DE60011686T2

DE60011686T2 - Mit Betamethasone und Hyaluronsaüre behandeltes dünnes adhäsives Pflaster für die Behandlung von Psoriasis, Dermatitis, und Dermatosis

Info

Publication number: DE60011686T2
Application number: DE60011686T
Authority: DE
Inventors: Elisabetta Donati; Irina Rapaport
Original assignee: Altergon SA
Current assignee: Altergon SA
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-02-04
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2020-02-05
Also published as: CA2288482A1; CZ200098A3; CZ295714B6; SK284668B6; HUP0000045A2; EP1034780A3; ITMI990449A1; DE60011686D1; US6379695B1; EP1034780B1; HU225599B1; DK1034780T3; SK402000A3; ES2222860T3; HU0000045D0; EP1034780A2; ATE269697T1; CA2288482C; PT1034780E; IT1309588B1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pflaster in der Form eines dünnen Films zur Behandlung leichter Psoriasis, allergischer Dermatitis und von Dermatose.
Stand der Technik
Corticoide, die bei der Behandlung von Hauterkrankungen eine bemerkenswerte Wirksamkeit aufweisen, werden in Fällen von Ekzemen, Dermatitis, Kontaktdermatitis, Psoriasis usw. reichlich verwendet. Allerdings verursachen anhaltende Behandlungen mit den genannten Arzneimitteln ungünstige Nebenwirkungen auf systemischer Ebene, beispielsweise die Unterdrückung der adrenotropen Hypophysenfunktion, eine Erscheinung, die auch dann auftritt, wenn Corticoide für die äußerliche Anwendung bestimmt sind und lokal aufgetragen werden.
Weitere Nebenwirkungen, die sich aus einer anhaltenden Verabreichung von Corticoiden ergeben, sind Hautinfektionen wie zum Beispiel Akne. Dies ist der Grund, weshalb das Hormon lokal in sehr niedrigen Konzentrationen aufgetragen wird.
Eine Formulierung, die Corticoide in einer niedrigen Konzentration enthält, in der sie lokal anzuwenden ist, stellt jedoch eine hinreichende therapeutische Wirkung auf die genannten Erkrankungen des Immunsystems nicht sicher. Eine Vorgehensweise, um die perkutane Corticoidabsorption zu steigern, bestand in der Verwendung des genannten wirksamen Bestandteils in einer therapeutischen Formulierung zur lokalen Anwendung, die eine Substanz enthielt, die die perkutane Absorption fördert, beispielsweise Harnstoff, Propylenglykol usw.
Eine weitere Vorgehensweise bestand in der Verwendung eines Heilpflasters, bei dem die Methode des Okklusivverbands zur Anwendung kam.
Daher wird ein Bedarf an einem therapeutischen System zur lokalen Anwendung, das keine ungünstigen Wirkungen verursacht und zugleich deutliche therapeutische Wirksamkeit sicherstellt, nachdrücklich wahrgenommen.
Die internationale Patentanmeldung WO 91/07974 offenbart eine Zusammensetzung zur lokalen Anwendung, die ein Corticoid und Hyaluronsäure enthält. Dank dem Vorhandensein von Hyaluronsäure besitzt die genannte Zusammensetzung gegenüber den handelsüblichen Zusammensetzungen einen entschieden geringeren Corticoidgehalt. Die genannte Zusammensetzung weist jedoch die typischen Nachteile von Formulierungen zur lokalen Anwendung auf, d.h. die Menge des wirksamen Bestandteils, der auf den zu behandelnden Hautbereich aufzutragen ist kann nicht genau dosiert werden, und die genannte Anwendung ermöglicht es nicht, dass der wirksame Bestandteil mit einer kontrollierten Geschwindigkeit über einen gewissen Zeitraum freigesetzt wird.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Nachteile, die beim Stand der Technik bestehen, durch Verwendung des erfindungsgemäßen Pflasters wettzumachen, das in sehr geringer Menge Corticoid enthält und zugleich eine präzise Kontrolle der Dosierung des Corticoids erlaubt, das auf dem zu behandelnden Hautbereich mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt werden kann.
Insbesondere umfasst das genannte adhäsive Pflaster, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine sehr geringe Dicke von weniger als 500 μm aufweist:

a) einen Träger, umfassend eine Außenschicht in Kunststofffilm und eine Innenschicht in gewebtem oder nicht gewebtem Stoff mit annähernd gleicher Größe wie der Kunststofffilm,
b) eine adhäsive Schicht, angebracht auf der inneren Trägerschicht mit annähernd der gleichen Größe wie die Trägerschicht, umfassend eine adhäsive Matrix in Form von Hydrogel, Betamethason oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und optional Hyaluronsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
c) einen Kunststoffschutzfilm in Kontakt mit der adhäsiven Schicht, der unmittelbar vor dem Gebrauch zu entfernen ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das adhäsive Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die beiden wirksamen Bestandteile vorzugsweise in der adhäsiven Schicht.
Betamethason liegt in dem adhäsiven Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung als Betamethasonvalerat vor; die Hyaluronsäure weist vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von 30.000 bis 1.200.000 auf, wobei ein Molekulargewicht von 30.000 bis 300.000 noch mehr zu bevorzugen ist, und liegt vorzugsweise als Natriumsalz vor. Das adhäsive Pflaster, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist allgemein 200 bis 500 μm dick und vorzugsweise ist es 250 bis 480 μm dick.
Die Außenschicht des Trägers ist ein Film, der aus einem Polymermaterial besteht, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Polyethylen, Ethylen-methylmethacrylatcopolymer, Polypropylen; die Innenschicht des Trägers besteht aus gewebtem oder nicht gewebtem Stoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyethylen, Polypropylen, Reyon.
Die adhäsive Schicht (b) enthält eine adhäsive Hydrogelmatrix umfassend Polyacrylsäure in wässriger Dispersion mit einer Polyacrylsäurekonzentration im Bereich von 0,1 bis 9 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die wässrige Dispersion von der Art, wie sie im Handel unter dem Warenzeichen AC10H^® erhältlich ist; ihre Viskosität reicht von 10.000 bis 50.000 mPa.s und Polyacrylsäure ist in ihr in einer Konzentration von 20 Gew.% enthalten.
Die vorstehend genannte Dispersion wird in Konzentrationen von 10 bis 30 Gew.% zugesetzt und vorzugsweise in einer Konzentration von 20 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht.
Die adhäsive Schicht des adhäsiven Pflasters wiegt vorzugsweise 150 bis 400 g/m² und ist 120 bis 280 μm dick.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die adhäsive Schicht Betamethasonvalerat in einer Konzentration von 0,05 bis 5 Gew.%, wobei 0,1 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht noch mehr zu bevorzugen sind, und Natriumhyaluronat in einer Konzentration von 0,1 bis 3 Gew.%, wobei 0,2 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht noch mehr zu bevorzugen sind.
Die adhäsive Schicht kann Vehikel, ausgewählt aus Konservierungsmitteln, Netzmitteln, quervernetzenden Agenzien, Verdickungsstoffen, pH-Regulatoren, Stabilisatoren usw., sowie Mischungen daraus enthalten.
Die vorzugsweise verwendeten Verdickungsstoffe sind Polyacrylat mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000, Natriumcarboxymethylcellulose oder Mischungen der genannten Verdickungsstoffe. Die vorzugsweise verwendeten Konservierungsmittel sind Methylparaben und Propylparaben, wobei Mischungen der genannten Konservierungsstoffe noch mehr zu bevorzugen sind. Das quervernetzende Agens ist vorzugsweise Dihydroxyaluminiumaminoacetat. Das Netzmittel wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, umfassend Glycerin, Butylenglycol, Propylenglycol oder Mischungen daraus. Der Stabilisator ist vorzugsweise Natriumedetat; der pH-Regulator ist vorzugsweise Weinsäure.
Das adhäsive Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung wird auf der Basis des folgenden Verfahrens hergestellt. Die Hydrokolloidmatrix wird zwischen dem Trägerfilm und dem Kunststoffschutzfilm, der unmittelbar vor dem Gebrauch zu entfernen ist, gemeinsam mit diesen extrudiert.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Pflasters wird in den folgenden Beispielen, vermittelt durch Hinweise, dargelegt.
Beispiel 1A: Herstellung der Trägerschicht
Die adhäsive Matrix wurde durch Mischen der Bestandteile in einem Turbomischer hergestellt und zwischen den zwei Schichten (Träger- und Schutzschicht) gemeinsam mit diesen extrudiert. Die erhaltende Sandwichstruktur wurde auf die gewünschte Größe zugeschnitten, so dass die adhäsive Schicht eines jeden adhäsiven Pflasters die in der folgenden Tabelle aufgeführten Bestandteile enthielt
bzw., wie in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Beispiel 1B - Aufbringen der adhäsiven Schicht auf das Trägermaterial
Die vorstehend erwähnte Zusammensetzung wurde mit einem Gewicht von 225 mg und einer Dicke von 75 μm in gemeinsamer Extrusion aufgebracht um ein adhäsives Pflaster zu erhalten, dass 280 μm dick war und ohne den abnehmbaren Film 1,5 g wog.
Beispiel 1C
Der Schutzfilm aus Polyethylenterephthalat wurde 75 μm dick aufgetragen.

Claims

Adhäsives Pflaster mit einer Dicke von unter 500 μm, umfassend: a) einen Träger, umfassend eine Außenschicht in Kunststofffilm und eine Innenschicht in gewebtem oder nicht-gewebtem Stoff mit annähernd gleicher Größe wie der Kunststofffilm, b) eine adhäsive Schicht, angebracht auf der inneren Trägerschicht mit annähernd der gleichen Größe wie die Trägerschicht selbst, umfassend eine adhäsive Matrix in Form von Hydrogel, Betamethason oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und optional Hyaluronsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, c) einen Kunststoffschutzfilm in Kontakt mit der adhäsiven Schicht, der vor dem Gebrauch zu entfernen ist.
Adhäsives Pflaster gemäß Anspruch 1, welches Betamethason und Hyaluronsäure enthält.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 und 2, worin Betamethason in Form von Betamethasonvalerat vorliegt, die Hyaluronsäure hat ein Molekulargewicht von 30.000 bis 1.200.000 und liegt in Form von Natriumsalz vor.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 3, wobei das adhäsive Pflaster eine Dicke zwischen 200 und 500 μm aufweist.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 4, wobei das adhäsive Pflaster eine Dicke zwischen 250 und 480 μm aufweist.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 5, wobei es sich bei der zweiten äußeren Trägerschicht um einen Film aus Polymermaterial handelt, ausgewählt aus einer Gruppe umfassend Polyethylen, Ethylen-methyl-metacrylatcopolymer, Polypropylen.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 6, wobei die innere Trägerschicht aus gewebtem oder nicht-gewebtem Stoff besteht, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyethylen, Polypropylen, Kunstseide.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 7, wobei die adhäsive Hydrogelmatrix aus Polyacrylsäure in wässriger Dispersion besteht mit einer Polyacrylsäurekonzentration zwischen 0,1 und 9 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht.
Adhäsives Pflaster gemäß Anspruch 8, wobei die Polyacrylsäure in wässriger Dispersion eine Säurekonzentration von 20 Gew.% aufweist, bezogen auf das Gesamtgewicht der wässrigen Dispersion.
Adhäsives Pflaster gemäß Anspruch 9, wobei die in der adhäsiven Schicht enthaltene wässrige Dispersion einen Anteil zwischen 10 und 30 Gew.% hat, bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 3 bis 10, wobei das in der adhäsiven Schicht enthaltene Bethamethasonvalerat einen Anteil zwischen 0,05 und 0,5 Gew.% hat, bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht.
Adhäsives Pflaster gemäß Anspruch 11, wobei das vorliegende Bethamethason eine Konzentration von 0,1 Gew.% hat, bezogen auf das Gesamtgewicht an aktiven Inhaltsstoffen.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 3 bis 12, wobei das in der adhäsiven Schicht enthaltene Natriumhyaluronat eine Konzentration von 0,1 bis 3 Gew.% hat, bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht.
Adhäsives Pflaster gemäß Anspruch 13, wobei das Natriumhyaluronat in einer Konzentration von 0,2 Gew.% vorliegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der adhäsiven Schicht.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 14, wobei die in der adhäsiven Schicht enthaltenen Verdickungsstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Polyacrylat mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 4.000.000, Natriumcarboxymethylcellulose oder eine Mischung daraus.
Adhäsives Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Konservierungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Methylparaben, Propylparaben und Mischungen daraus.
Adhäsives Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Netzmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Glycerin, Butylenglycol, Propylenglycol oder Mischungen daraus.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 17, wobei es sich bei dem in der adhäsiven Schicht enthaltenen quervernetzenden Agens um Dihydroxyaluminiumaminoacetat handelt.
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 18, wobei es sich bei dem Stabilisator um Natrium-Edetat und bei dem pH-Regulator um Weinsäure handelt
Adhäsives Pflaster gemäß Ansprüchen 1 bis 19, das zur Behandlung von milder Psoriasis, allergischer Dermatitis und Dermatose verwendet wird.