ES2226836T3 - Dispositivo transdermico para la administracion de testorona o de uno de sus derivados. - Google Patents

Abstract

Dispositivo transdérmico autoadhesivo, para la administración de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados elegidos entre sus ésteres o sus derivados que tienen un sustituyente por lo menos en posición 6 ó 7, caracterizado porque comprende, sucesivamente, por lo menos una capa de soporte, una capa matriz autoadhesiva y una capa protectora separable, comprendiendo dicha matriz, con respecto al peso total de esta última: a) 40 a 80% en peso de por lo menos un polímero autoadhesivo elegido en el grupo constituido por los polímeros de tipo acrílico que presentan un índice de ácido comprendido entre 10 y 70 que tienen una funcionalidad ácida y una temperatura de transición vítrea comprendida entre - 70°C y -20°C; b) 5 a 25% en peso de por lo menos un adyuvante de formulación para la capa matriz elegido entre los polímeros de masa molecular media en número comprendido entre 2500 y 3 000 000; c) 5 a 20% en peso de por lo menos un solvente de la testosterona o de sus derivados elegido en el grupo constituido por la N-dietil-m-toluamida, el 2-octildodecanol, el crotamiton, el dipelargonato de propilenglicol y las mezclas de estos últimos en las cuales la solubilidad de la testosterona o de sus derivados está comprendida entre 5 y 20% en peso; d) 2 a 10% en peso de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados tales como los definidos más arriba, en solución sobresaturada.

Description

Dispositivo transdérmico para la administración de testosterona o de uno de sus derivados.

La presente invención se refiere a un dispositivo transdérmico autoadhesivo para la administración de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados, a un procedimiento de preparación de este dispositivo y la utilización de este último para un medicamento en particular en el marco de una terapia de reemplazado de testosterona.

Los dispositivos transdérmicos son unas formas farmacéuticas que permiten la administración percutánea de ciertos principios activos, más particularmente en el marco de patologías crónicas incluso a título preventivo. Los destinados a tratamiento hormonal substitutivo en la mujer han sido más particularmente estudiados en estos últimos años, en forma de dispositivos transdérmicos a base de estradiol, incluso asociando el estradiol a un compuesto con acción progestatitva.

En el mismo orden de ideas, han aparecido recientemente, algunos dispositivos que favorecen la administración de hormonas machos y esencialmente a base de testosterona.

El documento WO 98 37871 describe un dispositivo transdérmico para la administración de testosterona que comprende en particular unos promotores de absorción específicos terpénicos.

El documento WO 97 10812 se refiere a un sistema de liberación transdérmica de tipo depósito en el que el principio activo está en forma sobresaturada que permite reducir o eliminar las necesidades de promotores de absorción.

El documento WO 95 01167 describe a su vez un dispositivo para la administración transdérmica de tipo depósito que comprende una combinación de por lo menos un promotor de permeación y de una poli-N-vinilamida, produciendo esta combinación una mejora de los flujos transdérmicos.

El documento WO 96 35427 describe también unos sistemas transdérmicos para la administración de testosterona o un derivado de esta última que son unos sistemas transdérmicos de tipo depósito en los que el principio activo está en forma de una solución saturada en un vehículo alcohólico.

Finalmente el documento WO 98 00118 describe un procedimiento de preparación de un dispositivo de administración transdérmica de tipo depósito. La testosterona puede ser utilizada en este dispositivo en el que el principio activo está contenido en una cantidad más allá de la saturación.

La testosterona, conocida bajo la nomenclatura sistemática como la 17-hidroxiandrost-4-ene-3-ona es la principal hormona circulante de tipo androgénico; bajo la acción de la 5\alpha reductasa, la misma se transforma en dihidro testosterona, hormona responsable de la diferenciación sexual. Desde hace numerosos años, la testosterona está disponible en forma de preparaciones inyectables y de cápsulas, indicadas en el tratamiento terapéutico del hipogonadismo masculino. Estas formas presentan numerosos inconvenientes o bien ligados a problemas de absorción (o permeación a través de la piel) o bien a una mala aceptación del enfermo al tratamiento por vía inyectable. Así han aparecido las primeras formas transdérmicas a base de testosterona.

Entre los dispositivos transdérmicos, se distinguen generalmente los dispositivos depósito de los dispositivos matriciales. En los dispositivos depósito, el ingrediente activo está contenido en un gel muy a menudo hidroalcohólico, dispuesto entre una película de soporte y una membrana de control. En el caso de unos dispositivos que se adhieren en toda su superficie, una capa del material permeable al ingrediente activo y adhesivo - o membrana intermedia de permeación - está presente entre la superficie de la piel y la membrana de control de la liberación. En los otros casos, esta capa se sitúa en la periferia. En los dispositivos matriciales, el ingrediente activo está contenido en una o varias capas matriciales (generalmente a base de polímeros autoadhesivos). En este caso, un contacto directo con la piel no necesita por lo menos la presencia de una membrana intermedia de permeación.

Uno de los problemas principales que se refiere a la administración transdérmica de diversos principios activos es la penetración lenta o, en otros términos, la velocidad de permeación lenta del principio activo a través de la piel.

Este problema de permeación del principio activo a través de la piel es tanto más crucial en el caso de una terapia de reemplazado de testosterona con el fin de obtener los porcentajes fisiológicos deseados, muy particularmente en el hombre en el que los porcentajes fisiológicos a alcanzar son naturalmente superiores a los de la mujer.

Así, es conocido que la administración transdérmica de testosterona en cantidad terapéutica en el hombre requiere o bien la presencia de varios promotores de permeación en el dispositivo transdérmico, o bien la concepción del dispositivo que sólo puede ser utilizado sobre la piel del escroto, es decir el punto del cuerpo del hombre donde el espesor de la piel es más pequeño, lo que penaliza la aceptación del paciente para el tratamiento.

Diversas publicaciones dan cuenta en particular de dispositivos transdérmicos cuyo depósito o la matriz comprende unos promotores de permeación de la testosterona.

Por ejemplo, el documento US- 5 152 997 describe un dispositivo transdérmico de tipo depósito, que recurre a la combinación de varios promotores, tipo etanol, metillaurato y monoaleato de glicerol. Este dispositivo permite la liberación de aproximadamente 13 \mug/cm^{2}/h de testosterona a partir de un parche aplicado sobre unas zonas clásicas de aplicación de dispositivo transdérmico como el brazo, el vientre o la espalda.

Sin embargo, como es el caso para este dispositivo del documento US- 5 152 997, un dispositivo transdérmico que comprende unos promotores de permeación presenta muy a menudo una tolerancia cutánea totalmente insatisfactoria, pudiendo explicarse por una interacción indeseable de los promotores de permeación con la piel.

Por otra parte, es también conocido que la formulación de un dispositivo transdérmico con matriz polímera autoadhesiva presenta el problema de la estabilidad de la testosterona en la matriz, en particular cuando se desea obtener un estado de sobresaturación de la testosterona en la matriz para una liberación de testosterona en cantidad más importante, muy particularmente en el marco de una terapia de reemplazado de testosterona en el hombre.

Finalmente, uno de los problemas específicos de los dispositivos transdérmicos con matriz polímera autoadhesiva es el grado de adherencia que debe ser suficiente para una buena liberación del principio activo, por contacto oclusivo con la piel.

Se ha encontrado ahora de forma totalmente sorprendente e inesperada que la elección de algunos componentes permite obtener un dispositivo transdérmico autoadhesivo que presenta a la vez excelentes propiedades de permeación de la testosterona, de tolerancia cutánea y de adherencia, en vista a la utilización para una terapia de reemplazado de testosterona en particular en el hombre.

La presente invención tiene así por objeto un dispositivo transdérmico autoadhesivo, para la administración de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados elegidos entre sus ésteres o sus derivados que tienen un sustituyente por lo menos en posición 6\alpha ó 7\alpha, caracterizado porque comprende, sucesivamente, por lo menos, una capa de soporte, una capa matriz autoadhesiva, y una capa protectora separable, comprendiendo dicha capa matriz, con respecto al peso total de esta última:

a) 40 a 80% en peso de por lo menos un polímero autoadhesivo elegido en el grupo constituido por los polímeros de tipo acrílico que presentan un índice de ácido comprendido entre 10 y 70 que tiene una funcionalidad ácida y una temperatura de transición vítrea comprendida entre -70ºC y -20ºC;

b) 5 a 25% en peso de por lo menos un adyuvante de formulación para la capa matriz elegido entre los polímeros de masa molecular media en número comprendido entre 2500 y 3 000 000;

c) 5 a 20% en peso de por lo menos un solvente de la testosterona o de sus derivados elegido en el grupo constituido por la N-dietil-m-toluamida, el 2-octildodecanol, el crotamiton, el dipelargonato de propilenglicol y las mezclas de estos últimos en las cuales la solubilidad de la testosterona o de sus derivados está comprendida entre 5 y 20% en peso;

d) 2 a 10% en peso de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados, en solución sobresaturada.

En particular, el índice de ácido del polímero autoadhesivo está preferentemente comprendido entre 30 y 50.

Preferentemente, se utilizará como polímero autoadhesivo un copolímero acrílico de masa molecular baja a mediana, es decir una masa molecular media en número comprendido entre 200000 y 4000000 tal como la medida por la técnica de cromatografía por permeación de gel (GPC).

La funcionalidad ácida resulta de la presencia de ácido acrílico entre los monómeros de base, que le confieren un índice de ácido tal como el medido por las técnicas clásicas bien conocidas por el experto en la materia (en particular la técnica de neutralización).

Es preciso por tanto comprender que el polímero autoadhesivo utilizado para la capa matriz del dispositivo según la invención presenta de forma característica unos grupos laterales ácido carboxílico libres.

Preferentemente, el polímero autoadhesivo es un polímero del monómero ácido (met)acrílico y de por lo menos un monómero elegido en el grupo constituido por los monómeros (met)acrilato de alquillo con C_{1}-C_{6}, 2-(alquil con
C_{1}-C_{6})hexil(met)acrilato, acetato de vinilo, (met)acrilato de glicidilo, y 2-hidroxi(alquil con C_{1}-C_{6})(met)acrilato.

Más particularmente, el polímero autoadhesivo es un polímero del monómero ácido (met)acrílico y de por lo menos un monómero elegido en el grupo constituido por los monómeros (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de butilo, 2-etilhexil(met)acrilato, acetato de vinilo, (met)acrilato de glicidilo, y 2-hidroxietil(met)acrilato.

El polímero autoadhesivo tiene preferentemente un contenido de acetato de vinilo comprendido entre 1 y 10% en peso, con respecto al peso total de monómeros de base. Dicho copolímero acrílico es por ejemplo el DUROTAK® 387-2052 ó 87-2052 de la Sociedad NATIONAL STARCH & Chemical que es un adhesivo autoreticulado disponible en forma de una solución orgánica de densidad teórica próxima a 0,92 g/cm^{3} y de viscosidad Brookfield (a 25ºC, 12 vueltas/min., móvil nº 3) próxima a 2800 mPa.s.

Según un modo de realización preferido, la capa matriz del dispositivo según la invención está reticulada. En particular, el polímero autoadhesivo está preferentemente reticulado en la medida en que la cohesión de la matriz resultante, y por tanto del dispositivo que la comprende, se encuentra por esto reforzada. Un modo de obtención de un polímero autoadhesivo reticulado para el dispositivo según la invención será en particular descrito en los ejemplos siguientes.

Se citarán en particular las sales de aluminio tales como el acetilacetonato de aluminio pero puede ser utilizado cualquier otro agente reticulante conocido por el experto en la materia.

Desde luego, la capa matriz del dispositivo según la invención puede ser en particular no reticulada, es decir en particular el polímero autoadhesivo puede no estar reticulado, como se ha ilustrado en el ejemplo 6 siguiente.

Entre los adyuvantes de formulación que pueden estar presentes en la capa matriz del dispositivo según la invención, elegidos entre los polímeros de masa molecular mediana, en número comprendido entre 2 500 y 3 000 000, se pueden citar los derivados celulósicos y más particularmente la carboximetilcelulosa sódica de masa molecular comprendida entre 90 000 y 700 000, los derivados de tipo alquilcelulosas como la hidroxietilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa, los polisacáridos de alto peso molecular y más particularmente las gomas xantanos, y los polímeros de tipo 1-vinil-2-pirrolidona de masa molecular comprendida entre 2 500 y 3 000 0000.

En particular, el adyuvante de formulación se elige preferentemente en el grupo constituido por los polímeros del monómero 1-vinil-2-pirrolidona, los polisacáridos, los derivados celulósicos y las mezclas de estos últimos.

Más precisamente, el adyuvante de formulación se elige preferentemente en el grupo constituido por la polivinilpirrolidona, las gomas xantanos, la carboximetilcelulosa sódica y las mezclas de estos últimos.

Se utilizará muy particularmente preferentemente la polivinilpirrolidona cuya mejor solubilidad en medio alcohólico facilita la dispersión en una matriz adhesiva del dispositivo según la invención, teniendo en cuenta el procedimiento descrito a continuación para la preparación del dispositivo según la invención.

La N,N-dietil-m-toluamida se prefiere muy particularmente a título de solvente de la testosterona y/o de sus derivados.

Según un modo de realización preferido, la capa matriz del dispositivo según la invención es tal que el polímero autoadhesivo es un polímero de los monómeros ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo y acrilato de butilo, siendo este polímero reticulado y teniendo un índice de ácido comprendido entre 10 y 70 así como una temperatura de transición vítrea comprendida entre -100ºC y -10ºC, el adyuvante de formulación es la polivinilpirrolidona de masa molecular media en número comprendido entre 44 000 y 54 000, y el solvente es la N,N-dietil-m-toluamida.

La testosterona está presente como tal (17\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona) en la capa matriz del dispositivo según la invención o en forma de uno de sus derivados.

Por derivados de la testosterona, se entienden según la invención no solamente sus ésteres, tales como por ejemplo las formas acetato, enantato, propionato, isobutirato, undecanoato y cipionato, sino también unos derivados tales como los que tienen un sustituyente por lo menos en posición 6-\alpha ó 7-\alpha. En particular, se pueden citar la 7-\alpha-metiltestosterona, la 7-\alpha-metil-19-nortestosterona, la 7-\alpha-metil-11\beta-hidroxitestosterona, la 7-\alpha,17-dimetiltestosterona, la 7-\alpha,17-dimetil-11\beta-hidroxitestosterona, la 7-\alpha,17-dimetil-19-nortestosterona, la 7-\alpha,17-dimetil-11\beta-hidroxi-19-nortestosterona, 6-\alpha-metiltestosterona, la 6-\alpha-metil-19-nortestosterona, la 6-\alpha-metil-11\beta-hidroxitestosterona, la 6-\alpha,17-dimetiltestosterona, la 6-\alpha,17-dimetil-11\beta-hidroxitestosterona, la 6-\alpha,17-dimetil-19-nortestosterona y la 6-\alpha,17-dimetil-11\beta-hidroxi-19-nortestosterona.

Según un modo de realización particularmente preferido, la capa matriz del dispositivo según la invención comprende, con respecto a su peso total:

a) 63 a 73% en peso de por lo menos un polímero autoadhesivo de los monómeros ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo y acrilato de butilo, estando este polímero reticulado y teniendo un índice de ácido comprendido entre 10 y 70 así como una temperatura de transición vítrea comprendida entre -100ºC y -10ºC;

b) 5 a 25% en peso de polivinilpirrolidona de masa molecular media en número comprendido entre 44 000 y 54 000;

c) 9 a 15% en peso de N,N-dietil-m-toluamida;

d) 4 a 6% en peso de testosterona.

La capa matriz del dispositivo según la invención tal como la descrita más arriba puede comprender ventajosamente además por lo menos un agente antioxidante elegido en el grupo constituido por el butilhidroxitolueno (BHT), el butilhidroxianisol (BHA), el palmitato de ascorbilo, el alfatocofenol y sus ésteres, el ácido cítrico, el galato de propilo y las mezclas de estos últimos.

Preferentemente, el agente antioxidante está presente en la capa matriz con respecto al peso total de esta última, según una proporción comprendida entre 0,1 y 2% en peso.

La capa de soporte del dispositivo según la invención debe ser tal como las generalmente utilizadas en la formulación de dispositivos transdérmicos, es decir oclusiva e inerte con respecto a los constituyentes de la capa matriz. Entre los productos generalmente utilizados, es preciso citar las películas polietileno, polipropileno, poliéster, los complejos multicapas constituidos por los materiales anteriores asociados por ejemplo a finas capas de aluminio, las asociaciones de copolímeros de acetato de vinilo y de etileno en forma de películas o de espuma. Preferentemente, se utilizará o bien una película de soporte poliéster, siendo esta última utilizada o bien directamente o a través de un principio de transferencia, o bien un complejo multicapa de tipo polietileno de baja densidad y cloruro de polivinilideno, siendo este último entonces utilizado por transferencia.

Antes de su utilización, el dispositivo comprende desde luego, por el lado de la capa matriz, destinado a estar en contacto con la piel del paciente, una capa protectora separable que protege la matriz adhesiva. Esta capa protectora separable debe en particular estar constituida por un material que presente buenas propiedades de corte, inerte con respecto a los componentes de la matriz; es preciso citar entre los productos más a menudo utilizados, las películas de papel, poliéster, policloruro de vinilo. Preferentemente, se utilizará una película poliéster previamente recortada a fin de facilitar su retirada antes de uso por el paciente.

El dispositivo transdérmico según la invención estará contenido antes de utilización en una protección estanca de tipo bolsa con la ayuda de películas complejas polietileno-aluminio, o bien de tipo blister.

El dispositivo matricial según la invención presenta numerosas ventajas que se pueden exponer como sigue.

Con respecto a las formas farmacéuticas existentes, y más particularmente con respecto a las formas transdérmicas ya comercializadas, el dispositivo según la invención se distingue de forma sorprendente por un excelente compromiso entre la adherencia y la tolerancia cutánea.

Esto parece en gran parte resultar de las características específicas de la formulación matricial adhesiva propiamente hablando:

a) los problemas de solubilidad de la testosterona en el adhesivo han sido resueltos gracias a la selección de constituyentes más particularmente aptos para solubilizar grandes cantidades de principio activo. Ha resultado muy juicioso utilizar el poder solvente de compuestos orgánicos específicos tales como el DEET. En particular, ha sido posible incorporar en un parche matricial una cantidad de testosterona por cm^{2} sensiblemente igual a la presente en unos parches depósitos, tales como el parche depósito ANDRODERM® comercializado por la Sociedad THERATECH (comparador C2), generalmente mejor adaptados a esta obligación;

b) como todos los dispositivos transdérmicos matriciales, el dispositivo según la invención comprende una intercara piel-parche ampliamente saturada de principio activo, responsable del paso transcutáneo a través de un fenómeno de difusión pasiva. Sin embargo, teniendo en cuenta la gran solubilidad de la testosterona en el solvente DEET, ha sido necesario controlar perfectamente el procedimiento de fabricación y en particular la etapa de secado a fin de garantizar un estado de sobresaturación ventajoso. Ahora bien, si bien una sobresaturación de este tipo es clásicamente encontrada en la formulación de dispositivos transdérmicos, la misma conduce en numerosos casos a un estado fisicoquímico inestable del principio activo, caracterizado por la producción de fenómenos de cristalización de este último. La selección de adyuvantes de formulación, en particular de la polivinilpirrolidona, ha mejorado considerablemente la estabilidad fisicoquímica del parche sin, sin embargo, poner en cuestión las características fármaco- técnicas de este último;

c) un aspecto importante de la invención es que esta adición de polivinilpirrolidona a conducido a mejorar la tolerancia del producto acabado, lo que constituye una ventaja en términos de aceptación del enfermo para el tratamiento y de eficacia (ver figura 5);

d) otro aspecto importante de la invención es que esta adición de polivinilpirrolidona a conducido a mejorar la estabilidad fisicoquímica del principio activo en la capa matriz adhesiva. Así, esta capa matriz, cuyo carácter ácido no es a priori favorable para la estabilidad de la testosterona, es capaz de forma sorprendente de preservar la degradación de la testosterona, en condiciones de estabilidad (ver figura 6);

e) un aspecto particularmente ventajoso de la invención es la presencia simultánea de DEET y de PVP;

f) finalmente, debe observarse que las prestaciones espectaculares del dispositivo matricial según la invención se obtienen sin tener que recurrir a agentes promotores de permeación como tales de la testosterona que, como ya se ha indicado anteriormente, son generalmente más o menos bien tolerados y que, teniendo en cuenta condiciones particulares de una administración oclusiva, pueden ser responsables de fenómenos de intolerancia cutánea. Así, el dispositivo según la invención puede ventajosamente estar exento de agente(s) promotor(es) de permeación como tal(es). Además, la no necesidad de agentes promotores de permeación es también una ventaja considerable en la medida en que estos compuestos son, en la mayor parte de las situaciones, susceptibles de plastificar los adhesivos en los cuales están incorporados y así modificar considerablemente las propiedades intrínsecas de estos últimos. En estos casos, el experto en la materia debe recurrir al empleo de agentes correctivos de tipo fijador que no son por tanto tampoco necesarios para la realización del dispositivo según la invención, de lo que resulta una economía ventajosa de tiempo y de dinero.

Los dispositivos transdérmicos según la invención están realizados según las técnicas generalmente empleadas por el experto en la materia; estas técnicas son las de la mezcla, del recubrimiento, del secado, del contraencolado, y del recorte.

La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación del dispositivo transdérmico tal como el descrito anteriormente.

El procedimiento según la invención está caracterizado porque comprende las etapas que consisten:

a) en realizar, en un mezclador, bajo agitación, una solución de testosterona o de uno de sus derivados en un primer solvente de fabricación, el tetrahidrofurano (THF);

b) en incorporar, en la solución así obtenida, un segundo solvente de fabricación elegido entre el etanol, el isopropanol o una mezcla de estos últimos, así como el solvente de la testosterona o de su derivado tal como el definido más arriba, destinado a estar presente en el dispositivo, preferentemente la N-N-dietil-m-toluamida (DEET);

c) en incorporar progresivamente, bajo agitación, en un mezclador distinto, homogeneizador, el adyuvante de formulación para la capa matriz, preferentemente la polivinilpirrolidona, al polímero autoadhesivo; y después

d) en incorporar la mezcla obtenida al final de la etapa b) en la obtenida en la etapa c) de manera que se obtenga una mezcla final homogénea; y

e) en extender la mezcla homogénea así obtenida, a una temperatura comprendida entre 50ºC y 110ºC, sobre un soporte final de tipo poliéster o un soporte intermedio provisional antiadherente, a razón de 50 a 150 g/m^{2}, gramaje medido sobre película seca;

f) en secar el recubrimiento así obtenido, por secado progresivo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 110ºC, a fin de evaporar los solventes de fabricación (por ejemplo THF y alcohol) y, en caso necesario, permitir la reticulación del polímero adhesivo.

Se preconizan unas variantes del procedimiento tal como lo anteriormente descrito que están caracterizadas por:

- la realización de una premezcla distinta que contiene la PVP y el etanol;

- la supresión del THF y su reemplazado por etanol;

- el empleo de un secado de tipo infrarrojo corto.

Ventajosamente, se ha puesto en evidencia la alta solubilidad de la testosterona en el tetrahidrofurano así como la compatibilidad de este solvente muy polar con los principales componentes de la formulación.

Teniendo en cuenta esta gran solubilidad de la testosterona en el THF, que es del orden de 27% m/m, la puesta en solución bajo agitación de la etapa a) no presenta dificultad particular. Por otra parte, en el marco de la presente invención, se utilizará preferentemente una solución de testosterona en THF a fin de facilitar la mezcla del principio activo en el copolímero acrílico adhesivo.

La etapa c) debe conducir a la realización de una mezcla homogénea liberada de cualquier grumo, lo que constituye una de las características de este procedimiento. Este último puede ser realizado a temperatura ambiente, lo que presenta una ventaja con respecto a otras técnicas, por ejemplo llamadas "hot melt" que son generalmente más estresantes con respecto al principio activo.

Al final del recubrimiento, la película secada es contraencolada sobre una película de soporte. Según el caso, se transfiere entonces la película obtenida en la etapa precedente sobre el soporte final seleccionado. El recubrimiento obtenido debe generalmente sufrir unas etapas de corte longitudinal después de corte final de los dispositivos antes de acondicionado según el uno o el otro de los sistemas posibles, bolsa o blister.

Finalmente, la presente invención tiene también por objeto el dispositivo transdérmico, tal como el descrito anteriormente, para su utilización como producto terapéuticamente activo en un medicamento.

La invención tiene en particular por objeto la utilización del dispositivo transdérmico, tal el descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento destinado a una terapia de reemplazado de testosterona.

Un medicamento de este tipo está destinado a una terapia diaria, semanal o bisemanal de reemplazado de testosterona.

Más particularmente, la invención tiene por objeto la utilización del dispositivo transdérmico, tal como el descrito anteriormente, como medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención del hipogonadismo, al tratamiento y/o a la prevención de los trastornos de la andropausia, al tratamiento y/o a la prevención de la impotencia sexual, al tratamiento y/o a la prevención de los trastornos de la fertilidad en el hombre, al tratamiento y/o a la prevención de la oligospermia y, finalmente, al tratamiento y/o a la prevención de la eyaculación precoz.

En lo que sigue, los ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y no deben en particular en ningún caso ser interpretados como que pueden limitar su alcance.

Por otra parte, las figuras que se presentan como anexo se explican a continuación.

La figura 1 representa los índices de permeación (IP) denominados también "enhancement factor" que permiten comparar in vitro el efecto promotor de diferentes productos.

La figura 2 representa las cantidades liberadas in vitro de testosterona en función del tiempo en el caso de las diferentes formulaciones de los ejemplos 1 y 2 según la invención y del contra ejemplo 1.

Las figuras 3a y 3b representan las cantidades liberadas de testosterona ex vivo sobre pieles animales o bien en cantidad acumulada (\mug/cm^{2}) o bien en flujo (\mug/cm^{2}/h) en el caso de las diferentes formulaciones de los ejemplos 1 y 2 según la invención y del contraejemplo 1, en el caso de un dispositivo transdérmico anteriormente conocido y comercializado bajo la marca ANDRODERM® por la Sociedad THERATECH (comparador C3).

Las figuras 4a a 4d representan las cantidades liberadas de testosterona ex vivo sobre pieles humanas o bien en cantidad acumulada (\mug/cm^{2}) o bien en flujo (\mug/cm^{2}/h) en el caso de las formulaciones de los ejemplos 1 y 2 según la invención y del contra ejemplo 1, y en el caso de un dispositivo transdérmico anteriormente conocido y comercializado bajo la marca ANDRODERM® por la Sociedad THERATECH (comparador C2).

La figura 5 representa los índices de irritación cutánea primaria que permiten comparar en primera intención la tolerancia de diferentes formulaciones.

La figura 6 representa las cantidades de productos de degradación detectadas en dos composiciones que difieren por la presencia o no del adyuvante de formulación polivinilpirrolidona.

La figura 7 representa los porcentajes plasmáticos medios de testosterona obtenidos en 5 mujeres menopausicas después de administración durante 24 horas de un parche según la invención.

La figura 8 representa los porcentajes plasmáticos medios de testosterona obtenidos en 5 mujeres menopaúsicas después de administración durante 24 horas de dos parches según la invención.

Ejemplo 1 Preparación de un parche según la invención

Se introducen en un mezclador 72 g de testosterona y 271 g de tetrahidrofurano, y se agita a temperatura ambiente durante por lo menos 15 minutos. Después se aísla una parte alícuota de la solución obtenida, o sea una extracción de 70g a los cuales se añaden 45 g de etanol y 38 g de DEET. Esta premezcla es conservada hasta su próxima utiliza-
ción.

En un mezclador homogeneizador también contenedor de transferencia, se introducen 413 g de copolímero acrílico comercializado por la Sociedad NATIONAL STARCH & Company bajo el nombre DURO-TAK 387-2052®. Después, bajo agitación permanente bajo vacío, se añaden progresivamente en pequeñas cantidades la polivinilpirrolidona, comercializada bajo el nombre de KOLLIDON K30 por la Sociedad BASF. La polivinilpirrolidona no es fácilmente soluble en el medio solvente del copolímero acrílico, y en esta fase de la fabricación, se constata que la adición de la premezcla inicial mejora significativamente la capacidad de la polivinilpirrolidona para dispersarse de forma homogénea en el adhesivo.

Se mantiene la agitación hasta obtención de una mezcla homogénea, y después si es necesario se deja desgasificar la mezcla durante aproximadamente 30 minutos.

Se transfiere esta mezcla final hacia la tolva de alimentación de un cabezal de recubrimiento que permite depositar sobre un soporte poliéster siliconado una cantidad del orden de 120 \pm 10 g/m^{2}. Se seca aplicando un gradiente de temperatura comprendido entre 50ºC y 100ºC a fin de evaporar los solventes de fabricación y permitir la reticulación del adhesivo acrílico. Por regla general, es deseable controlar perfectamente esta etapa que contribuye ampliamente a la calidad del producto acabado; según dicha invención, a este gradiente de temperatura está asociada la posibilidad de hacer variar el modo de secado, aplicando preferentemente en un primer tiempo un modo llamado "aire caliente de chorro importante" y después en un segundo tiempo un modo llamado "infrarrojo corto". Al final del secado, la matriz adhesiva en estado seco, es contraencolada sobre una película de soporte poliéster. Los rollos así obtenidos son a continuación hendidos longitudinalmente en productos intermedios de menor anchura, a su vez a continuación cortados según la dimensión deseada del producto acabado. Estos últimos son a continuación acondicionados o bien en unas bolsas, o bien en unos blisters.

Ejemplo 2 Preparación de un parche según la invención

Se procede de forma análoga al ejemplo 1, reemplazando el copolímero acrílico DURO-TAK 387-2052 por un copolímero acrílico autoreticulable, en forma de una solución con aproximadamente 28% p/v de Butilacrilato, de 2-Etilhexilacrilato, de Ácido Acrílico, de 2-hidroxietilacrilato, de metilmetacrilato y, como agente de reticulación, de acetilacetonato de aluminio y de t-amilperoxipivolato, teniendo dicho copolímero adhesivo "preparado para el empleo" una temperatura de transición vítrea de -26ºC y siendo comercializado por la Sociedad NATIONAL STARCH & Chemical bajo el nombre DURO-TAK 87-2074®.

Ejemplo 3 Preparación de un parche según la invención.

Se procede de forma análoga al ejemplo 1, reduciendo la cantidad del solvente del principio activo, o sea una cantidad de N-N-dietil-m-toluamida en la mezcla antes de recubrimiento, del orden de 6%.

Ejemplo 4 Preparación de un parche según la invención

Se procede de forma análoga al ejemplo 1, reemplazando la polivinilpirrolidona por otro agente polimérico, preferentemente la carboximetilcelulosa sódica, comercializada bajo el nombre de CARMELLOSE® sódica por la Sociedad AQUALON.

Ejemplo 5 Preparación de un parche según la invención

Se procede de forma análoga al ejemplo 1, reemplazando la polivinilpirrolidona por otro agente polimérico, preferentemente una goma xantano, comercializada bajo el nombre de KELTROL CR® por la Sociedad KELCO.

Ejemplo 6 Preparación de un parche según la invención

Se procede de forma análoga al ejemplo 1, reemplazando el copolímero acrílico DURO-TAK 387-2052 por un copolímero acrílico no autoreticulable, en forma de una solución con aproximadamente 28% p/v de Butilacrilato, de 2-Etilhexilacrilato, de Ácido Acrílico, de 2-hidroxietilacrilato, de metilmetacrilato teniendo dicho copolímero adhesivo "preparado para el empleo" una temperatura de transición vítrea de -26ºC y siendo comercializado por la Sociedad NATIONAL STARCH & Chemical bajo el nombre DURO-TAK 87-2051®.

Contraejemplo 1

Se procede de forma análoga al ejemplo 2, añadiendo a la premezcla activa un promotor de permeación, en la forma de 3% de laurato de sorbitan (CAS nº 1338-39-2) comercializado por la Sociedad SEPPIC bajo el nombre MONTANE 20®.

Contraejemplo 2

Se procede de forma análoga al ejemplo 2, añadiendo a la premezcla activa un promotor de permeación, en la forma de 3% de fosfolípidos de soja comercializados por la Sociedad LUCAS MEYER bajo el nombre de PRO-LIPO 242B®, o por la Sociedad NATTERMANN bajo el nombre de PHOSAL 50PG®.

Contraejemplo 3

Se procede de forma análoga al ejemplo 1, pero la composición descrita no comprende derivado polimérico suplementario distinto del adhesivo.

Comparador C1

Se trata del producto comercializado por la Sociedad ALZA bajo el nombre de TESTODERM CIII®.Este dispositivo transdérmico matricial con aplicación escrotal está desprovisto de agentes promotores y, por consiguiente, está más particularmente adaptado a la conducción de protocolos in vitro destinados a seleccionar los mejores promotores de permeación de este principio activo.

Comparador C2

Se trata del dispositivo comercializado bajo la marca ANDRODERM 5MG/DAY® por la Sociedad THERATECH o de la versión que suministra únicamente 2,5 mg/día. Este dispositivo depósito está constituido por un gel hidroalcohólico de testosterona a base de hidroxipropilcelulosa, que contiene unos agentes promotores de permeación tales como el metillaurato y el glicerol monooleato. La superficie difusora constituida por una membrana de control está centrada alrededor de una parte periférica adhesiva que permite el mantenimiento del parche sobre una zona de aplicación no escrotal.

Comparador C3

Se trata del comparador C2 pero limitado a la parte gel hidroalcohólico que contiene un principio activo, es decir liberado de la membrana de control del flujo y de la corona adhesiva.

En el curso del desarrollo del dispositivo transdérmico según la invención, han sido necesarios varios ensayos.

Unos estudios de selección de los componentes de la matriz adhesiva fuera del adhesivo propiamente hablando son útiles y utilizan unos test de solubilidad y de permeación in vitro. Para evaluar el poder solubilizante de diferentes componentes, se han realizado unos estudios de solubilidad a saturación.

El análisis de la tabla I siguiente permite identificar varias categorías de productos, a saber:

- unos productos capaces de solubilizar grandes cantidades de testosterona (> 20% m/m) que son también unos cosolventes usuales de polímeros acrílicos adhesivos, como el etanol y el THF;

- otros productos capaces de solubilizar cantidades comprendidas entre 4 y 15% m/m de testosterona y que son unos promotores de permeación citados para algunos principios activos como los ésteres de sorbitan o la N-N-dietil-m-toluamida;

- unos productos menos interesantes para los cuales la solubilidad del principio activo no excede de 4% m/m.

TABLA I

solubilidad a saturación de la testosterona en
:	% m / m
Ciclohexano	0,06
Metillaurato	1,43
Polisorbate 80	2,62
Sorbitan laurato	4,12
Acetato de etilo	4,45
Lisofosfatidilcolina	6,96
Isopropanol	12,80
N-N-dietil-m-toluamida	13,95
Lauril pirrolidona	15,90
Etanol	22,12
Tetrahidrofurano	27,01

En lo que concierne a la segunda categoría de productos, es más particularmente interesante verificar su efecto promotor de permeación con respecto al principio activo según la invención. Unos estudios de permeación ex vivo sobre pieles animales se han realizado con la ayuda de un producto de referencia cuya cinética constituye un "blanco" después de pretratamiento previo de la piel con el compuesto promotor. La relación de la cantidad acumulada en 24 horas del ensayo con respecto al "blanco" conduce al factor índice de permeación "IP" o "enhancement factor". Un índice de permeación próximo a 1 significa que el producto ensayado no tiene efecto promotor para el principio activo en cuestión y en las condiciones operativas utilizadas. Es posible entonces una clasificación según las indicaciones de la tabla II siguiente.

TABLA II

índice de permeación
2 Octil dodecanol	0,86
DEET	0,95
Metil laurato	1,24
Miristato de propilenglicol	2,81
Monooleato de glicerol	8,79
Lisofosfatidilcolina	9,18
Laurilpirrolidona	11,27
Sorbitan Laurato	11,70

El análisis de informaciones contenidas en las Tablas I y II permiten la selección de los componentes de la capa matriz adhesiva y más precisamente la de los compuestos a la vez solventes de la testosterona y cosolventes del polímero acrílico adhesivo en asociación con otros solventes como la N-N-dietil-m-toluamida desprovista de efecto promotor de la testosterona. Esta etapa ha permitido así incorporar en un dispositivo transdérmico de tipo matricial una cantidad de principio activo próxima a la contenida en el comparador C2 parche depósito ANDRODERM®, y superior a 0,5 mg/cm^{2}.

Los rendimientos de los dispositivos según la invención son generalmente determinados a partir de las mediciones de las cantidades de hormona liberadas en 24 horas sobre un modelo de piel ex vivo, o bien de origen animal, o bien de origen humano. En el primer caso, se trata de cuantificar la cantidad de testosterona liberada por un dispositivo transdérmico de una superficie de 4,4 cm^{2}, depositado en la superficie de una muestra de piel abdominal de rata "nude" macho, en una célula estática tipo célula "de Franz" cuyo compartimiento receptor contiene 22 ml de una fase receptora agua (NaCl 0,9%) - etanol (75/25) mantenida a 32ºC. Se efectúan unas extracciones en el compartimiento receptor a 2, 3, 4, 6, 8, 9, 12 y 24 horas y después se dosifica una alícuota por cromatografía líquida. Los ensayos se realizan para un mismo ensayo sobre 5 muestras de piel y los resultados indicados en la Tabla III reflejan las cantidades medias liberadas expresadas en forma de un flujo (\mug) por unidad de superficie (cm^{2}) y unidad de tiempo (h):

TABLA III

1

Estos ensayos permiten a la vez diferenciar las características de liberación de diferentes formulaciones de tipo matricial y visualizar las diferencias de cinéticas con respecto a otro dispositivo de tipo depósito. Por regla general, es preferible realizar el mismo tipo de ensayos utilizando piel humana que proviene de biopsias quirúrgicas. En efecto, las diferencias de permeabilidad cutánea interespecies son conocidas como que no permiten predecir con suficiente fiabilidad las cantidades que serán liberadas in vivo a partir de un solo test de permeación realizado sobre piel animal. En este caso, se trata de cuantificar la cantidad de testosterona liberada por un dispositivo transdérmico de una superficie de 5 cm^{2}, depositado sobre una muestra de piel humana, de superficie 2,02 cm^{2} que proviene de cirugía estética, conservada a -20ºC, descongelada a +4ºC y después dermatomizada a 350 \mum en una célula estática de tipo "de Franz" cuyo compartimiento receptor contiene 4 ml de una fase receptora de agua ultra pura - etanol (75/25) mantenida a 37ºC. Se efectúan unas extracciones en el compartimiento receptor a 3, 6, 9, 12, 16, 20 y 24 horas y después se dosifica un alícuota por cromatografía líquida. Los ensayos se realizan para un mismo ensayo sobre 5 muestras de piel y 2 donantes diferentes; los resultados indicados en la Tabla IV reflejan los valores medios obtenidos a propósito de las cantidades liberadas expresadas en forma de unas cantidades acumuladas para el donante nº 1:

TABLA IV

2

Los resultados de la Tabla IV muestran que una de las formulaciones (ejemplo 1) según la invención permite la liberación de cantidades de testosterona en 24 horas superiores a las liberadas por el comparador C2. Este último dispositivo está caracterizado por una superficie de liberación activa de 15 cm^{2} cuyo producto por la cantidad acumulada por cm^{2} en 24 horas permite el cálculo de la cantidad que sería teóricamente liberada in vivo, o sea 2,95 mg/ 24 horas. En lo que concierne el dispositivo matricial según la invención, y más particularmente el dispositivo descrito en el ejemplo 1, el mismo producto de la cantidad acumulada por cm^{2} en 24 horas por una superficie teórica de 40 cm^{2} permite el cálculo de la cantidad que sería teóricamente liberada in vivo, o sea 5,94 mg/ 24 horas. Teniendo en cuenta las superficies reales de los dispositivos (40 cm^{2} para las formulaciones de los ejemplos 1 a 3, y 15 cm^{2} para el comparador C2), se constata la obtención de cantidades liberadas superiores para las formulaciones de la presente invención.

Se han realizado finalmente sobre los dispositivo matriciales según la invención unas pruebas destinadas a caracterizar la liberación in vitro de testosterona a partir de estos dispositivos. Estas pruebas generalmente adaptadas a partir de las recomendaciones de diversas Farmacopeas como la Farmacopea americana, se denominan test de disolución. Cada reactor que compone el aparato de disolución "de paletas giratorias" está equipado con un cristal de muestra sobre el cual esta colocado el dispositivo a ensayar con la ayuda de una cinta adhesiva de doble cara. Un medio de disolución compuesto por una mezcla agua/etanol (90/10) es introducido en cada reactor, calentado a 37ºC, agitado a 50 vueltas/min. Se realizan unas extracciones más particularmente a los tiempos 30 min., 1, 4 y 8 horas a partir de las cuales se realizan las dosificaciones por cromatografía líquida. La tabla V siguiente presenta los valores medios obtenidos a partir de 6 ensayos realizados sobre el mismo dispositivo.

TABLA V

3

Esta prueba permite esencialmente caracterizar la liberación in vitro con un fin de control de rutina del dispositivo matricial. Es más particularmente pertinente poner en evidencia unas tendencias idénticas entre los perfiles de disolución obtenidos in vitro, y las cinéticas de permeación obtenidas ex vivo y presentadas en las Tablas III y IV.

Finalmente, se constata de nuevo que los dispositivos transdérmicos matriciales según la invención son destacablemente bien tolerados, según las pruebas de irritación cutánea primaria, cuyos resultados figuran en la tabla VI siguiente, y que han sido realizados según los términos del Journal Officiel de la República Francesa 1982.

TABLA VI

4

Se constata ventajosamente que los dispositivos según la invención son por lo menos tan bien tolerados como el producto ANDRODERM®. Para este último producto, se constata que la periferia adhesiva que no contiene principio activo es menos bien tolerada que la superficie difusora central. Se constata también que la presencia del adyuvante de formulación polivinilpirrolidona permite una mejor tolerancia cutánea de la composición tal como la descrita en el ejemplo 1.

Claims (25)

1. Dispositivo transdérmico autoadhesivo, para la administración de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados elegidos entre sus ésteres o sus derivados que tienen un sustituyente por lo menos en posición 6\alpha ó 7\alpha, caracterizado porque comprende, sucesivamente, por lo menos una capa de soporte, una capa matriz autoadhesiva y una capa protectora separable, comprendiendo dicha matriz, con respecto al peso total de esta última:

a) 40 a 80% en peso de por lo menos un polímero autoadhesivo elegido en el grupo constituido por los polímeros de tipo acrílico que presentan un índice de ácido comprendido entre 10 y 70 que tienen una funcionalidad ácida y una temperatura de transición vítrea comprendida entre -70ºC y -20ºC;

b) 5 a 25% en peso de por lo menos un adyuvante de formulación para la capa matriz elegido entre los polímeros de masa molecular media en número comprendido entre 2500 y 3 000 000;

c) 5 a 20% en peso de por lo menos un solvente de la testosterona o de sus derivados elegido en el grupo constituido por la N-dietil-m-toluamida, el 2-octildodecanol, el crotamiton, el dipelargonato de propilenglicol y las mezclas de estos últimos en las cuales la solubilidad de la testosterona o de sus derivados está comprendida entre 5 y 20% en peso;

d) 2 a 10% en peso de testosterona y/o de por lo menos uno de sus derivados tales como los definidos más arriba, en solución sobresaturada.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho polímero autoadhesivo es un polímero del monómero ácido (met)acrílico y de por lo menos un monómero elegido en el grupo constituido por los monómeros (met)acrilato de alquillo con C_{1}-C_{6}, 2-(alquil con C_{1}-C_{6})hexil(met)acrilato, acetato de vinilo, (met)acrilato de glicidilo, y 2-hidroxi(alquil con C_{1}-C_{6})(met)acrilato.

3. Dispositivo según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho polímero autoadhesivo es un polímero del monómero ácido (met)acrílico y de por lo menos un monómero elegido en el grupo constituido por los monómeros (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de butilo, 2-etilhexil(met)acrilato, acetato de vinilo, (met)acrilato de glicidilo, y 2-hidroxietil(met)acrilato.

4. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la capa matriz está reticulada.

5. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho polímero autoadhesivo está reticulado.

6. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la capa matriz no está reticulada.

7. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, caracterizado porque dicho polímero autoadhesivo no está reticulado.

8. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho adyuvante de formulación se elige en el grupo constituido por los polímeros del monómero 1-vinil-2-pirrolidona, los polisacáridos, los derivados celulósicos y las mezclas de estos últimos.

9. Dispositivo según la reivindicación 8, caracterizado porque el adyuvante de formulación se elige en el grupo constituido por la polivinilpirrolidona, las gomas xantanos, la carboximetilcelulosa sódica y las mezclas de estos últimos.

10. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho polímero autoadhesivo es un polímero de los monómeros ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo y acrilato de butilo, estando este polímero reticulado el adyuvante de formulación es la polivinilpirrolidona de masa molecular media en número comprendido entre 44 000 y 54 000, y dicho solvente es la N,N-dietil-m-toluamida.

11. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicha capa matriz comprende, con respecto a su peso total:

a) 63 a 73% en peso de por lo menos un polímero autoadhesivo de los monómeros ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo y acrilato de butilo, estando este polímero reticulado;

b) 5 a 25% en peso de polivinilpirrolidona de masa molecular media en número comprendido entre 44 000 y 54 000;

c) 9 a 15% en peso de N,N-dietil-m-toluamida;

d) 4 a 6% en peso de testosterona.

12. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicha capa matriz comprende además por lo menos un agente antioxidante elegido en el grupo constituido por el butilhidroxitolueno (BHT), el butilhidroxianisol (BHA), el palmitato de ascorbilo, el alfatocofenol y sus ésteres, el ácido cítrico, el galato de propilo y las mezclas de estos últimos.

13. Dispositivo según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente antioxidante está presente en dicha capa matriz, con respecto al peso total de esta última, según una proporción comprendida entre 0,1 y 2% en peso.

14. Procedimiento de preparación de un dispositivo transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende las etapas que consisten:

a) en realizar, en un mezclador, bajo agitación, una solución de testosterona o de uno de sus derivados en un primer solvente de fabricación, el tetrahidrofurano (THF);

b) en incorporar, en la solución así obtenida, un segundo solvente de fabricación elegido entre el etanol, el isopropanol o una mezcla de estos últimos, así como el solvente de la testosterona o de su derivado tal como el definido en la reivindicación 1 destinado a estar presente en el dispositivo;

c) en incorporar progresivamente, bajo agitación, en un mezclador distinto, homogeneizador, el adyuvante de formulación para la capa matriz al polímero autoadhesivo; y después

d) en incorporar la mezcla obtenida al final de la etapa b) en la obtenida en la etapa c) de manera que se obtenga una mezcla final homogénea; y

e) en extender la mezcla homogénea así obtenida, a una temperatura comprendida entre 50ºC y 110ºC sobre un soporte final de tipo poliéster o un soporte intermedio provisional antiadherente, a razón de 50 a 150 g/m^{2}, gramaje medido sobre la película seca;

f) en secar el recubrimiento así obtenido, por secado progresivo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 110ºC, a fin de evaporar los solventes de fabricación y, en caso necesario, permitir la reticulación del polímero adhesivo.

15. Procedimiento de preparación de un dispositivo transdérmico según la reivindicación 14, caracterizado porque el solvente de la testosterona o de su derivado es la N-N-dietil-m-toluamida (DEET).

16. Procedimiento de preparación de un dispositivo transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque el adyuvante de formulación para la capa matriz es la polivinilpirrolidona (PVP).

17. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización como producto terapéuticamente activo en un medicamento.

18. Utilización del dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un medicamento destinado a una terapia de reemplazado de testosterona.

19. Utilización según la reivindicación 18, caracterizada porque el medicamento está destinado a una terapia diaria, semanal o bisemanal de reemplazado de testosterona.

20. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento y/o a la prevención del hipogonadismo.

21. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento y/o a la prevención de los trastornos de la andropausia.

22. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento y/o a la prevención de la impotencia sexual.

23. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento y/o a la prevención de los trastornos de la fertilidad en el hombre.

24. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento y/o a la prevención de la oligospermia.

25. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento está destinado al tratamiento y/o a la prevención de la eyaculación precoz.