 카올린, 활석, 규석(에어로실), 황산바륨, 카본 블랙(carbon black) 및 셀룰로스이다. 방출제(주조 방출제)의 예는 지방산 또는 지방산 아미드의 에스테르, 장쇄 지방족 카복실산, 지방산 알코올 및 이의 에스테르, 몬탄 왁스 또는 파라핀 왁스 및 금속염이고; 특히 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 글리세롤 베헨산 에스테르, 세틸 알코올, 팔미트산, 카나우바 왁스, 밀랍을 들 수 있다.
조성물의 변형은 보정될 약물 형태에 원하지 않는 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 부착 및 결합제는 임의로 소량의 추가의 첨가제를, 필요에 따라 특정 제형(중성 중합체, 점착제, 안정화제, 염료, 항산화제, 습윤제, 기공 형성제, 흡습제, 착화제 등)으로 포함할 수 있다.
제조 공정:
경피 치료 시스템의 제조는 중합체가 사용되는 형태(고체 물질은 가열가능하고 배출가능한 적합한 혼합기, 화합기 또는 압출기내에서 첨가제와 직접적으로 혼합하여 사용할 수 있다)에 따른다. 압출기는 적합한 혼합 및 운반 특성이 달성되도록 하는 일축형 또는, 바람직하게는 이축형이다.
공정 온도는 물질의 용융 특성에 따르며 바람직하게는 20℃ 내지 200℃이다. 한정요인은 성분의 열안정성이다. 고체 첨가제는 압출 전에 중합체와 혼합할 수 있다. 액체 첨가제는 용융물의 압출 중에 약 반이 첨가될 수 있으며 점도를 감소시키고 온도를 낮출 수 있다.
중합용액 또는 분산액을 첨가제와 함께 혼합하여 첨가제를 용해시키거나 현탁시킨다. 결합제를 이들 용액, 분산액 또는 현탁액을 얇은 필름 층을 형성하도록 건조시켜 수득한다.
공정:
피복, 과립화, 캡슐화 또는 매봉은 적합한 보조제의 유기 용액 또는 수성 분산액을 사용하여 수행한다. 용융물의 사용은 가공 온도 범위내에 한정된 융점을 갖는 물질로 제한된다. 일반적으로, 가공을 위해 저용융 점도가 필요하다.
공정의 한 유형에서, 본 발명의 고체 부착 및 결합제를 분말과 혼합하고 본 혼합물을 적합한 용매와 혼합하거나 본 성분을 함께 용융시킨다.
본 시스템을 바람직하게는 용액 또는 현탁액 상태로, 또는 직접적으로 용융물 상태로 시트형 지지체, 예를 들면, 필름, 직물 또는 부직포위로 피복하고, 건조시키거나 냉각시켜 피부위에 본 시스템이 고정되고 특히 이들의 친수성때문에 혼화가능한 부착 층을 수득한다. 피복은 닥터 블레이트(doctor blade)를 사용하여 실험실내에서 불연속적으로, 롤링 닥터(rolling doctor) 또는 롤 어플리케이션(roll application)을 사용하여 파일럿(pilot) 공장 및 생산 규모로 연속적으로 수행한다. 피복 직후, 부착력이 낮고 주로 실리콘화된 탑시트(topsheet)를 첨가하고, 사용전에 제거한다.
수득한 집합체 또는 부착층은 사용하기 위한 약물 형태로 추가로 가공할 수 있다. 이러한 경우, 부착 및 결합제를 제조하는 동안 가능한 빨리 약물을 혼합한다. 이러한 경우, 이들 활성 물질은 미립자로 고정되거나 용해된 형태이다. 부착 및 결합제를 사용하여 활성 물질의 방출에 영향을 주는 것이 가능하며 약물 형태의 제형을 위해 사용할 수 있다.
약물 형태
본 발명의 목적을 위해 사용된 약물은
1. 질환, 만성질환, 상해 또는 병리적 징후를 치료, 완화, 예방 또는 진단하고,
2. 신체 상태, 상황 또는 기능, 또는 정신 상태를 확인하고,
3. 사람 또는 동물 신체에 의해 생산된 활성 물질 또는 체액을 교환하고,
4. 병원체, 기생충 또는 외인성 물질을 방어, 제거 또는 무해하게 만들거나,
5. 신체 상태, 상황 또는 기능, 또는 정신 상태에 작용하도록 하기 위해 사람 또는 동물의 신체상 또는 신체내에서 사용될 것을 의도한다.
통상적인 용도의 약물은 예를 들면, 로테 리스테(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)와 같은 참조 문헌에서 발견할 수 있다.
본 발명에 따라, 위의 정의의 관점에서 목적하는 치료 작용을 충족시키는 임의의 활성 물질을 사용할 수 있다.
약물 형태는 본 발명에 따라 제조된 중간체로부터 표준 가공 기법으로 제조할 수 있다.
부착 및 결합제로 피복시킨 지지체는 일반적으로 탑시트{방출 라이너(liner)}에 의해 보호된, 롤의 형태이다. 이들 연속 시트로부터 목적하는 크기의 개별 패치로 자르거나 구멍을 뚫고 개별로 포장할 수 있다.
중합체-함유 액체로 시트형 지지체를 코팅하는 것이 예를 들면, 문헌[Mass, J. and Schmidt, H.: Coating Tchnology for Transdermal Drug Delivery Systems, Medical Device Technology, 3/41990 edition, pp. 46-50]에 개시되어 있다.
투여, 필요한 실험, 및 명세사항에 관련된 특성이 약전에 기재되어 있다.
세부사항을 표준 교과서, 예를 들면:
- 문헌[참조: Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischenTechnologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida-Basle,
- 문헌[참조: Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologies, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), 특히 15장 및 16장, pp. 626-642],
- 문헌[참조: Gennaro, A.,R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573],
- 문헌[참조: Heilmann, K.: Therapeutische Systeme, Ferdinand Euler Verlag, Stuttgart, pp. 52-57] 및
- 문헌 [참조: Brandau, R. and Lippold, B.H. (1982): Dermal and Transdermal Absorption. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, pp. 171-200]에서 발견할 수 있다.
실시예의 실행:
유드라짓RE100: 메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체.
플라스토이드RB: 메틸 메타크릴레이트 50중량%, 및 부틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체.
두로탁R280 2516: 폴리아크릴레이트 부착제(로테 리스테에 따르는 성분: 아크릴레이트/비닐 아세테이트/메타크릴레이트 공중합체).
실시예 1
유드라짓RE100 100g(메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체)를 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
디부틸 세바케이트 40g, 숙신산 12g 및 알프라졸람 16g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 2
유드라짓RE100 100g(메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체)를 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
도데카놀 40g, 숙신산 12g 및 알프라졸람 16g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 3
유드라짓RE100 100g(메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체)를 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
데카놀 40g, 숙신산 9g 및 알프라졸람 16g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 4
유드라짓RE100 100g(메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체)를 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
데카놀 20g, 디부틸 세박케이트 20g, 숙신산 12g 및 알프라졸람 16g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 5
유드라짓RE100 100g(메틸 메타크릴레이트 25중량%, 부틸 메타크릴레이트 25중량%, 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 50중량%의 공중합체)를 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
미리스틸 알코올 50g, 숙신산 9g 및 알프라졸람 16g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 6
플라스토이드RB 100g을 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
도데카놀, 알프라졸람 40g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 7
플라스토이드RB 100g을 아세톤 53.6g, 에탄올 29.8g 및 이소프로판올 6.0g의 혼합물에 교반하며 용해시킨다.
데카놀, 알프라졸람 50g을 본 용액에 혼입시킨다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
실시예 8
두로탁R280 2515 100g을 데카놀 30g과 혼합한다. 160㎛ 두께의 부착제 층을 50㎛ 두께의 알루미늄 호일위에서 10분 동안 60℃에서 건조시킨다. 수득된 층은 선명하고 약 100㎛ 두께이다.
측정 방법
점성 측정:
실험 그룹은 약 16㎠로 측정된 패치를 피부에 도포하고 다음의 분류에 따라 평가를 수행한다:
0 = 본 시스템은 약한 압력을 가한지 1분 후에 피부에 부착되지 않는다,
1 = 본 시스템은 약한 압력을 가한지 1분 이내에 피부에 부착된다,
2 = 본 시스템은 추가의 압력이 없이도 피부에 부착된다.
냉간 유동의 측정:
실험 그룹은 약 16㎠로 측정된 패치를 피부에 도포하고 24시간 이상 일정한 조건하에 이를 착용한다. 이후 패치의 움직임이나 미끄러짐을 mm단위로 측정한다.
파쇄 반응(부착 또는 점착 파쇄) 및 점착성 측정:
스테인리스 강철 판으로부터 너비 50mm의 바람직하게는 알루미늄의 피복 띠를 벗겨내고 동시에 표피를 제거하는데 필요한 힘을 측정함으로써 결정한다.
투과 측정:
개질된 프란쯔(Franz) 세포 및 사람 피부를 사용하여 측정한다.
표:
실시예 1 내지 8의 결과:
(실시예 2 내지 4 = 발명된 것; 실시예 1, 5 내지 7, 8 = 비교 실시예)
실시예 번호 1 2 3 4 5 6 7 8
유드라짓 E100 100 100 100 100 100
플라스토이드 B 100 100
두로탁 280 2516 - 100
숙시네이트 12 12 9 12 9
디부틸 세바세이트 40 - - 20 - - - -
데카놀 40 20 50 50
도데카놀 - 40 40
미리스틸 알코올 50
점성(목표 = 최소 1) 1 2 2 2 0 0 0 2
냉간 유동 [mm/24h](목표 - 최대 1) 0 0.08 0.07 0.05 - - - 5
부착 파쇄(목표 = +) + + + + + + + -
결합력 [㎝/분](목표 - 최소 1) 2.3 5.0 4.4 3.0 0 0 0 n.d.
투과 [㎍/㎠](목표 = 1분) 0.5 1.9 2.8 2.4 n.d. n.d. n.d. n.d.
n.d. = 측정되지 않음

Claims (12)

  1. (a) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르 및 알킬 라디칼 중 양이온성 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 (메트)아크릴레이트 공중합체,
    (b) (a)를 기준으로 하여 유기 디카복실산 또는 트리카복실산 또는 산-작용성 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 또는 공중합체 0.1 내지 45중량%, 및
    (c) 피부 투과 증진제,
    (d) 필요에 따라, 활성 약제학적 물질, 가소제 및/또는 하나 이상의 통상의 약제학적 첨가제를 포함하며, 투과 증진제 (c)가 탄소 원자 10개 내지 12개를 갖는 알코올임을 특징으로 하는, 피부 또는 경피 치료 시스템용 부착 및 결합제.
  2. 제1항에 있어서, 투과 촉진제 (c)가 데카놀, 언데카놀 또는 도데카놀임을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)가 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르 30 내지 80중량% 및 알킬 라디칼 중 3급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 70내지 20중량%로 구성됨을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)가 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1내지 C4알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼 중 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 구성됨을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 디카복실 산 또는 트리카복실산 (b)로서 숙신산(숙시네이트), 푸마르산 또는 시트르산이 존재함을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 산-작용성 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 (b)로서 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트 30 내지 70중량% 및 메타크릴산 70 내지 30중량%의 공중합체가 존재함을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 산-작용성 아크릴레이트 또는 (메트)아크릴레이트 중합체 (b)로서 폴리아크릴산이 존재함을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (a)의 양이온성 라디칼을 성분 (b)를 사용하여 2 내지 100%의 범위로 중화시킴을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 약제학적 물질로서 진통제, 항류마티스제, 항알레르기제, 항부정맥제, 베타-수용체 차단제, 칼슘 통로 차단제, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제제, 기관지용해제/항천식제, 콜린제, 항당뇨병제, 순환 촉진제, 통풍제, 인플루엔자 제제, 관상동맥 제제, 지질 감소제, 위장관제, 정신병 약제, 혈소판 응고억제제, 비뇨기제, 정맥 치료제, 비타민 및 미네랄의 치료 범주로부터의 활성 물질이 존재함을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  10. 제9항에 있어서, 활성 약제학적 물질로서 몰핀 및/또는 이의 유도체, 트라마돌, 아세틸살리실산, 디클로페낙, 인도메타신, 로나졸락, 이부프로펜, 케토프로펜, 프로피페나존, 나프록센, 파라세타몰, 플루르비프로펜, 디메틴덴, 퀴니딘, 메토프롤올, 프로프라놀올, 옥스프레놀올, 핀돌올, 아테놀올, 메토프롤올, 디소피라미드, 베라파밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 니페디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 니모디핀, 암로디핀, 테오필린, 살부타몰, 터부탈린, 암브록솔, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 피리도스티그민, 피레타니드, 푸로세미드, 펜톡시필린, 나프티드로푸릴, 부플로메딜, 크산티놀, 니코티네이트, 벤사이클란, 알로푸리놀, 노르에페드린, 클로르펜아민 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 몰시도민, 벤즈아피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 크산티놀, 메토클로프라미드, 아미트립틸린, 디벤제핀, 벤라팍신, 티오리다진, 옥사제팜, 리튬, 니트로푸란토인, 무수 식물 추출물, 아스코르브산 및 칼륨, 및/또는 약제학적으로 사용되는 이의 염이 존재함을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  11. 제9항에 있어서, 활성 약제학적 물질로서 니코틴, 글리세릴 트리니트레이트, 스코폴라민, 클로니딘, 펜타닐, 에스트라디올, 테스토스테론, 옥시부티닌, 디클로페낙, 예를 들면, 백신용 데옥시리보핵산, 이부프로펜, 케토프로펜, 딜티아젬, 프로프라놀올, 알부테롤, 알프라졸람, 아메토카인, 아테놀올, 벤조포르피린, 부프레노르핀, 칼시토닌, 디트라놀, 디펜사이프론, 피부-투과 펩티드 또는 피부를 통해 흡수되는 펩티드, 엡타조신, 에티닐에스트라디올, 메트로트렉세이트 또는 날록손이 존재함을 특징으로 하는 부착 및 결합제.
  12. 성분 (a) 내지 (c) 및, 필요에 따라, (d)를 물을 첨가하거나 첨가하지 않고 서로 혼합하고, 이를 용융, 사출 성형, 압출, 주조, 피복, 스프레이 또는 압착하여 피복제제 및 결합제로 전환시켜 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 부착 및 결합제를 제조하는 방법.
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