PT97505B

PT97505B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para administracao transdermica, contendo 1-(4-etilfenil)-2-metil-3-(1-piperidinil)-1-propanona (eperisona) ou 2-metil-1-(4-metilfenil)-3-(1-piperidinil)-1-propanona (tolperisona) ou um dos seus sais, como ingrediente activo

Info

Publication number: PT97505B
Application number: PT97505A
Authority: PT
Inventors: Masato Azuma; Tsutomu Negama; Mitsuhiro Yoshida; Hiroyuki Fujimori
Original assignee: Eisai Co Ltd; Seikisui Chemical Co Ltd; Sansho Co
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1998-08-31
Also published as: DK0454089T3; CN1056055A; CN1049817C; MY115126A; EP0454089B1; DE69103459T2; EP0454089A1; CA2041330A1; PT97505A; ES2058977T3; CA2041330C; DE69103459D1; ATE109980T1; KR910018024A; JP3170304B2; KR930007407B1; JPH04217919A

Description

Campo de aplicação industrial

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de uma preparaçao percutaneamente absorvível para a a3

dministração percutanea de eperisona, tolperiâona ou de ura seu sal» Em particular, a presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica de eperisona, tolperisona ou de um seu sal, excelente na capacidade de absorção percutanea.

Técnica anterior

A eperisona, tolperisona e seus sais ( daqui em diante desiZ Λ, A gnados genericamente como ” composto de invenção ” tem sido usados como medicamentos para os síndromas devidos à paralesia esparmodica ou paramiotonia devida a doenças tais como o síndroma cervicobraquial, a pariartrite do ombro e do lumbago, Em geral os compostos da presente invenção são administrados por via oral. Quando um medicamento é administrado por via oral, contudo, o medicamento absorvido paios intesti nos é decomposto pelo metabolismo no figado numa proporção consideravelmente elevada, antes de exibir um efeito farmaco logico na parte afectada. Uma vez que é absorvida uma quanti dade considerável do medicamento num curto espaço de tempo, pode ser respónsqvel por ocorrer uma reacção adversa.

Entretanto, tem-se trabalhado para preparar um medicamento ( substancia fisiologicamente activa ) absorvido através da pele na forma de uma preparação percutanea absorvivel. A administração percutanea tem várias vantagens. Quer dizer, o medicamento percutãneamente absorvido pode atingir uma parte afectada sem ser decomposto pelo metabolismo no figado. A lém disso, a administração percutânea dificilmente causa perturbações gastrointestinais que podem, de certa forma, ser causadas pala administração por via oral. A reacção adversa devido a absorçao de uma grande quantidade de um medicamento num espaço de tempo pequeno, pode ser redueida p_e la libertação de um medicamento numa forma de proporção con trolada através da administração percutânea. A frequência de administração de um medicamento pode ser reduzida mantendo a sua taxa de libertação constante durante um longo periodo de tempo.

Na administração percutânea de um medicamento, contudo, é difícil fazer absorver o medicamento numa quantidade sufici ente, em muitos casos por que a permeabilidade do medic^men to através da pele é fraca. A camada corneana da epiderme actda como uma barreira contra a invenção de substâncias es tranhas ao organismo, de forma a que para que uma quantidade satisfatória de um medicamento exerça a sua acção farmacológica, não pode ser absorvido atravgs da pele. A capacidade de absorção percutânea é aumentada através da adição de um melhorador de absorbabilidade que pode diminuir a função de barreira da camada corneana.

Por exemplo, a Patente Japonesa Publicada N° 52716/1989, re, fere uma preparação percutâneamente absorvível que é melhorada na capacidade de absorção percutânea do composto da invenção, por meio da adição de um monoglicerido de um acido gordo cora 8 a 12 átomos de carbono e/ou um lactato de um álcool gordo com 12 a 18 átomos de carbono como acelerador de absorção percutânea, Contudo, a preparação percutânea absorvível assim preparada e assim preparada é ainda insuficiente na absorbabilidade percutânea do composto da presente invenção. Em particular, uma preparação farmacêutica do tipo agiu tinante ( aderente ) contendo esse melhorador de absorção percutânea, e ainda insatisfatória no uso na prática.

Sumário da Invenção

De acordo com a presente invenção propoe-se um melhorador ou um acelerador de absorção percutânea em combinação com o com posto farmacologicamente activo especificado.

A presente invenção pretende resolver os problemas acima referidos da técnica anterior sendo um dos seus objectivos o de proporcionar uma preparação percutânea eficaz de epeiisona, tolperisonaou de um seu sal.

A presente invenção refere-se a uma preparação percutâneamen te absorvível que compreende eperisona, tolperisona ou um seu sal, uma polivinilpirrolidona reticulada e uma base» em que a referida polivinilpirrolidona reticulada é inchável com água. Q objecto acima pode ser atingido tomando esta constituição.

/Ί

A presente invenção proporciona uma composição farmacológica para ser administrada a um paciente, que compreende uma quantidade farmacologicamente efectiva de eperisona, de um seu sal, de tolperisona ou de um seu sal, de uma polivinilpirrolidona reticulada, inchável com água e um agente veicular de base, que melhora a absorção percutânea.

á preferível que a composição ou a preparação compreenda 0, 05 a 50 por cento em peso de eperisona, um seu sal, tolperisona ou um seu aal, 0, 5 a 20 por cento em peso da poliviri.1z pirrolidona reticulada inchável com água e um agente veicular de base. Pode ainda compreender ate 10 por cento em peso de um melhorador de absorção percutânea.

$ preferível que a polivinilpirrolidona seja um copolímero de N- vinil - 2 - pirrolidona e 0, 1 a 20 por cento em peso com base na N - vinil - 2 - pirrolidona de um monómero polifuncional.

É preferível que a eperisona, um seu sal se encontrem contidos numa quantidade não inferior à sua respectiva solubilidade saturada e se encontrem dispersos na forma microcrista lina na base.

De- acordo com uma forma de realizão preferida da presente invenção, a eperisona, a tolperisona ou um seu sal encon tra-se contida numa base numa quantidade que exceda a sua

solubilidade e se disperse na mesma numa forma microcristalina.

composto da invenção usado como ingrediente activo na presente invenção inclui eperisona, tolperisona a sais das mesmas. Os sais incluem cloretos, fosfatos, e metanossulfatos.

composto pode ser dissolvido numa base que será abaixo des crita ou misturado com a mesma numa quantidade suparior a sua solubilidade e disperso no mesmo num estado microcristalino. 0 composto da presente invenção encontra-se contido na preparação numa proporção de 0, 05 a 50 por cento em peso, de preferência de 0, 1 a 20 por cento em peso. Quando a preparação percutãneamente absorvível da presente invenção é do tipo aglutinante (aderente), tal como um adesivo, um emplastro ou um cataplasma, o composto está contido na camada impregnada de substância medicinal da preparação excluindo o suporte numa proporção tal coço se descreveu acima. A preparação pode ser usada para adesivo de emplastro. Quando o teor do composto á inferior a 0, 05 por cento em peso, a absorção percutânea do medicamento será insuficiente para dar uma concentração de medicamento no sangue suficiente para exibir o seu efeito com uma área de aplicação prática ( 150 cm ou menos ). Pelo contrário, quando o teor do mesmo excede 50$ em peso, a preparação farmacêutica resultahte será responsável por causar o estalamento da base, Por isso, , J

V -/

por exemplo, quando a preparação é d;'o tipo aglutinante (a· derente) a aplicabilidade da mesma será fraca.

A polivinilpirrolidona reticulada a ser usada na presente ir, venção é preparada pela copolimerizaçào de S - vinil - 2 - pirrolidona com um monómero polifuncional sendo contido ηε preparação farmacêutica num estado particulafo. 0 monómero polifuncional a ser usado na copolimerizaçào acima inclui di (met) acrilatos, tais como di(met)acrilato de hexametileno-glicol, di(met)acrilato de etilen.Q-gliçol, di(met)acrilato de trietileno-glicol, e di(met)acrilato de polietileno-glicol; tri(met)acrilatos, tais como triacrilato de trimetitolpropano; tetra(met)acrilatos tais como tetrametilolmetano; compostos de polialino, tais como bisalilcarbonato de dietileno-glicol, trialilglicerina e cianurato de trialilo; e polimaleimidas tais como etilenobismaleimida. Além disso, o mo nómero polifuncional incluí amidas de ácido cíclico, tas co mo Ν, Ν’ τ divinilimidasolidona, K, K* - divinilhexahidropirimidinona e K - vinil - 3 - etilidenopirrolidona; divinilbenzeno; Ν, Ν’ metilenobisacrilamida; etilidenobisvinilpirrolidona; divinil - cetona; butadieno e isopreno. A quantidadedo comonómero polifuncional é, de preferência, de 0, 1 a 20% em peso, ainda de preferência de 0, 5a 10% em peso com base no monómero de vinilpirrolidona dísado. Quando a quanti dade do monómero polifuncional é imferior a 0, 1% em peso, a polivinilpirrolidona reticulada resyltante sera dissolvida

numa base que vai ser abaixo descrita, ou sera significativamente engrossada com a mesma, para que seja dificil a retenção da sua estrutura estrutura particulada na preparação Pelo contrario, quando a quantidade excede 20% em peso a polivinilpirrolidona reticulada resultante será dificilmente engrossada na preparação farmacêutica de modo a que as propriedades de preparação de libertação do farjpoco são dificilmente aumentadas.

Alternativamente, a polivinilpirrolidona reticulada pode ser preparada tratando uma polivinilpirrolidona não-reticulada, solúvel, com cloreto de fionilo, tricloreto de fosáíoro, ou pentacloreto de fosforo, no seio de um dissolvente orgânico, sob aquecimento.

A polivinilpirrolidona reticulada pode ser numa das obtidas ao comercio, sendo exemplos preferidos das mesmas o Kollidon ( um produto da BASF ), e a Polyplasdona XL^r ( produdto da G-AP ). Os processos para a preparação destes compostos encomtram-se descritos nas Patentes Norte-Americanas N^OS5759880, 5955766, 5689459, 4159688, e 4180655.

As polivinilpirrolidonas reticuladas acima descritas exibem uma capacidade de inchamente apropriada com água. Deste ânodo, quando uma preparação farmacênxica contendo uma das polivinilpirrolidonas reticuladas é aplicada na pele, a preparaçao incha com a humidade, tal como o suor, para aumentar

as suas propriedades de libertação do farmaco. A polivinil pirrolidona reticulada está contida na preparação farmacêutica da presente invenção numa proporação de 0, 5 â 20% em peso. Quando a preparação percutãnea absorvível é do tipo aglutinante (aderente), a polivinilpirrolidona reticulada está contida na proporção tal como se descreveu acima no peso total da camada impregnada de substancia medicinal. Quan do a proporção da polivinilpirrolidona reticulada e inferior a 0, 5% em pesó, a libertação do farma co não ser acelerada, enquanto que quando excede 20% em peso, a aderência da preparação será baixa, em particular quando a preparação se apresenta na forma de um adesivo.

Á base a ser usada na presente invenção varia dependendo do uso de preparação farmacêutica. A preparação da presente invenção pode tomar uma forma seleccionada de entre adesivo, emplastro, cataplasma, umgento e um creme. Uma preparação percutanea dotipo aderente tal como um adesivo, um emplastro , um cataplasma ou um penso, é pre parada formando uma ça inada medicada num suporte apropriado. Estas preparações do tipo aderente são, de preferência usadas para cbotrolar a dose de cada aplicação de forma exacta, de entre as quais o adesivo e o emplastro são ainda mais preferidos sob o ponto de vista da conveiáência de aplicação.

A base a ser usada no adesivo ou no emplastro de acordo com a presente invenção á um que tenha uma força de aderên11

cia suficinte para fixar a preparação à superfície da pele a temperaturas normais durante um periodo de tempo longo. Bxemplos da mesma incluem adesivos acrílicos, de borracha ou silicone sensíveis à pressão, de entre os quais os adesivos acrílicolicos e de horrac.ha sensíveis á pressão são, de preferência, usados pelo que respeita aa suas propriedades de aderencia e custos.

adesivo, acrílico sensível à pressão ó, de preferência um polimero ou um copolímero ou um copolímero compreendendo um ou mais monómeros seleccionados de entre alquil(met)acrilatos preparados a partir de um álcool alifático tendo 4 a 18 átomos de carbono e ácido(met)acrílico ou um copolímero de um alquil(met)acrilato, tal como se descrevem acima, com oui tro monómero funcional. Exemplos do alquil(met)acrilatos in-S cluem acrilato de butjlq, acrilato de isobutido, acrilato de hexilo, acrilato de octilo, acrilato de 2 - atilhexilo, acri. lato de isooctilo, acrilato de decilo, acrilato de isodecilo de laurilo, acrilato de estearilo, metacrílico de butido, me·· tacrilato de isobutitio, metacrilato de 2 - etilhexilo, metacrilato de isooctilo, metacrilato de decilo, metacrilato de isodecilo, metacrilato de lamilo e metacrilato de estearilo.

Os monómeros funcionais que podem ser usados na preparação do copolimero acima são classificados era monómeros hidroxila dos, monómeros carboxilados e monómeros de amida. Os monóme12

ros hidroxilados, incluem o (2) - hidroxietil - (met)acrila

alquilo tais οοψο o maleato de butilo; e ácidos maleico, fu

4* mario e crotonico. 0 anidrido maleico pode também formar um copolímero semelhante ao obtido do ácido maleico, sendo por -isso usavel. Os monomeros de amida incluem acrilamida; alquil(met)acrilamidas, tais como dimetilacrilamida e dietilacrilamida; (met)acrilamidas de alquil-éter-metilol tais como butoximetilacrilamida e etoximetilacrilamida; diacetono - acrilamida e vinilpirrolidona. álem disso, podem tampem ser usados o acetato de vinilo, estireno metilestireno, cloreto de vinilo, acrilonitrilo, etileno, propileno θ butadieno.

adesivo acrílico sensivel à pressão po^e ser usado por copolimerização de monómeros tal como se descreveu acima de acordo com o processo convencional. É preferível que o alquil (jfaet)acrilato se encontre contido numa quantidade de, pelo menos , 50% em peso cora base nos comonómeros totais.

Os adesivos de borracha sensíveis a pressão incluem copoJLiroeros de borracha natural, de borracha de isopreno sintética, de poliisobutileno, éter polivinílico, poliuretana, $>oliisopreno, polibutadieno, copolímeros de estirena - butadj^s

no, copolímeros de estireno - isopreno, e copolímeros em blo co de estireno - isopreno - estireno.

Os adesivos de silicone sensíveis a pressão incluem borrachas de silicone tais como poliorganossiloxano.

Se for necessário, os adesivos sensiveis á pressão acima referidos podem ainda conter vários aditivos. Exemplos de aditivos incluem agentes aderentes tais como uma resina vulgar, resina de politerpeno, resina de cumarone- indeno, resina de petróleo, ou resina de terpeno-fenol; um plastificante tal como um polibuteno liquido, óleo mineral, lanolina, isobulileno liquido ou poliacrilato liquido} uma carga e um agente resistente á passagem do tempo.

Quando a preparação percutaneamente absorvível da presente invenção ãe encontra na forma de um cataplasma, a base a ser usada inclui polímeros naturais, tais como alginato de sódio, gelatina, amido de milho, e goma de tragavanto; polímeros de celulose, tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, e car boximetilcdlulose; polímeros de amido, tais como dextrina e carboximetilamido; e polímeros sintéticos tais como álcool polivinílico, poliacrilato de sódio, copolímero de metoxietileno-anidrido maleico, éter polivinílico e polivinilpirmlidòna. Se necessário, a base pode conter água purificada; um humidificador de álcool polihídrico, tal como glicerina o pre pileno-glicol; uma carga inorgânica tal como caulino, bentonite, oxido de zinco, ou dioxido de titânio; um modificador úa viscosidade; um agente reticulante e/ou um agente resistente à passageqi do tempo.

Quando a preparação farmacêutica é usada soh a firma de um umguento ou de um creme, a base inclui cera de abelha, gorduras e óleos, vaselina branca, parafina, Plastibase, 50 W ( nome comercial ), ácidos gordos elevados, álcoois elevados, emulsionantes, macrogois e polímeros de carbõxi-vinilo. Se necessário, a base pode conter um agehte solubilizante solu vel em gordura, tal como “ crotamiton ”, parafina liquida, miristato de isopropilo ou selecato de dietilo; água purificada; etanol; um álcool polihídrico tal como glicerol como agente solubUizante solúvel em água e/ou um cegedor do pH.

Se necessário,a preparação percutâneamente abáorvivel da pre sente invenção pode ainda conter um acelerador da absorção apropriado com o fim de aumentar a capacidade de absorção par

A cutahea de um farmaccy Exemplos do acelerador de absorçao incluem miristatos de isoproilo, sebacado de dietilo, monolaurato-sorbitano, monooleato de glicerol, oleil-fosfato de sodio, lauril-sulfato de sodio, éter octil-fenílico, aducto de polietileno-glicol e éter octil-feàílino, éter laufilico, aducto de polietileno-glicol e éter laurílico, monooleato sorbitano, aducto de polietileno glicol e monooleato sorbitano, lauroildietanolamida, lauroilsarco.sina, éster de açucar de oleoilsarcosina, lecitina, glicerretina,ureia, acido salic/lico, tioglicolata âe cálcio, ácido láctico, ásteaas de lactato, aBeite, asqualeno, lanolina, parafina líquida e gli cerina. Em particular,são preferidos os lactatos de álcoois alifáticos com 12 a 18 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem lactato de miristilo, lactato de laurilo e lactato de cetilo.

acelerador de absorção esta contido na preparação farmacêu tica numa proporção de 10% em peso ou menos, de preferencia 0,1 a 10% em peso. Quando a preparação farmacêutica é do tipo aderente, o acelerador está contido numa proporção tal co mo se descreveu acima, com base na camada impregnada de subs tãncia medecinal total. Quando a proporção da acelerador excede 10% em peso, a preparação resultante será irritante para a pele podendo causar uma irritação ou um prurido quando aplicada na pele.

Quando a preparação percutãneamente absorvível da presente invenção se encontra na forma de um umguento ou de um creae, q preparada adicionando o composto da invenção, uma polivànilpirrolidona reticulada e, se necessário, ura acelerador de absorção, a uma base tal como se defeniu acima, seguida de mistura.

Quando a preparação percutãneamente absorvível da presente invenção e do tipo aderente, tal como um adesivo, um emplas16

tro ou um cataplasma, é preparada formando uma camada impre gnada de substância m.edicinal que compreende o composto da invenção, uma polivinilpirrolidona reticulada, uma base e, se necessário, um acelerador da absorção num suporte apropriada. 0 processo para a formação de uma tal camada num suporte inclui vários processos de aplicação conhecidos tal oomo ura revestimento de solução, um revestimento de fusão a Uuente e um revestimento de emulsão de endurecimento por pei xe de electroes, de entre os quais é particularmente preferi do o revestimento de solução. De acordo com o revesttoento de solução uma preparação do tipo aderente pode ser preparada diluindo uma base tal como de descreveu acima, com um dissolvente apropriado, adicionando o composto de invenção, uma polivinilpirrolidona reticulada e, se necessário, um acelerador de abarção e vários aditivos, a base diluida para se obter uma dispersão, aplicando a dispersão na superfície de um suporte e secando o laminato obtido para remover o dis solvente. É também preparada aplicando a dispersão a uma fo lha ou revestimento (“liner”) de libertação, secando a cama da formada e transferindo a camada para um suporte. A espes sura da camada impregnada de substância medicinal assim for mada no suporte é, em geral entre cerca de 30yim e cerca de 200embora . varie dependendo do uso pretendido. Quando a espessura é inferior a 30 ynm, a preparação de tipo ade, rente resultante não conterá a quantidade necessária de far

maco por unidade de área. Além disso, quando a preparação ee encontra na forma de uma fita adesiva ou de um emplastro,não será atingida uma aderência suficiente. Pelo contrário, quan do a espessura excede 200 jum, o farmaco presente ao pá do su porte na camada impregnada de subtãncia medicinal dificilmente atingirá a superficie da pele por difusão, pelo que o farmaco contido na preparação não será utilizado de forma áficaz. A camada impregnada pode ser coberta com uma folha de libertação a fim de proteger a camada ate a mesma servir.

suporte a ser usado na preparação do tipo aderente acima, pode ser qualquer suporte convencional pera preparações do tipo aderente sendo exemplos do material do suporte o acetato de celulose, etilcelulose, tereftalato de polietileno, co Polímero de acetato de vinilo-cloreto de vinilo plastificadq nylon, copolímero de etileno-acetato de vinilo, cloreto de polivinilo plastificado, poliuretana, cloreto de polivinllideno e alumínio. Estas materiais podem ser usados quer com folha de camada única ou sob forma laminada, compreendendo duas ou mais folhas. Alternativamente, todos os materiais, ã excepção do alumínio podem também ser usados sob a forma de um pano tecido ou não tecido.

A peeparação do tipo aderente assim preparada á aplicada sobre o local afectado. Quando a preparação á um cataplasma, é fixado na superfície da pele com um adesivo ou semelhante,

uma vez que e pouco aderente, função freperação percutãneameç.te absorvível da presente invenção e caracterizada pelo facto de o composto da invenção contido no mesmo poder ser facilmente absorvido pale sangue através da pele. Pensa-se que o mecanisno pelo qual esta vanta-j· josa característica acontece, é a seguinte,embora não sejam evidentes pormenores da mesma. Nomeadamente, a polivinilpirrolidona reticulada contida na preparação farmacêutica nãoé inchavel com o composto da invenção mas é inchavel com a água. Per* exemplo conseguinte, quandS. a preparação farmacêutica da presente invenção é aplicada na superficie da pele,a poliviniipi_rroiidona reticulada incha com a humidade, tal co-| mo o suor e mistura-se com o mesmo para funcionar de modo a expelir o composto da invenção da preparaçao. Devido a esta função da polivinilpirrolidona teticulada, o composto da invenção pode ser libertado de forma aficaz da preparaçao e sei)· administrado ao sangue atravéz da pele.

A preparação percutãneamente absorvivel da presente invenção e caracterizada pelo facto de a eperisona, a tolperisona ou um seu sal poder ser percutãneamente absorvido*.

A preparação da presente invenção pode sar usada em várias formas, tais como, adesivo, emplastro, cataplasma, umguento

e creme.Bm particular, á de preferência usada como uma preparação do tipo aderente tal como um adesivo, emplastro ou cataplasma.

Breve descrição dos desenhos

A Figura 1 representa um gráfico que mostra a capacidade de Absorção percutãnea de cloridrato de eperisona em relação ac» adesivos feitos nos Exemplos e nos Exemplos Comparativos.

A Figura 2 representa um gráfico que mostra a taxa de dissolução do cloridrato de eperisona em relação aos adesivos fei tos nos Exemplos e Exemplos Comparativos.

A Figura 3 representa em gráfico que mostra a capacidade de absorção percutãnea do cloridrato de tolperisona em relação aos adesivos feitos nos Exemplos e nos Exemplos Comparativos.

Sxemplos

A presente invenção será agora descrita por referência aos Exemplos seguintes.

Exemplo 1

Bissolveu-âe um copolimero preparado por meio de copolimeração de 45 partes em peso de acrilato de 2 - etilhexilo com partes em peso de metacrilato de 2 - etilhexilo, em aceta to de etilo para dar uma solução de base com um conteúdo sói lido de 54% era peso. Adicionaram-se quatro partes em peso de cloridrato de eperisona e 2 partes em peso de Kollidon C I*^r (polivinilpirrolidona reticulada, um produto da BASF), a 100 partes em peso da solução de base e agitou-se completamente a mistura obtida num dissolvente para dar uma disper^sao homogénea contendo cloridrato de epirisona no estado mi. crocristalino e Kollidon CL^r num estado particulado Aplicau -se esta dispersão a uma folha de libertação de tereftalato de polietileno, com uma expessura de 45yUm e secou-se num forno de Geer a 65°C, durante 25 minutos, para formar uma camada impregnada de substância medicinal. Esta camada foi transferida para uma pelicula de tereftalato de polietileno tendP uma expessura de 10ydm, para dar uma fita adesiva ( um adesivo ) com uma camada impregnada de substância medi, cinal contendo 10% em peso de cloridrato de eperisona e 5% em peso de Kollidon Cl/* e uma expessura de 80 um laminados sobre a mesqia. Nesta camada impregnada de substância medicjj.al dispersou-se Kollidon CL^r no estado particulado e cloridrato de eperisona no estado microcristalino. 0 adesivo forma foi examinado relactivamente â capacidade de absorção Percutânea e taxa de dissolução do farmaco de acordo com os métodos seguintes.

Capacidade de absorção percutânea de farmaco! cortou-se a p

adesivo preparado acima num pedaço de ensaio de 60 cm . A21

plicou-se este pedaço de ensaio nas costas de um coelho bran co Japonês tosquiadp com uma tesoura de cortar o pelo eXéctrica ou rapado, para determinar a alteração na concentração de farmaco do plasma, com o decorrer do tempo. 0 resultado é dado na figura 1, juntamente com os dos Exemplos 2 e 5 e dcd Exemplos Comparativn 1 e 5 que serão abaixo descritos.

Taxa de dissolução da farmaco: examin Qi-se o adesivo em rela ção à taxa de dissolução de um farmaco com equipamento tal como definidp no Método 2 do Teste de Dissolução (método da espátula) da ’» The Fharmacopoeia of Japan” ( ll^â edição).Em primeiro lugar cortou-se o adesivo num pedaço para ensaio de 10 cm . Fixou-se a parte de suporte deste pedaço de ansai o a um dispositivo de fixação de aço inoxidável, com um adesivo revestido duplo e removeu-se a folha de libertação da camada impregnada com a substância medicinal. Golocou-se o dospositivo de fixação assim tratado no fundo de um recipiente de medição contendo 200 ml de água destilada com a camada impregnada da substância medicinal do adesivo virado pa ra cima. Deixou-se ficar o sistema resultante durante um periodo de tempo pre-determinado enquanto àe mantinha a temperatura da água destilada a 57°C e a velocidade de rotação da espactula a 100 Rpm. Em seguida, mediu-se a quantidade do £aç maco dissolvido na água destilada, para desterminar a mudança na quantidade de farmaco dissolvido na mesma com o decore

rer do tempo. 0 resultado é dado na Figura 2, juntamente ccm os dos Exemplos 2 e 3 e dos Exemplos Comparativos 1 e 3.

Exemplo 2

Adicionaram-se a ciclohexano 100 partes em peso de um cop3)l,i mero em bloco de estireno - isopreno - estireno ( um produto da Shell, Ktaton I) 1107 ), 15 partes em peso de uma resi. na de hidrocarboneto aliciclico ( um oroduto da Arakawa Che ^minai Industry Co. itd., Alcon 1-90) e três partes em peso de butilhidroxitolueno e depois misturam-se. Deste modo, obteve-se uma solução de base com um conteúdo solido de 4-2,^ Adicionaram-se 5 partes em peso de closidrato de eperisona ^e 2, 5 partes em peso de Polyplasdone XI» - 10^r ( um produto da GâF), a 100 partes em peso da solução de base. Agitou-se completamente a mistura obtida num dispositivo dissolvente para dar uma disperâão homogénea contendo cloridrato de eperisona num estado microcristalino e Polyplasdone XL - 10^rnum estado particulado. Faz-se um adesivo a partir desta dis persão de maheira semelhante à do Exemplo 1. 0 adesivo obtL do era um laminado compreendendo uma película de tereftalato de polietileno com uma expessura de 10.yum e, uma camada impregnada de substancia medicial com uma expessura de 8Qyim. Esta camada continha 10% em peso de cloridrato de eperisona ^e 5% em peso de Polyplasdone XI -10^r. Dispersou-se a Polyplasdone XL - 10^r na camada impregnada com a substancia medicinal num estado particulado e dispersou-se o cloridrato de eperisona na mesàio no estado micro cristalino.

Exemplo 5

Lissolveu-se um copolímero preparado pela copolimerização de 85 parte» em peso de acrilato de 2 - etilhexilo com 15 partes era peso de vinilpirrolidona, em acetato de etilo, para dar uma solução de base com um conteúdo solido de 55, 2% em Peso. Adicionaram-se 4 partes em peso de cloridrato de eperi sona, 2 partes em peso de Kollidon CL e 0,8 partes em peso de lactato de cetilo, a 100 partes em peso da solução de base. Agitou-se completamente a mistura obtida num dispositivo disolvente para dar uma dispersão homogénea em que 0 cloridrato de eperisona microcristalino e 0 Kollidon CL^r particulado ficaram dispersos de forma homogénea. Preparou-se um adesivo a partir desta dispersão de forma semelhante á do Exemplo 1. A camada impregnada com a substância medicinal do adesivo obtido continha 10% em peso de cloridrato de eperisona, 5% em peso de Kollidon CL^r e 2% em peso de lactato de cetilo. 0 Kollidon CL^r foi disperso no estado particulado na camada e 0 cloridrato de eperisona foi disperso no mesmo no estado microcristalino.

Exemplo Comparativo 1

Preparou-se um adesivo pelo mesmo processo que 0 do Exemplo 1, com excepção de se ter adicionada Kollidon CL^r. 0 conteú do de cloridrato de eperisona da camada impregnada com a subs tancia ipedicinal no adesivo era de 10,5% em peso. 0 cloridra to de eperisona ficou disperso na camada no estado microcris. talino.

Exemplo Comparativo 2

Preparou-se um adesivo pelo mesmo processo que o do Exemplo 2, com excepção de não se ter usado qualquer Polyplasdone XL-lOf 0 conteúdo de cloridrato de eperisona da camada impregnada com a substância medicinal do adesivo era de 10,5% em peso.

cloridrato de eperisona ficou áisperso na camada no estado microcristalino.

Exemplo Comparativo 5

Preparou-se um adesivo pelo mesmo processo que o do Exemplo 3, com a excepção de não se ter adicionada qualquer Kollidon CL^r. A camada impregnada com a substância medicinal do adeBi vo continha 10,5% em peso de cloridrato de eperisona e 2,1% em peso de lactato de cetilo. 0 cloridrato de eperisona ficou disperso na camada no estado micricristalino.

Exemplo__Comparativo 4

Preparou-se um adesivo de forma semelhante á do Exemplo 1, com excepção de se ter usado cloridrato de tolperisona emvez de cloridrato de eperisona. A camada impregnada com a subs25 z?

tância medicinal do adesivo obtido continha 10% em peso âe cloridrato de tolperisona e 5% em peso de Kollidon CL^r. O Kollidon GL^r ficou disperso na camada no estado particulaôo e o cloridrato de tolperisona ficou disperso no mesmo no es, tado microcristalino. Examinou-se o adesivo obtido relactivamente à capacidade de absorção percutanea de um farmaco, de forma semelhante á do Exemplo 1. 0 resultado é dado na figura 3 juntamente com os dos Exemplos 5 e 6 e dos Exemplo; Comparativos 4 a 6, que serão abaixo descritos.

Exemplo 5

Preparou-se um adesivo de forma semelhante à do Exemplo 2, com excepção de se ter usado cloridrato de tolperisona em vez de cloridrato de eperisona. A camada impregnada com a substância medicinal do adesivo obtido continha 10% em peso de cloridrato de tolperisona e 5% em peso de Polyplasdone Kl· - 10^r. A SSLyplasdone XI» - 10^r ficou, dispersa na camada no estado particulado e o cloridrato de tolperisona ficou disperso no mesmo no estado microcristalino.

Exemplo 6

Preparou-se um adesivo de forma semelhante â do Exemplo 3, com excepção de se ter usado cloridrato de tolperisona am vez de cloridrato de eperisona. A camada impregnada com a substância medicinal do adesivo obtido continha 10% em peso de cloridrato de tolperisona, 5% em peso de Kollidon CI^r e 2% em peso de lactato de cetilo. 0 Kollidon CI»^r ficou disperso na camada no estado particular e o cloridrato de tolperisona ficou disperso no mesmo no estado microcristalino.

Exemplo Comparativo 4

Preparou-se uma fita de forma semelhante à do Exemplo 4,com exeepção de não se ter adicionado qualquer Kollidon CL·¹*. 0 conteúdo de cloridrato de tolperisona da camada impregnada com a substância medicinal do adesivo obtido era de 10,5% em peso, e o cloridrato de eperisona ficou disperso na camada no estado microcristalino.

Exemplo Comparativo 5

Preparou-se um adesivo de forma semelhante à do exemplo 5, com a exeepção de não se ter adicionado qualquer Polyplasdona XL· - 10^r. 0 conteúdo de cloridrato de tolperisona da camada impregnafca de substância medicinal do adesivo obtido era de 10,5% em peso e o cloridrato de tolperisona ficou disperso na camada no estado microcristalino.

Exemplo Comparativo 6

Preparou-se um adesivo de forma semelhante â do Exemplo 6 com exeepção de não se ter adicionado qualquer Kollidon CL^r.

A camada impregnada de substância medicinal do adesivo obti do continha 10,5% em peso de cioridrato de tolperisona e 2,1% em peso de lactato de cetilo. 0 cioridrato de tolperisona ficou disperso na camada no estado microcristalino.

Exemplo 7

Aqueceram-se a 70°G, θ5 partes em peso de vaselina branca e em seguida, adicionaram-se-lhe 20 partes em peso de lenoline. Purificada, 5 partes em peso de Kollidon CL^r e 10% em peso de cioridrato de eperisona. Amassou-se a mistura obtida e arrefeceu-se para dar um umguento de acordo com a presente invenção.

Exemplo.8

Adicionaram-se 10 partes em peso de cioridrato de eperisona a 5 partes em peso de propileno-glicol aqueciso a 60°C, para dar uma mistura em que parte do cioridrato de eperisona ficou dissolvido no propileno-glicol. Adicionou-ée á mistura acima, uma mistura previamente preparada misturando-se 5 per tes em peso de Kollidon CI»^r e 5 partes em peso de lactato de cetilo com 77 partes em peso de Plastibase (marca registada da Squibb Japan Inc.; compreendendo 95 partes em peso de pa rafiua líquida e 5 partes em peso de polietileno tendo um peso molecular de 10 000 a 50 000), sob aquecimento a 60°G. Arefeceu-se a mistura resultante para a temperatura ambiente, sob agitação para dar um umguento de acordo «om a presente

invenção.

Eaemplo 9

Aqueceram-se a 70°C, 65 partes em peso de vaselina branca, adicionando-se em seguida á mesma 20 partes era peso de lanolina purificada, 5 partes em peso de Kollidon GL^r e 10 partes em peso de cloridrato de tolperisona. Amassou-se a mistura obtida e arrefeceu-se para dar um umguento de acordo com a presente invenção.

Exemplo 10

Àqueceram-se a 60°C, 5 partes em peso de propileno-glicol, e seguida adicionaram-se-lhe 10 partes em peso de cloridrato de tolperisona. Deste modo, obteve-se uma mistura em que parte do cloridrato de tolperisona ficou dissolvido no propileno-glicol. Adicionou-se à mistura acima, uma mistura pre, viamente preparado misturando-se 5 partes em peso de Kollidon 3L^r e 3 partes em pese de lactato de cetilo com 77 partes em peso de Plastibase, sob aquecimento a 60°C. Arrefeceu -se a mistura obtida para a temperatura ambiente, sob agitaçao, para dar um umguento de acordo com a presente invença®.

Tal como se mostra nas Figuras 1 e 2, os adesivos dos Exemplos 1 e 3, de acordo com a presente invenção, são excelentes na capacidade de absorção percutânea de cloridrato de e29

Perisona e da sua taxa de dissolução. Por outro lado, os aâesivos dos Exemplos Comparativos 1 a 3 que não contem qual quer polivinilpirrolidona reticulada sao fracos na capacida de de absorção percutãnea e na taxa de dissolução.

Tal como se mostra na Figura 3, os adesivos dos Exemplos 4 a 6, de acordo com a presente invenção, são superiores aos áos Exemplos Comparativos 4 a 6 que não contêm qualquer polivinilpirrolidona reticulada, na capacidade de absorção percutãnea de claidrato de tolperisona e da sua taxa de dis solução.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para administração transdérmica, contendo 1-(4-etilfenil)-2-metil-3—(1-piperidinil)-1-propanona (eperisona) ou 2-metil-; -l-(4—metilfenil)-3-(l-piperidinil)-l-propanona ou um dos seus sais, como ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se misturar a quantidade pretendida de ingrediente activo com polivinilpirrolidona reticulada inchável com água e com um agente veicular de base.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado i pelo facto de se empregar 0,05 a 30% em peso de eperisona, um seu sal, tolperisona ou um seu sal, 0,5 a 20% em peso da polivinilpirrolidona reticulada inchável com água e o restante até perfazer 100% de agente veicular de base.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a mencionada polivinilpirrolidona ser um copolimero de N-vinil-2-pirrolidona e 0,1 a 20% em peso dum monômero polifuncional, com base na N-vinil-2-pirrolidona.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregar 0,05 a 30% em peso de eperisona, um seu sal, tolperisona ou um seu sal, 0,5 a 20% em peso da polivinilpirrolidona reticulada, inchável com água, um agente veicular de base e ainda até 10% em peso de um agente que reforça a absorção percutanea.

ι
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a eperisona, o seu sal, a tolperisona e/ou o seu sal serem empregados numa quantidade não inferior à da respectiva solubilidade de saturação e serem dispersos na base sob a forma microcristalina.