KR930007407B1 - 경피흡수성 에페리손 또는 톨페리손 제제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

경피흡수성 에페리손 또는 톨페리손 제제

제1도는 실시예와 비교실시예에서 테이프 에페리손 염산염의 경피흡수율을 나타내는 그래프.

제2도는 실시예와 비교실시예에서 에페리손 염산염의 용출속도를 나타내는 그래프.

제3도는 실시예와 비교실시예에서 테이프의 톨페리손 염산염의 경피흡수율을 나타내는 그래프.

본 발명은 에페리손(eperisone), 톨페리손(tolperisone) 또는 그들의 염을 경피 투여하기 위한 경피흡수제제에 관한 것으로, 특히 경피흡수율이 뛰어난 에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염의 약학적 제제에 관한 것이다.

에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염(이하에서는 "본 발명 화합물"이라고 일반적으로 부르기로 한다)은 경련성·마비에 기인한 증세 또는 경부상완근증, 어깨관절 주위염 및 요통과 같은 병에 기인한 이상근기장증에 대한 치료제로서 사용되어 왔다. 보통, 본 화합물들은 경구적으로 투여되고 있다.

그런데 경구 투여하면 이 약물은 장관내에서 흡수된 후 작용부위에서 약물학적 효과를 나타내기 전에 간에서 대사에 의해 높은 비율로 분해되어 버린다. 또한 짧은 기간내에 많은 양이 흡수되므로 부작용이 일어날 수 있다.

그동안 경피적으로 흡수될 수 있는 제제의 형태로 피부를 통하여 흡수될 수 있는 약물(생리학적으로 활성인 물질)을 만들려는 연구가 계속되어 왔다.

경피투여는 여러가지 이점이 있다. 즉 경피적으로 흡수된 약은 간에서의 대사에 의해 분해됨이 없이 작용부위에 도달할 수 있다. 더욱이 경피투여는 경구투여에 의해 일어날 수 있는 위장장애를 거의 일으키지 않는다.

짧은 기간동안에 많은 양이 흡수됨으로 인해 부작용은 경피투여시에는 속도를 조절하여 약을 방출시킴에 의해 줄일 수 있다. 약의 적용 횟수는 양의 방출속도를 긴기간동안 일정하게 유지함으로서 줄일 수 있다.

약의 경피투여에 있어서는, 일반적으로 약의 피부투과율이 나쁘기 때문에 많은 경우에 약의 충분한 양이 흡수되기 어렵다.

표피의 각막층은 인체에 이물질의 침입을 방어하기 때문에 약물학적 작용을 발휘하기에 만족할 만큼의 양이 피부를 통하여 흡수될 수 없다.

경피흡수율은 각막층의 방어 작용을 감소시키기 위해 흡수증진제를 첨가함에 의해 개선된다.

예를 들면 일본 공개공보 52716/1989 호에는 흡수촉진제로 탄소수 8 내지 12개의 지방산의 모노글리세라이드 및/또는 탄소수 12 내지 18개의 지방족 알코올의 락테이트를 첨가함에 의해 본 발명 화합물의 경피흡수율을 개선시켜 경피적으로 흡수될 수 있는 제제가 나와 있다.

그러나 이와 같이 제조된 경피적으로 흡수될 수 있는 제제에서도 본 발명 화합물의 경피흡수율은 여전히 불충분하다.

특히 이러한 흡수증진제를 함유하는 끈끈한 약학적 제제는 실제 사용상 여전히 불만족스럽다.

본 발명에서는, 명기된 약물학적으로 활성인 물질들을 조합시키는 경피흡수증진제 또는 경피흡수 촉진제를 제안하고 있다.

본 발명의 목적은 선행기술의 상기 문제점들을 해결하고 에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염의 효과적인 경피투여를 위한 경피흡수 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈과 기제로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피흡수 제제에 관한 것으로 상기 교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 물에 의해 팽창가능한 것이다.

상기 목적물은 다음 구성에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명은 약물학적 유효량의 에페리손, 그의 염, 톨페리손 또는 그의 염, 물에 팽창 가능한 교차결합된 폴리비닐피롤리돈과 기제로 구성되고 경피흡수가 개선되어 환자에게 경피투여가 가능한 약물학적 조성물을 제공하는 것이다.

0.05∼30중량 퍼센트의 에페리손, 그의 염, 톨페리손 또는 그의 염과 0.5 내지 20중량 퍼센트의 물에 의해 팽창하는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈과 기제로 구성되는 조성물이나 제제가 바람직하다.

여기에 경피흡수증진제를 10중량 퍼센트까지 넣어도 된다.

폴리비닐피롤리돈은 N-비닐-2-피롤리돈과, N-비닐-2-피롤리돈을 기준으로 해서 0.1 내지 20중량%의 다관능성 단량체와의 공중합체이다.

에페리손과 그의 염, 톨페리손과 그의 염은 적어도 각각의 포화용해도 이상 포함되고, 이들은 기제에 미세결정 형태로 분산된 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 형태는 에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염은 용해도 이상의 량으로 기제에 포함되고 미세결정 상태로 분산된다.

본 발명에서 활성성분으로 사용된 화합물은 에페리손, 톨페리손과 그들의 염을 포함한다. 염에는 염화물인산염, 메탄술폰산염이 포함된다.

화합물은 다음에 표시될 기제에 녹이거나 또는 용해도 이상은 섞어 미세결정 상태로 분산시킬 수 있다.

본 발명 화합물은 0.05 내지 30중량 퍼센트의 비율, 바람직하게는 0.1 내지 20중량 퍼센트의 비율로 함유된다.

경피흡수제제가 끈끈한 형태 예를 들면 테이프, 패치, 카타플라스마(습포제)인 경우에는 지지부분을 뺀 약성분 부분으로만 위에서 표시된 비율로 약물층에 함유된다. 제제는 경고제 형식으로도 사용될 수 있다.

본 발명 화합물의 함량이 0.05 중량 퍼센트 이하이면 실제 적용부위 면적(150㎠ 또는 그 이하)에서는 약효를 나타내기에 충분한 혈중농도에 도달하기에는 불충분하다. 반대로 화합물의 함량이 3중량 퍼센트를 넘으면 기제가 균열되기 쉽다.

따라서 예를 들면 제제가 끈끈한 형태라면 이 제제의 적용성이 나쁠 것이다.

본 발명에서 사용되는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 N-비닐-2-피롤리돈과 다관능성 단량체의 공중합체로 약제학적 제제에 입자 상태로 함유된다.

상기 공중합체로 쓰이는 다관능성 단량체에는 헥사메틸렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트, 에틸렌 글리콜디(메타)아크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디(메타) 아크릴레이트, 테트라에틸렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트와 폴리에틸렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트 같은 디(메타)아크릴레이트류 ; 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트, 같은 트리(메타)아크릴레이트류 ; 테트라메틸롤 메탄 테트라아크릴레이트 같은 테트라(메타)아크릴레이트류 ; 디에틸렌 글리콜 비스알릴 탄산염, 트리알리글리세린과 트리알릴 시아누레이트 같은 폴리알릴 화합물류와 ; 에틸렌 비스말레이미드 같은 폴리말레이미드류가 있다.

그외에 다관능성 단량체로는 N,N'-디비닐이미다졸리돈, N,N'-디비닐헥사히드로피리미디논과 N-비닐-3-에틸리덴피롤리돈 같은 환상산아미드류 ; 디비닐벤젠 ; N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 ; 에틸리덴비스비닐피롤리돈 ; 디비닐케톤 ; 부타디엔과 아소프랜이 있다.

상기 다관능성 단량체의 양은 사용되는 비닐피롤리돈 단량체를 기준으로 0.1 내지 20중량 퍼센트가 바람직하고 0.5 내지 10중량 퍼센트가 더 바람직하다.

다관능성 단량체의 양이 0.1중량 퍼센트 이하이면 얻어진 교차결합된 폴리비닐피롤리돈이 다음에 표시된 기제들에 녹거나 아니면 너무 심하게 팽창되어 제제에서 이들의 입자상태 유지가 어렵게 될 것이다.

반대로 20중량 퍼센트가 넘으면 얻어진 교차결합된 폴리비닐피롤리돈이 약학적 제제에서 거의 팽창하지 못하므로 제제의 약방출 성능이 거의 개선되지 못한다.

교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 가용성 비교차결합 폴리비닐피롤리돈을 유기용매에서 가열하에 염화티오닐, 삼염화인 또는 오염화인과 반응시켜 얻을 수도 있다.

교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 시판되고 있으며 Kolldon CL^R(BASF의 제품)과 폴리플라스돈 XL^R(GAF의 제품)들이 바람직하다.

이 물질들의 제조방법은 미국특허 3,759,880호, 3,933,766호, 3,689,439호, 4,139,688호와 4,180,633호에 기재되어 있다.

상기 교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 물에 의해 알맞게 팽창된다.

따라서 교차결합된 폴리비닐피롤리돈의 하나를 함유하는 약제학적 제제를 피부에 적용시키면 제제를 피부에 적용시키면 제제는 땀과 같은 수분에 의해 팽창되어 약물방출 성질을 증진시킨다. 교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 본 발명의 약제학적 제제에서는 0.5 내지 20중량%로 함유된다.

경피흡수 제제가 끈끈한 형태이면 교차결합된 폴리비닐피롤리돈의 양은 약물층의 총 중량을 기준으로 상기 비율로 함유된다.

교차결합된 폴리비닐피롤리돈의 비율이 0.5중량 퍼센트 보다 작으면 약의 방출이 촉진되지 않고 20중량 퍼센트가 넘으면 제제를 테이프의 형태로 할 때 제제의 부착성이 특히 저하된다.

본 발명에 사용되는 기제는 약제하에 제제의 사용에 따라 여러가지가 있다.

본 발명의 제제는 테이프, 패치, 습포제, 연고 또는 크림중에서 선택된 하나의 형태를 취한다. 테이프, 패치 습포제 또는 경고제 같은 끈끈한 경피제제는 적당한 지지제에 약층을 형성하는 방법으로 제조된다.

이러한 끈끈한 형태의 제제들은 적용량을 정확하게 조절할 수 있다는 점에서 바람직하고, 특히 이 제제들중 테이프나 패치가 적용에 편리하다.

본 발명에 따를 테이프나 패치에 사용되는 기제들은 상온에서 오랜시간 피부표면에 제제를 부착시키기에 충분한 접착강도를 갖는 것이다.

예를 들면 아크릴, 러버 및 실리콘 감압(pressure-sensitive) 부착제들이 있는데 이들 중 아크릴과 러버 감압 부착제가 부착성과 경제성의 관점에서 바람직하다.

아크릴 감압 부착제는 탄소수 4 내지 18개의 지방족 알콜과 (메타)아크릴산에서 만들어지는 알킬(메타)아크릴레이트에서 선택한 하나 또는 2 이상의 단량체로 이루어지는 공중합체 또는 중합체, 또는 다른 관능성 단량체와 상기 알킬(메타)아크릴레이트의 공중합체가 바람직하다.

알킬(메타)아크릴레이트의 예에는 부틸아크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 헥실아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 데실아크릴레이트, 이소데실아크릴레이트, 라우릴아크릴레이트, 스테아릴아크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 이소옥틸메타크릴레이트, 데실메타크릴레이트, 이소데실메타크릴레이트, 라우릴메타크릴레이트 및 스테아릴아크릴레이트가 있다.

상기 공중합체의 제제에 사용가능한 관능성 단량체는 수산화 단량체, 카르복실화 단량체 및 아미드 단량체로 분류된다.

수산화 단량체에는 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트와 히드록시프로필(메타)아크릴레이트가 있다.

카르복실화 단량체는 아크릴산과 메타크릴산과 같은 α,β-불포화 카르복실산 ; 부틸 말레이트 같은 모노 알킬 말레이트 ; 말레산, 푸마르산 및 크론산이 있다.

무수말레산은 말레산에서 얻어질 수 있는 것과 비슷한 공중합체를 형성할 수 있으므로 사용될 수 있다. 아미드 단량체에는 다음과 같은 아크릴아미드가 있다.

디메틸 아크릴아미드와 디에틸 아크릴아미드와 같은 알킬(메타) 아크릴아미드 ; 부톡시메틸 아크릴아미드와 에톡시메틸아크릴아미드와 같은 알킬에테르메틸롤(메타)- 아크릴아미드 ; 디아세톤 아크릴아미드와 비닐 피롤리돈이 있다.

그외에 비닐 아세테이트, 스티렌, α-메틸스티렌, 염화비닐, 아크릴로니트릴, 에틸렌, 프로필렌과 부타디엔이 사용될 수 있다.

감압성 아크릴 부착제는 관용적 방법으로 상기 단량체들을 공중합함으로서 제조될 수 있다.

알킬(메타)아크릴레이트는 전 공단량체를 기준으로 적어도 50중량%가 함유되는 것이 바람직하다.

감압성 고무부착제에는 자연산고무, 합성 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐에테르, 폴리우레탄, 폴리이소프렌, 스테렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체와 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 등이 있다.

감압성 실리콘 부착제에는 중합유기실록산과 같은 실리콘 고무가 있다.

필요하면 상기 감압부착제에는 여러가지 첨가제를 더 넣어도 된다.

첨가제의 예에는 로신수지, 폴리테르펜수지, 쿠마론-인덴수지 석유수지 또는 테르펜-테놀수지 같은 부착제가 있고, 액체 폴리부텐, 미네랄유, 라놀린, 액체 이소부틸렌 또는 액체 폴리아크릴레이트 같은 가소제, 충전제와 노화방지제가 있다.

본 발명에 있어서 경피흡수제제가 습포제인 경우 사용되는 기제에는 알긴산 나트륨, 젤라틴, 옥수수 전분과 트라가칸스검과 같은 천연중합체 ; 메틸셀루로즈, 히드록시에틸 셀룰로스와 카르복시메틸셀루로스 같은 셀루로스 중합체 ; 덱스트린과 카르복시메틸스타치와 같은 전분중합체 ; 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산 나트륨, 메톡시에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐에테르와 폴리비닐피롤리돈 같은 합성 중합체들이 있다.

필요하면 기제들은 정제수 ; 글리세린이나 프로필렌글리콜 같은 다가알코올 보습제 ; 카올린, 베토나이트, 산화아연 또는 이산화 티타늄 같은 무기 충전제 ; 점도유화제 ; 교차결합제 및/또는 노화방지제를 함유 할 수 있다.

본 약제학적 제제가 연고나 크림으로 사용되면 기제에는 벌꿀왁스, 지방이나 유분, 백색바세린, 파라핀, 플라스티바제, 50w(상표), 고급지방산, 고급알코올, 유화제, 마르로골 그리고 카르복시비닐 중합체가 포함된다.

필요하면 기제에 크로타미톤, 유동 파라핀, 이소프로필 미리스테이트 또는 세바스산데에틸 같은 지용성 용해제 ; 정제수 ; 에탄올 ; 글리세롤 같은 다가 알코올인 수용성 용해제 및/또는 pH조정제를 넣을 수 있다.

필요하면 본 발명의 경피흡수 제제에서 약의 경피흡수성을 축진시킬 목적으로 적당한 흡수 촉진제를 더 넣을 수 있다.

흡수 촉진제의 예에는 이소프로필 미리스테이트, 세바스산디에틸, 소르비탄 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 올레일 인산나트륨, 라우릴황산나트륨, 옥틸페닐에테르, 폴리에틸렌 글리콜과 옥틸 페닐 에테르의 부가물, 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜과 라우릴 에테르의 부가물, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜과 소르비탄과 모노올레에이트의 부가물, 라우로일디에탄올아미드, 라우일사르코신 올레 오일 사르코신 당에스테르, 레시틴, 글리시르레틴, 우레아, 살리실산, 칼슘 티오글리콜레이트, 유산, 락테이트 에스테르, 올리브유, 스쿠알렌, 라놀린, 유동 파리피 및 글리세린이 있다.

특히 탄소수 12 내지 18개의 지방족 알코올의 락테이트가 바람직하다.

이들의 예에는 미리스틸 락테이트, 라우릴 락테이트와 세틸 락테이트가 있다.

흡수 촉진제는 제제중에 10중량%이하도 함유되는데 0.1 내지10중량%가 바람직하다.

약제학적 제제가 끈끈한 형태이면 촉진제는 전 약물층을 기준으로 하여 상기 기술된 10중량%를 넘지 않는 것이 바람직하다.

촉진제의 비율이 10중량%가 넘으면 피부에 적용시 피부를 자극하여 홍반이나 가려움증을 일으키게 된다.

본 발명의 경피흡수 제제가 연고나 크림이면 본 발명 화합물, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 그리고 필요하면 흡수촉진제를 위에서 정의한 기제에 가한 다음 혼화하여 제제화된다.

본 발명의 경피흡수제제가 테이프, 패치 또는 습포제처럼 끝끝한 타입이면 본 발명 화합물, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 기제 그리고 필요하면 흡수 촉진제를 함유하는 약제층을 적당한 지지제 위에 형성함으로서 제제화된다.

이 약제층을 지지제위에 형성하는 방법은 용액피복법, 고온융해 피복법 그리고 전자빔경화 에멀젼 피복법 같은 공지의 방법이 있는데 이중용액 피복법이 특히 바람직하다.

용액 피복법에 의하면 끈끈한 형태의 제제는 위에서 언급한 가제들을 적당한 용매로 희석하고 거기에 본 발명 화합물, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 그리고 필요하면 흡수 촉진제와 여러가지 첨가제를 가하여 분산액을 얻고 이 분산액을 지지제의 표면에 적용시킨 후 이 층상을 건조시켜 용매를 제거하여 제조할 수 있다.

분산액을 박리시이트 또는 라이너에 적용시킨 후 형성된 층을 건조시키고 이층을 지지제에 옮기는 방법으로도 제조된다.

이와 같이 지지제위에 형성된 약물층의 두께는 용도에 따라 다르나 보통30㎛ 내지 200㎛이다. 끈끈한 형태의 제제에서 두께가 30㎛이하이면 단위면적당 약의 필요량을 함유하지 못하게 된다.

또한 테이프나 패치 형태의 제제에서는 충분한 부착성을 얻을 수도 없다.

반대로 두께가 200㎛가 넘으면 약물층에서 지지제 가까이 있는 약은 확산하여 피부표면까지 도달하기가 어려우므로 제제중 함유된 약물이 효과적으로 이용되지 못한다.

약물층은 사용전까지 층을 보호하기 위해 발리 시이트로 덮을 수 있다.

상기 끈끈한 형태의 제제에 사용되는 지지제는 관용적으로 사용되는 것들이 가능하며, 그 재료로는 예를 들면 셀룰로스 에세테이트, 에틸세룰로스, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 가소화 된 비닐아세테이트-염화비닐공중합체, 나일론, 에틸레ㅌ-비닐아세테이트 공중합체, 가소화된 폴리염화비닐, 폴리우레탄, 폴리염화비닐리덴과 알루미늄이 있다.

이 물질들은 단층막으로 또는 2 이상의 막을 포함하는 적층막으로 사용될 수 있다.

알루미늄을 제외한 모든 물질은 제직포 또는 부직포로 사용될 수 있다.

이와 같이 제조된 끈끈한 형태의 제제는 유효한 부위에 적용된다.

제제가 습포제인 부착성이 나쁘기 때문에 경고제 같은 것과 함께 피부에 고정시킨다.

본 발명의 경피흡수제제는 함유된 본 발명 화합물이 피부를 통하여 혈액으로 쉽게 흡수되는 특징이 있다. 이러한 특징의 메카니즘은 상세한 부분은 확실하지 않지만 다음과 같이 생각된다.

즉 약제학적 제제에 함유된 교차결합된 폴리비닐피롤리돈은 본 발명 화합물과는 팽창하지 않지만 물과는 팽창한다.

그러므로 본 제제가 피부표면에 적용되면 교차결합된 폴리비닐피롤리돈이 땀과 같은 수분을 흡수하여 팽창하여 화합물을 제제로부터 방출시키게 된다.

교차결합된 폴리비닐피롤리돈의 이러한 가능상 이점 때문에 본 화합물을 제제로부터 효과적으로 방출되어 피부를 통해 혈중으로 들어가게 된다.

본 발명의 경피흡수제제는 에페리손, 톨레리손 또는 그들의 염이 피부를 통하여 효과적으로 흡수될 수 있다는데 특징이 있다.

본 발명의 제제는 테이프, 패치, 습포제, 연고 및 크림과 같은 여러가지 형태로 사용될 수 있다.

특히 테이프, 패치, 습포제와 같이 끈끈한 제제로 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명은 다음과 같은 실시예를 기술한다.

[실시예 1]

45중량부의 2-에틸핵실 아크릴레이트와 55중량부의 2-에틸핵실 메타크릴레이트를 공중합하여 제조한 공중합체를 에틸아세테이트에 녹여 34중량 퍼센트의 고형분을 갖는 기제용액을 만들었다.

4중량부의 에페리손 염산과의 2중량부의 콜리돈 CL^R(교차결합된 폴리비닐피롤리돈, BASF의 제품)을 100 중량부의 기제용액에 가해 얻어진 혼합물을 잘 저어 미세결정 상태의 에페리손 염산염과 입자상의 콜리돈 CL^R을 함유하는 균질한 분산액을 만들었다.

이 분산액을 두께 45㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리지에다 도포하고 기어(Geer) 오븐에서 65℃로 25분간 건조시켜 약물층을 만들었다.

이 층을 두께 10㎛ 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 옮겨서 10준량%의 에페리손 염산염과 5중량%의 콜리돈 CL^R을 가지는 두께 80㎛ 약물층의 테이프를 만들었다.

이 약물층에는 콜리돈 CL^R이 입자상으로 에페리손 염산염이 미세결정 상태로 분산되어 있다.

이와 같이 만들어진 테이프는 다음 방법으로 경피흡수율과 용출속도를 시험하였다.

약물의 경피흡수율 : 위와 같이 만들어진 테이프를 60㎠ 의 시험조각으로 절단하였다.

이 시험조각들을 시간마다 현장중의 약물농도를 변화를 측정하기 위해 전기이발기와 면도기로 깎은 일본산 하얀토끼의 등에 적요시켰다.

결과는 실시예 2와 실시예 3의 결과 그리고 비교실시예 1내지 3의 결과와 함께 제1도에 나타나 있다.

약물의 용출속도 : 테이프의 약물용출속도 시험은 일본약전(제11판)의 용출시험방법 2(패들방법)에서 정의된 기구로 하였다. 먼저 테이프는 10㎠ 의 시험조각으로 절단하였다.

이 시험조각의 지지제 쪽을 이중피복테이프로 스테인리스 스틸 고정장치에 고정시키고 박리지를 약물층에서 떼어내었다. 이렇게한 고정장치를 200㎖의 증류수가 넣어져 있는 측정용기의 바닥에 테이프의 약물층이 위로 가게하여 담겼다.

이 장치를 증류수가 37℃의 온도를 유지하고 패들의 회전속도가 100rpm을 유지하게 하여 소정시간만큼 정치하였다. 그 후에, 시간에 따른 약물 용축량의 변화를 측정하기 위해 증류수에 용출되어진 약물의 양을 측정하였다. 결과는 제2에 실시예 2와 3의 결과 그리고 비교실시예 1 내지 3의 결과에 함께 나타나 있다.

[실시예 2]

100중량부의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(쉘의 제품, 크라톤 D1107), 15중량부의 폴리부텐(닛뽄 오일 콤파니의 제품, HV-300) 160중량부의 포화 알리시클릭 탄화수소수지(아라까와 케미칼 인더스트리 콤파니의 제품, 알콘 P-90)그리고 3중량부의 부틸히드록시톨루엔을 시클로헥산에 넣고 다음에 잘 섞었다.

이와 같이하여 42.5% 고형성분을 갖는 기제용액이 얻어진다.

5중량부의 에페리손 염산염과 2.5중량부의 폴리플라스돈 XL-10^R(GAF의 제품)을 100중량부의 기제용액에 가한다.

얻어지는 혼합물을 용해기에 넣고 잘 저어, 에페리손 염산염은 미세결정 상태로, 폴리플라스돈 XL-10^R은 입자상태로 들어있는 균질현탁액을 얻었다.

테이프는 이 현탁액으로 실시예 1과 유사한 방법으로 만들어진다.

얻어진 테이프는 10㎛ 두께의 폴리에틸렌 테레트탈레이트 막과 80㎛ 두께의 약물층을 함유하는 층상구조이다.

이 약물층은 10중량 퍼센트의 에페리손 염산염과 5중량 퍼센트의 폴리플라스톤 XL-10^R을 함유한다. 폴리플라스톤 XL-10^R은 약물층에 입자상으로 분산되어 있고 에페리손 염산염은 미세결정형으로 분산되어 있다.

[실시예 3]

85중량부의 2-에틸헥실아크릴레이트와 15중량부의 비닐피롤리돈을 공중합하여 얻어진 공중합체를 에틸아세테이트에 녹여 33.2중량%의 고형성분을 갖는 기제용액을 만든다.

4중량부의 에페리손 염산염. 2중량부의 콜리돈 CL^R과 0.8중량부의 세틸 락테이트를 100중량부의 기제용액에 가한다.

얻어진 혼합물을 용해기에 넣고 잘 저어 미세결합된 에페리손 염산염과 입자화된 콜리돈 CL^R이 균질하게 분산된 균질현탁액을 얻는다.

테이프는 이 분산액으로 실시예 1에서와 유사한 방법으로 만들어진다.

얻어진 테이프의 약물층은 10중량 퍼센트의 에페리손 염산염, 5중량 퍼센트의 콜리돈 CL^R과 2중량 퍼센트의 세틸 락테이트를 함유한다. 콜리돈 CL^R은 약물층에 입자상으로 분산되어 있고 에페리손 염산염은 미세결정상으로 분산되어 있다.

[비교예 1]

테이프는 콜리돈 CL^R이 첨가되지 않았다는 것만 제외하고는 실시예 1과 같은 과정으로 만들어졌다.

에페리손 염산염은 약물층에 10.5중량 퍼센트 함유되어 있다.

에페리손 염산염은 약물층에 미세결정 상태로 분산되어 있다.

[비교예 1]

테이프는 폴리플라스돈 XL^R이 첨가되지 않았다는 것만 제외하고는 실시예 2와 같은 과정으로 만들어졌다.

테이프의 약물층에 에페리손 염산염의 함유량은 10.5중량%이다.

에페리손 염산염은 약물층에 미세결정 상태로 분산되어 있다.

[비교예 1]

테이프는 콜리돈 CL^R가 첨가되지 않았다는 것만 제외하고는 실시예 3에서와 같은 과정으로 만들어졌다.

얻어진 테이프의 약물층은 10.5중량%의 에페리손 염산염과 2.1중량%의 세틸 락테이트를 함유한다.

에페리손 염산염은 미세결정 상태로 분산되어 있다.

[실시예 4]

테이프는 에페리손 염산염 대신 톨페리손 염산염이 사용되었다는 것만 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 만들어졌다. 얻어진 테이프의 약물층은 10중량%의 톨페리손 염산염과 5중량%의 콜리돈 CL^R을 함유한다.

콜리돈 CL^R은 입자상으로 약물층에 분산되어 있고 톨페리손 염산염은 미세결정상으로 약물층에 분산되어 있다.

얻어진 테이프는 실시예 1과 유사한 방법으로 약제의 경피흡수율을 시험하였다.

결과는 실시예 5와6 그리고 기술되는 비교예 4 내지 6의 결과와 같이 제 3도에 나타나 있다.

[실시예 5]

테이프는 에페리손 염산염 대신 톨페리손 염산염을 사용한 것만 제외하고는 실시예 2와 유사한 방법으로 만들어졌다. 얻어진 테이프의 약물층은 10중량%의 톨페리손 염산염과 5중량%의 폴리플라스돈 XL-10^R을 함유한다.

폴리플라스돈 XL-10^R은 입자상으로 약물층에 분산되어 있고 톨페리손 염산염은 미세결정상태로 분산되어 있다.

[실시예 6]

테이프는 에페리손 염산염 대신 톨페리손 염산염을 사용한 것만 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 만들어졌다.

테이프의 약물층은 10중량%의 톨페리손 염산염, 5중량%의 콜리돈 CL^R과 2중량%의 세틸 락테이트를 함유한다.

콜리돈 CL^R은 약물층에 입자상으로 분산되어 있고 톨페리손 염산염은 약물층에 미세결정 상태로 분산되어 있다.

[비교예 1]

테이프는 콜리돈 CL^R이 첨가되지 않았다는 것만 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 만들어졌다. 테이프의 약물층은 10.5중량%의 톨페리손 염산염을 함유하고 톨페리손 염산염은 약물층에 미세결정 상태로 분산되어 있다.

[비교예 5]

테이프는 폴리플라스돈 XL-10^R이 첨가되지 않았다는 것만 제외하고는 실시예 5와 유사한 방법으로 만들어졌다. 테이프의 약물층에 톨페리손 염산염은 10.5중량% 함유되어 있고 이것은 미세결정상으로 분산되어 있다.

[비교예 6]

테이프는 콜리돈 CL^R이 첨가되지 않았다는 것만 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 만들어졌다. 테이프의 약물층은 10.5중량%의 톨페리손 염산염과 2.1중량%의 세틸 락테이트를 함유하고 있다.

[실시예 7]

65중량부의 백색바셀린을 70℃까지 가열한 후 여기에 20중량부의 정제라놀린 5중량부의 콜리돈 CL^R과 10중량%의 에페리손 염산염을 가하여 얻어지는 혼합물을 연화하여 식혀서 본 발명에 의한 연고제를 얻었다.

[실시예 8]

10중량부의 에페리손 염산염을 60℃로 가열한 5중량부의 프로필렌 글리콜에 가하여 에페리손 염산염 일부가 프로필렌 글리콜에 녹아 있는 혼합물을 얻었다.

60℃로 가열한 상태에서 5중량부의 콜리돈 CL^R및 3중량부의 세틸 락테이트를 77중량부의 플라스티바제(스퀴브 저팬 인코포레이티드의 등록상표 ; 분자당 10000 내지 30000을 갖는 폴리에틸렌 5중량부와 유동 파라핀 95 중량부와 유동 파라핀 95중량부를 함유하는 것)에 혼합하여 미리 제조한 혼합물을 상기 혼합물에 가했다.

얻어지는 혼합물을 잘 저으면서 실온에서 식혀서 본 발명에 의한 연고를 얻었다.

[실시예 9]

65중량부의 백색바셀린을 70℃까지 가열한 후 여기에 정제라놀린 20중량부, 콜리돈 CL^R5중량부와 염산염 10중량부를 첨가하였다.

얻어진 혼합물을 잘 연화하여 식혀서 본 발명에 의한 연고제를 얻었다.

[실시예 10]

5중량부의 프로필렌 글리콜을 60℃까지 가열하고 여기에 10중량부의 톨페리손 염산염을 가했다.

톨페리손 염산염 일부가 프로필렌 글리콜에 녹은 혼합물이 얻어졌다.

5중량부의 콜리돈 CL^R과 3중량부의 세틸 락테이트를 60℃로 가열하면서 77중량부의 플라스티바제에 섞은 혼합물을 미리 제조하여 상기 혼합물에 가했다.

얻어지는 혼합물을 잘 저으면서 실온으로 식혀서 본 발명에 의한 연고를 얻었다.

제1도 및 제2도에서 보여지는 바와 같이 본 발명에 의한 실시예 1내지 3의 테이프는 에페리손 염산염의 경피흡수율과 용출속도가 매우 우수하다.

반면에 비교예 1 내지 3의 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않은 테이프는 경피흡수율과 용출속도가 나빴다.

제3도에서 보는 바와 같이 본 발명에 의한 실시예 4 내지 6의 테이프는 비교예 4 내지 6의 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 함유하지 않은 테이프보다 톨페리손 염산염의 경피흡수율과 용출속도가 우수하였다.

Claims (4)

1. 에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염 0.05 내지 30중량%, 물에 의해 팽창하는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 0.5 내지 20중량% 및 기제로 이루어진 것을 특징으로 하는 경피투여되는 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 콜리돈 CL 및 폴리플라스돈 XL로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 N-비닐-2-피롤리돈의 물에 의해 팽창하는 교차결합된 중합체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 10중량%까지의 경피흡수촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.