DE19724456A1

DE19724456A1 - Medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit

Info

Publication number: DE19724456A1
Application number: DE19724456A
Authority: DE
Inventors: Takabumi Kubo
Original assignee: Alcare Co Ltd
Current assignee: Alcare Co Ltd
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2017-06-11
Also published as: US6146654A; JP3628809B2; JPH09328418A; GB2314022A; DE19724456B4; GB2314022B; GB9709486D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eine medizinische Mi schungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabe möglichkeit sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine medizinische Mi schungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabe möglichkeit, die geeignet ist, um einen Bestandteil mit einer geeigneten pharmakologischen Wirkung über einen langen Zeitraum kontinuierlich aktiv zu halten. Beispiele für solche Wirkungen sind u. a. eine Wirkung zur Förderung der Wundheilung, eine schmerzstillende Wirkung, eine Wirkung zur Verminderung von Entzündungen, eine antibakterielle Wir kung gegen schädliche Bakterien für lebende Körper, etc., und zwar an Stellen lebender Körper, an denen Feuchtigkeit oder wasserhaltige Ex sudate produziert werden, wie beispielsweise Schweiß oder Feuchtig keit bzw. Exsudate aus Wunden oder Verletzungen, wie beispielsweise Druckbrand (Decubitus), Brandverletzungen, Geschwüren unterhalb des Knies, Abschälungen, Operationswunden, Schnitte, Abschürfungen, etc.; orale Absonderungen; Exkrete aus Stomas, Fisteln, etc.

Eine lang anhaltende Abgabetechnik für Bestandteile mit pharmakologi scher Wirkung, beispielsweise fördernde Mittel für die Wundheilung, antibakterielle Mittel, entzündungshemmende Mittel etc., sind bereits vorgeschlagen worden. Diese Bestandteile haben eine Wirkung zur För derung der Wundheilung, eine schmerzstillende Wirkung, eine Wirkung zur Reduzierung von Entzündungen, eine antibakterielle Wirkung gegen schädliche Bakterien für lebende Körper, etc. und werden durch Einmi schen eines solchen Bestandteils in eine Grundsubstanz zur Erhöhung der Klebrigkeit hergestellt. Eine ähnliche Technik, nämlich eine DDS (drug delivery system - Arzneimittelabgabesystem)-Technik wird weit verbreitet auf dem Gebiet von Salben, Pasten, Einreibemitteln und Lo tionen angewandt. Das Grundkonzept dieser Techniken besteht in dem Einmischen eines Arzneimittels in eine Grundsubstanz zur Erhöhung der Klebrigkeit, wobei das Arzneimittel durch die Grundsubstanz hindurch diffundiert, um die äußeren Hautflächen zu erreichen. Die Abgabe des Arzneimittels aus der Grundsubstanz auf die Hauptoberfläche findet statt, und das Arzneimittel wird mittels Diffusion durch die Hautschich ten in den lebenden Körper übertragen, um auf das Zielorgan zu wir ken. Das Prinzip der lang anhaltenden Arzneimittelabgabe basiert auf der Technik, daß die Diffusionsrate eines Arzneimittels durch die Grundsubstanz auf einen gewünschten Wert eingestellt wird, indem eine Grundsubstanzzusammensetzung ausgewählt und ein die Diffusion förderndes Mittel geschaffen wird, etc. In der Anwendungsphase hängt die Diffusionsrate ebenfalls von den Temperaturen ab, und deshalb sind diese Techniken an wasserreichen Stellen nicht besonders gut anwendbar.

Als eine medizinische Zusammensetzung zur Erhöhung der Klebrigkeit mit einer lang anhaltenden Arzneimittelabgabemöglichkeit, die auf die Anwendung an feuchtigkeitsreichen Stellen gerichtet ist, lehrt die ge prüfte japanische Patentanmeldung Nr. Sho 44-16676 ein orales Pfla stermaterial für die orale Behandlung, das ein hydrophobes Elastomer aufweist, das mit einem hydrophilen Hydrokolloid vermischt ist. Diese Druckschrift offenbart weiterhin, daß das Pflastermaterial geeignet ist, um an feuchtigkeitsreichen erkrankten Körperteilen angewendet zu werden. Auch kann es als hautbindendes Pflaster für Stomas und Ab deckungen für Wunden neben den Pflastermaterialien für die orale Be handlung über einen langen Zeitraum in einem klebrigen Zustand gehal ten werden. Die Offenbarung lehrt weiterhin, daß es möglich ist, ein Arzneimittel in das Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit, das einen hy drokolloiden Bestandteil aufweist, einzumischen.

Die US-A 4,340,043 offenbart ein mit einem Klebemittel beschichtetes Flächenmaterial für die Abdeckung für Wunden, das 1 bis 25 Gew.-% eines antibakteriellen Stoffs zum Abtöten von Bakterien in Wunden und den umgebenden abgedeckten Hautbereichen, ein Metallsalz; ein Anti biotikum, wie Neomycin; Chlorhexidin und dessen Salze; eine quater näre Ammoniumverbindung; Iodophor; Silbersulfadiazin; oder derglei chen aufweist. Weiterhin offenbart dieses Patent, daß die erforderliche Menge des antibakteriellen Stoffs zur Erzielung einer antibakteriellen Wirkung vorteilhaft bis zu 15% in feingeteilter Form beträgt.

Die US-A 4,551,490 offenbart eine druckempfindliche klebfähige Zu sammensetzung für verschiedene medizinische Anwendungen, die wi derstandsfähig gegen Abnutzung durch Feuchtigkeit und biologische Flüssigkeiten ist, und die eine Mischung aus Mineralöl, einem oder mehreren Polyisobutylenen, oder Mischungen aus einem oder mehreren Polyisobutylenen und einem Elastomer, wie beispielsweise Butylkaut schuk, Styrolradikalen oder Blockcopolymeren, wasserlösliches hydro kolloides Gummi, durch Wasser anschwellbare kohäsive Verstärkungs mittel, Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit, etc. aufweist. Weiterhin wird solch ein aktiver Bestandteil wie Silbersulfadiazin offenbart, wobei in der druckempfindlichen Klebezusammensetzung bei Bandagen für Brandwunden andere Silberverbindungen enthalten sein können.

Die veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr. Hei 2-147063 of fenbart eine antibakterielle klebfähige Zusammensetzung, die eine klebrige Mischung aufweist bestehend aus einem festen hydrophoben Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit auf Acrylbasis, einer geeigneten antibakteriellen Menge an Silbersulfadiazin und solch einer geeigneten Menge an innen vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, um das Silbersulfadiazin aus der klebrigen Mischung abzugeben. Weiterhin ist offenbart, daß die Einfügung der innen vernetzten Natriumcarboxyme thylcellulose in das Klebemittel auf Acrylbasis den antibakteriellen Ef fekt fördern kann, und zwar mit einer überraschend kleinen Menge an Silbersulfadiazin.

Jedoch basieren all die vorgenannten Techniken auf dem bloßen Einmi schen eines Arzneimittels in eine klebrige Zusammensetzung als Grund substanz, um eine lang anhaltende Abgabemöglichkeit des Arzneimit tels zu erhalten, in dem die Menge des einzumischenden Arzneimittels eingestellt oder die Zusammensetzung der klebfähigen Substanz verän dert wird. Eine erhöhte Menge des einzumischenden Arzneimittels zur Verbesserung der physiologischen Wirkung bewirkt Probleme im Hin blick auf Nebenwirkungen des Arzneimittels sowie ein Anstieg der Ko sten. Die Veränderung der Zusammensetzungen der klebfähigen Sub stanzen hat eine Grenze im Hinblick auf die Kombinationen der zu ver wendenden Arzneimittel oder die Anwendung an feuchten Stellen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die vorstehend genannten Nachteile im Stand der Technik zu beseitigen. Insbesondere soll eine medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhalten der Arzneimittelabgabemöglichkeit geschaffen werden, die eine verrin gerte Menge an einem Arzneimittel enthält und die eine Arzneimit telabgaberate durch einen Feuchtigkeitsgrad an den feuchten Anwen dungsstellen regulieren kann.

Erfindungsgemäß weist eine ein Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung eine wasserlösliche oder in Wasser verteilbare hy drophile Zusammensetzung auf, und ein Arzneimittel ist in einer Bin dungszusammensetzung verteilt und vermischt, die geeignet ist, um die das Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung darin festzuhalten.

Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabe möglichkeit ist gekennzeichnet durch gleichmäßiges Vermischen einer hydrophilen Zusammensetzung und einem Arzneimittel mit einem feuchtigkeits- oder einem wasserlöslichen Bindemittel, gefolgt von ei nem Trocknungsschritt, falls erforderlich; dem Mahlen der resultieren den Mischung, wodurch eine ein Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung gebildet wird; und dem Verteilen und Vermischen der das Arzneimittel enthaltenden hydrophilen Zusammensetzung in einer Bindemittelzusammensetzung.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Die für die vorliegende Erfindung verwendbare wasserlösliche oder in Wasser verteilbare hydrophile Zusammensetzung weist anorganische oder organische natürliche, halbsynthetische und synthetische wasser lösliche oder in Wasser verteilbare feste Bestandteile auf. Feste Be standteile, die mit dem Arzneimittel reagieren, sind nicht vorteilhaft. Wasserlösliche oder in Wasser verteilbare feste Bestandteile, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, enthalten bei spielsweise neutrale oder schwach saure anorganische Verbindungen wie Titanoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Borsäure; etc., pflanzliche schleimige Stoffe wie Karragen, Gummiarabikum, Karayagummi, Gua ragummi, mit Psyllium geimpftes Gummi, Tragantgummi, Pectin, etc.; Extrakte aus Meeresalgen wie beispielsweise Alginat, Agar, etc.; Stär kemittel wie beispielsweise Stärke, Getreidestärke, etc.; Proteine wie beispielsweise Gelatine, Kasein, Kollagen, etc.; Cellulose wie beispiels weise Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, etc.; natürliche, halbsynthetische und synthetische wasserlösliche Polymere und deren modifizierte Polymere wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Natrium polyacrylat, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, etc., entweder allein oder als deren Mischung.

Wenn das Arzneimittel der hydrophilen Zusammensetzung hinzugege ben wird, ist es weiterhin möglich, feine wasserunlösliche Pulver hin zuzugeben, die mit dem Arzneimittel nicht reagieren und für lebende Körper harmlos sind, um die Verteilbarkeit des Arzneimittels zu erhö hen. Unter den vorgenannten hydrophilen Zusammensetzungen kann als wasserlöslicher Binder für die Integration dieser Bestandteile eine viskose hydrophile Zusammensetzung verwendet werden. Vorteilhaft können wasserlösliche Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit wie bei spielsweise pflanzliche schleimige Stoffe mit einer hohen Viskosität, Proteine, halbsynthetische und synthetische wasserlösliche Polymere und deren modifizierte Polymere oder Vinylacetat, Gummiarabikum oder dergleichen verwendet werden.

Es kann jede beliebige Bindemittelzusammensetzung verwendet wer den, solange sie mit der wasserlöslichen oder in Wasser verteilbaren hydrophilen Zusammensetzung nicht reagiert, solange sie in der Lage ist, durch die Bindungswirkung die hydrophile Zusammensetzung in sich festzuhalten und solange sie die gewünschte Form aufrechterhal ten kann, ohne durch Feuchtigkeit oder Flüssigkeit zu zerfallen. Es können wohlbekannte medizinische Bindemittelzusammensetzungen verwendet werden. Es können verschiedene Bindemittelzusammenset zungen, wie beispielsweise auf Kautschuk basierende, Acryl basieren de, Urethan basierende, Silikon basierende, Polyvinylether basierende oder ähnliche Zusammensetzungen verwendet werden.

Die Bindemittelzusammensetzungen können in drei Haupttypen ein gruppiert werden: (A) eine Bindemittelzusammensetzung, die nur hy drophobe Bestandteile aufweist, (B) eine Bindemittelzusammensetzung mit einer Mischung aus einem hydrophoben Bestandteil und einem hy drophilen Bestandteil, und (C) eine Bindemittelzusammensetzung, die nur einen hydrophilen Bestandteil aufweist. Jeder dieser drei Typen kann verwendet werden.

Als Typ (A) kann jede auf Kautschuk basierende, Acryl basierende, Urethan basierende, Silikon basierende, Polyvinylether basierende und ähnliche Bindemittelzusammensetzungen verwendet werden. Die auf Kautschuk basierende Bindemittelzusammensetzung weist als Haupt bestandteil ein Elastomer wie beispielsweise Polyisopren, natürlichen Kautschuk, Polyisopren, Nitrilkautschuk, Styrolbutadienkautschuk, Styrolisoprenstyrolkautschuk, Styrolbutadienstyrolkautschuk, Styrol polyethylen/Polybutylenstyrolkautschuk etc. auf und enthält weiterhin, falls gewünscht, ein Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit wie beispiels weise Polyterpenharz, Harzgummi, Harzester, öliges Phenolharz, Kumarin-Indenharz, auf Petroleum basierendes Kohlenwasserstoffharz, etc.; einen Weichmacher wie beispielsweise Mineralöl, flüssiges Poly buten, flüssiges Polyacrylat, Vaseline, Lanolin, etc., einen Füllstoff wie beispielsweise Zinkoxid, Talk, Siliciumdioxid, Aluminiumhydroxid, Kal ziumcarbonat, etc.; ein alterungshemmendes Mittel; ein Pigment; und dergleichen. Die Bindemittelzusammensetzungen auf Acrylbasis, Ur ethanbasis, Silikonbasis und Polyvinyletherbasis werden hergestellt, indem die Monomerart und der Grad der Polymerisation ausgewählt werden, um eine ungefähre Anfangsklebewirkung und Klebehaftung zu erzielen und indem Stufen der jeweiligen Bindemittelzusammensetzun gen hergestellt werden. Verschiedene Arten der resultierenden Zu sammensetzungen können miteinander vermischt werden, falls dies erforderlich ist. Im Falle der Bindemittelzusammensetzungen auf Acryl basis können für die Polymerisation verschiedene Arten von Acrylsäu rederivaten wie beispielsweise Methylacrylat, Ethylacrylat, 2-Ethyl hexylacrylat, Methylmethacrylat, Butylacrylat etc. auf anderen Mono meren wie beispielsweise Vinylacetat etc. verwendet werden. Diese Monomere können unabhängig voneinander polymerisiert werden, und die resultierenden individuellen Polymere können vermischt werden.

Typ (B) ist eine Mischung aus einer auf Kautschuk basierenden, Acryl basierenden, Urethan basierenden, Silikon basierenden, Polyvinylether basierenden oder ähnlichen Bindemittelzusammensetzung vom Typ (A) mit einem wasserlöslichen Polymer. Das wasserlösliche Polymer ent hält die natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen wasserlösli chen Polymere oder deren modifizierte Polymere, die in der vorgenann ten hydrophilen Zusammensetzung verwendet werden, vorzugsweise solche, die ein relativ hohes Molekulargewicht aufweisen. Im allgemei nen sind 20 bis 70 Gew.-% des wasserlöslichen Polymers in der hy drophoben auf Kautschuk basierenden, Acryl basierenden, Urethan ba sierenden, Silikon basierenden, Polyvinylether basierenden oder ähnli chen Bindemittelzusammensetzung enthalten.

Typ (C) basiert auf der Einfügung von Hydroxylgruppen in das auf Acryl basierende, Urethan basierende, Silikon basierende oder Poly vinylether basierende Polymer. Die wasserabsorbierenden Eigenschaf ten und der wasserabsorbierte Zustand der Bindemittelzusammenset zung vom Typ (C) kann eingestellt werden, indem ein Verhältnis der Hydroxylgruppe, die in die Polymere eingebracht werden soll, oder ein Verhältnis des hinzuzufügenden vernetzenden Mittels eingestellt wer den.

Unter diesen Typen (A), (B) und (C) sind die Bindemittelzusammenset zungen der Typen (B) und (C) bevorzugt, die eine große Wasserab sorptionsfähigkeit aufweisen.

Jede der Bindemittelzusammensetzungen vom löslichen Typus oder nicht-löslichen Typus kann verwendet werden. Bevorzugt wird der nicht-lösliche Typus, der sicherstellt, daß die Oberfläche der hydrophi len Zusammensetzung, die das Arzneimittel enthält, kaum mit der Bin demittelzusammensetzung beschichtet ist. Eine komplette Beschich tung der hydrophilen Zusammensetzung in der Bindemittelzusammen setzung mit der Bindemittelzusammensetzung blockiert nämlich den Feuchtigkeitsdurchgang von der Außenseite, was in einer Abnahme der Wasserabsorptionsfähigkeit der hydrophilen Zusammensetzung resul tiert. Der nicht-lösliche Typus stellt eine geeignete Bildung von Feuch tigkeitspassagen von der Oberfläche der hydrophilen Zusammenset zung sicher, durch die die hydrophile Zusammensetzung Feuchtigkeit oder Flüssigkeit absorbieren kann, um eine Lösung, Verteilung oder Schwellung durchzumachen und er kann der Körperoberfläche ausge setzt werden, um das enthaltende Arzneimittel in Aktion zu bringen.

Ein bevorzugtes Beispiel der Bindemittelzusammensetzung ist eine me dizinische die Klebrigkeit erhöhende Zusammensetzung mit einer druck empfindlichen klebrigen Komponente, die ein thermoplastisches Ela stomer, ein Elastomer mit einer geringen Kompatibilität zum thermopla stischen Elastomer, einen Weichmacher, der mindestens einen flüssi gen Kautschuk enthält, und ein Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit; und eine wasserabsorptionsfähige Komponente, die durch die Anmelderin zuvor vorgeschlagen worden war (japanische Patentanmeldung Nr. Hei 7-129507) aufweist. In Beziehung dazu können eine Bindemittelzu sammensetzung mit einem druckempfindlichen natürlichen oder syn thetischen die Klebrigkeit erhöhenden Kautschuk, der ein thermoplasti sches Elastomer und einen wasserlöslichen Hydrokolloidalkautschuk aufweist, eine Bindemittelzusammensetzung mit Polyisobutylen als Hauptbestandteil, das mit Butylkautschuk, Styrol-Butadien-Styrol- Blockcopolymer, und Mineralöl, einem Mittel zur Erhöhung der Klebrig keit, einem wasserschwellbaren kohäsiven Verstärkungsmittel etc., und einem hydrokolloidalen Kautschuk verwendet werden, wie in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen Nrs. Sho 58-103452, Sho 60-20976, Hei 92-153, Hei 5-123389, Hei 6-200 etc. offenbart ist.

Es können Arzneimittel verwendet werden, die mit der hydrophilen Zu sammensetzung nicht reagieren und die einen geeigneten Effekt haben, ohne selbst unter Einwirkung von Feuchtigkeit zu denaturieren. Solche Arzneimittel sind beispielsweise ein antibakterielles Mittel, ein Bakteri zid, ein Antibiotikum, ein Schmerzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Wundheilungsbeschleuniger, ein Blutgerinnungsmittel, ein örtliches Betäubungsmittel, etc. wie beispielsweise Silbersulfadiazin (nachfolgend SSD genannt), Iodin, Zeolith, Cyconin, Fradiomycinsulfat, Gentamycinsulfat, Erythromycin, Chlorhexidingluconat, Benzalkonium chlorid, dl-Kampfer, Lidocain, Procainhydrochlorid, Diphenhydramin, ein bakterielles hauterkrankungsheilendes Mittel "Exalbe (Lactobacillus ca sei)", Insulin, etc.

Die erfindungsgemäße medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Ein Arzneimittel und eine hydrophile Zusammensetzung werden unter einer feuchten Bedin gung zusammengemischt, um eine feuchtigkeitsenthaltende, viskose klebrige hydrophile Zusammensetzung, die das Arzneimittel enthält, zu erzielen. Die resultierende Zusammensetzung wird in solch einer Atmo sphäre getrocknet, daß die Bestandteile nicht denaturieren und dann zu einem geeigneten Pulver (Körner) gemahlen. Dann werden die pulver förmigen Körner in eine Bindemittelzusammensetzung hineingemischt, die ein Kautschukelastomer, einen Weichmacher, ein Mittel zur Erhö hung der Klebrigkeit, ein Füllmittel etc. aufweist, oder die Körner wer den in eine Bindemittelzusammensetzung eingemischt mit einem Acryl säureester, Urethan, Silikon etc. als Hauptbestandteile, um eine medi zinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimit telabgabemöglichkeit zu erhalten.

Gemäß einem anderen Verfahren werden relativ feine Arzneimittelpul ver und eine hydrophile Zusammensetzung homogen miteinander ver mischt und dann einem wasserlöslichen Bindemittel zugemischt, um eine integrierte Mischung aus dem Arzneimittel und der hydrophilen Zusammensetzung zu erhalten. Dann wird die das Arzneimittel enthal tende hydrophile Zusammensetzung, nachdem sie in geeignete Größe gebracht worden ist, in eine Bindemittelzusammensetzung mit einem Kautschukelastomer, einem Weichmacher, einem Mittel zur Erzeugung der Klebrigkeit, einem Füllmaterial, etc., oder in eine Bindemittelzu sammensetzung mit einem Acrylsäureester, Urethan, Silikon, etc. als Hauptkomponenten eingemischt, um eine medizinische Mischungszu sammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit zu erhalten.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein physiologisch aktives Arz neimittel physikalisch in einer wasserlöslichen oder in Wasser verteilba ren hydrophilen Zusammensetzung eingeschlossen und somit wird durch Lösung oder Verteilung der hydrophilen Zusammensetzung durch eine wasserenthaltende Flüssigkeit wie beispielsweise einem Exsudat, einer Absonderung, einem Exkret etc. von einem lebenden Körper, das Arzneimittel ohne weiteres von der hydrophilen Zusammensetzung ab gegeben und wirkt somit direkt auf die lebenden Körper. Weiterhin ist die hydrophile Zusammensetzung der Bindemittelzusammensetzung unter Aufrechterhaltung der Wasserabsorptionsfähigkeit verteilt, und auf Grund von Absorption von wäßriger Flüssigkeit wie beispielsweise einem Exsudat, einer Absonderung, einem Exkret etc. von einem le benden Körper beginnt sich die hydrophile Zusammensetzung einer Lö sung, Trennung und Zersetzung etc. zu unterziehen und wird an der äußeren Oberfläche der medizinischen Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Abgabemöglichkeit freigesetzt. Weiterhin drückt das Anschwellen der hydrophilen Zusammensetzung einen Bereich der hydrophilen Zusammensetzung zur äußeren Oberfläche der Zusammen setzung, wodurch das Arzneimittel in effektiver Weise plaziert wird. Wenn die hydrophile Zusammensetzung Flüssigkeit oder Feuchtigkeit absorbiert, bewirkt die hydrophile Zusammensetzung, die das Wasser absorbiert hat, daß Feuchtigkeit oder Flüssigkeit durch Spalten in der hydrophilen Zusammensetzung hindurchdiffundiert, was in einer nach folgenden Lösung, Trennung und Zersetzung der hydrophilen Zusam mensetzung resultiert, wodurch die hydrophile Zusammensetzung an der äußeren Oberfläche der medizinischen Zusammensetzung mittels Ausschwitzen oder Schieben freigelegt wird, und somit kann die phy siologische Wirkung des Arzneimittels auf Grund des Feuchtigkeits grads erzielt werden.

Weiterhin wird erfindungsgemäß die hydrophile Zusammensetzung durch ihre Lösung, Zersetzung, Trennung, Schwellung etc. auf Grund der Wasserabsorption der Körperoberfläche ausgesetzt, und somit wird die hydrophile Zusammensetzung nicht dort der Körperoberfläche aus gesetzt, wo keine oder nur geringe wäßrige Flüssigkeit wie beispiels weise ein Exsudat, eine Absonderung, ein Exkret etc. vom lebenden Körper vorhanden ist, und somit sind keine Nebenwirkungen ersicht lich.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen sowie der dazugehörigen Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt

Fig. 1 ein Diagramm, in dem die Verhältnisse zwischen der ab gegebenen SSD-Konzentration und der Prozentzahl an Wasserabsorption gemäß der vorliegenden Erfindung dar gestellt sind.

Beispiel 1

1,7 Gewichtsteile an als im amtlichen Arzneibuch (Pharmacopoeia) klassifiziertem Silbersulfadiazin (nachfolgend SSD genannt) als antibak terielles Mittel und 9,5 Gewichtsteile an Pectin mit Citrusursprung als hydrophile Zusammensetzung wurden vermischt und unter Rühren Ethanol und gereinigtem Wasser beigemischt, um eine homogene Mi schung zu erhalten, gefolgt von einer Trocknung in Heißluft bei 70°C bis 100°C. Die getrocknete Mischung wurde dann auf eine Partikel größe von etwa 60 bis etwa 150 Meshes gemahlen um eine pulver förmige hydrophile Zusammensetzung zu erhalten. Separat dazu wur den 21 Gewichtsteile an Europren SOLT 190, hergestellt durch Eni Chem Co., Ltd., 14 Gewichtsteile an Kurapren LIR 30, hergestellt durch Kuraray Isoprene Chemical Co., Ltd., 28 Gewichtsteile an Himol 5H (Polyisobutylen), hergestellt durch Nippon Petrochemical Co., Ltd., 7 Gewichtsteile an Exxon Butyl (Butyl 268), hergestellt durch Exxon Co., Ltd., 15 Gewichtsteile an Arcon P100, hergestellt durch Arakawa Chemical Co., Ltd., und 8 Gewichtsteile an KE 311 gründlich verkne tet, und weiterhin mit einem Füllmittelbestandteil vermischt, der durch Vermischung von 8 Gewichtsteilen CMC 1380, hergestellt durch Daicel Chemical Co., Ltd., 25 Gewichtsteile an Karayagummi (150 Meshes), 35 Gewichtsteile an Gelatine und 2 Gewichtsteile an Nipseal VN-3, hergestellt durch Nippon Silica Industry Co., Ltd. hergestellt wurde, gefolgt durch ein Verrühren, um eine homogene Mischung zu erzielen. Schließlich wurde die erste hydrophile Zusammensetzung der zweiten Mischung unter Rühren beigemischt, um eine homogene Mi schung zu erzielen. Dadurch wurde eine medizinische Mischungszu sammensetzung erzielt.

Beispiele 2 bis 7

Medizinische Mischungszusammensetzungen wurden unter Verwen dung verschiedener Bestandteile gemäß den Tabellen 1 und 2 auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt.

Tabelle 1

Tabelle 2

In den Tabellen 1 und 2 stellt 1 ein hydrophiles Bindemittel auf Acrylbasis dar, das erzielt wurde durch Synthetisierung von Acrylsäu reester als einem Polymerbestandteil aus 45 Gewichtsteilen an 3- (Methacrylamid)propyltrimethylammoniumchlorid und 55 Gewichtstei len an Butylacrylat in Ethylalkohol und Wasser (90 : 10), während eine 2 gew.-%ige Katalysatorlösung in Ethylacetat und Ethylalkohol, enthal tend Azobisisobutyronitril als ein Polymerisationskatalysator in einer Menge von 0,6 Gew.-% in bezug auf das gesamte Gewicht der oben genannten Monomere in einer inerten Gasatmosphäre unter Rühren bei 65°C hinzugegeben wurde, bis die vorliegende Viskosität 10.000 Cps. erreichte und während weiter 50 Gewichtsteile an Diglycerin pro 100 Gewichtsteilen des Polymerbestandteils hinzugegeben wurden.

In den Tabellen 1 und 2 stellt 2 ein hydrophiles Bindemittel auf Ur ethanbasis dar, das erzielt wurde durch die Durchführung einer Reakti on von Polyurethanprepolymer mit 433 g Polyetherglykol, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2.000 hat, und das erzielt wurde durch Hinzugabe von PO zu Polypropylenglykol, und 433 g an Polyethertriol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4.000, das durch Hinzugabe von PO zu Glycerin erzielt wurde, zusam men mit 133 g TDI bei 80°C für 8 Stunden, um ein zweites Polyur ethanprepolymer zu erhalten, das NCO von 3,19% enthielt, während 1.000 g Polyethertriol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2.000, das durch Hinzugabe von PO zu Glycerin erzielt wurde, mit 5 g Zinkoctanoat vermischt wurden, um ein härtendes Mittel zu erzie len. Dann wurden 200 g des zweiten Polyurethanprepolymers unter Rühren mit 101,2 g des härtenden Mittels vermischt.

Vergleichsbeispiel 1

21 Gewichtsteile an Europren SOLT 190, hergestellt durch Eni Chem Co., Ltd., 14 Gewichtsteile an Kurapren LIR 30, hergestellt durch Kura ray Isoprene Chemical Co., Ltd., 28 Gewichtsteile an Himol 5H (Poly isobutylen), hergestellt durch Nippon Petrochemical Co., Ltd., 7 Ge wichtsteile an Exxon Butyl (Butyl 268), hergestellt durch Exxon Co., Ltd., 15 Gewichtsteile an Arcon P100, hergestellt durch Arakawa Chemical Co., Ltd., und 8 Gewichtsteile an KE 311 wurden in einer Druckknetvorrichtung verknetet und dann, nachdem sie völlig ver mischt waren, weiterhin mit einem Füllmittelbestandteil vermischt, der erhalten wurde durch Vermischung von 8 Gewichtsteilen CMC 1380,. hergestellt durch Daicel Chemical Co., Ltd., 25 Gewichtsteile an Kara yagummi (150 Meshes), 35 Gewichtsteile an Gelatine und 2 Gewichts teile an Nipseal VN-3, hergestellt durch Nippon Silica Industry Co., Ltd. 9,5 Gewichtsteile an Pectin, und 1,7 Gewichtsteile an SSD, gefolgt durch Verrühren, um eine homogene Mischung zu erhalten. Dadurch wurde eine Vergleichsmischung einer medizinischen Mischungszusam mensetzung erhalten.

Vergleichsbeispiel 2

Eine weitere medizinische Vergleichs-Mischungszusammensetzung wurde unter Verwendung verschiedener Bestandteile gemäß Tabelle 2 auf die gleiche Weise wie im Vergleichsbeispiel 1 hergestellt.

Herstellung von Testproben

Testproben wurden auf die folgende Weise hergestellt: Mischungszu sammensetzungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele wurden bei 60 °C bis 90°C in einem Thermostaten plaziert, um die Zusammenset zungen bei einer gleichmäßigen Temperatur weichzumachen. Dann wurden die weichgemachten Zusammensetzungen jeweils sandwichar tig zwischen zwei Trennpapieren zwischengelagert, um ein Aneinan derkleben zu vermeiden und anschließend in einer Presse zu platten mit einer Dicke von etwa 1 mm verpreßt, aus denen Testproben mit einer Größe von 5 cm × 5 cm hergestellt wurden.

Bestimmung der Mengen an abgegebenem Arzneimittel 1

Testproben mit einer Größe von 5 cm × 5 cm und einer Dicke von 1 mm der Beispiele und Vergleichsbeispiele wurden jeweils in 30 ml an reinem Wasser bei 37°C für 72 Stunden zu Zwecken der Extraktion stehengelassen, und dann wurden die Testproben mit reinem Wasser gewaschen. Die gesamte Menge an reinem Wasser, das das abgege bene Arzneimittel enthielt, wurde auf 100 ml gebracht, und 10 ml an 28%igem Ammoniakwasser hinzugegeben. Die Messung wurde je weils für 100 ml des Wasser durch ein Atomabsorptionsspektrometer durchgeführt, und die abgegebenen SSD-Konzentrationen wurden von den Meßdaten errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt, von denen ersichtlich ist, daß das Arzneimittel in den Beispielen in ei ner Menge abgegeben wurde, die etwa das Zehnfache bis Hundertfa che der Menge bei den Vergleichsbeispielen betrug.

Tabelle 3 Abgegebene SSD-Konzentration (ppm)

Beispiel 1
40,67
Beispiel 2	43,81
Beispiel 3	37,44
Beispiel 4	29,51
Beispiel 5	38,30
Beispiel 6	22,74
Beispiel 7	26,03
Beispiel 8	2,67
Beispiel 9	9,65
Vergleichsbeispiel 1	0,55
Vergleichsbeispiel 2	0,31

Bestimmung der Mengen an abgegebenem Arzneimittel 2

Zur Bestimmung der Beziehung zwischen der Prozentzahl an Wasser absorption und der abgegebenen SSD-Konzentration wurden Testpro ben mit einer Dicke von 1 mm und einer Größe von 5 cm×5 cm, die 0,05 Gew.-% an SSD enthielten, wobei die anderen Bestandteile die gleichen Waren wie beim Beispiel 1 und auch in den gleichen Mengen vorlagen, verwendet. Die Testproben wurden in 30 ml an reinem Was ser bei 37°C stehengelassen und bei jeder Stufe herausgenommen, an denen die Gewichte des Wassers, das durch die Testproben absorbiert wurde, jeweils auf 20, 50, 70 und 100% des Gewichts der ursprüng lichen Testproben angestiegen war (durch Festsetzung der Aufnahme zeiten auf der Basis von Ergebnissen vorher gemachter Wasserabsorp tionstests). Die Oberflächen der aufgenommenen Testproben wurden zu jeder Aufnahmezeit mit reinem Wasser gewaschen. Die Gesamt menge an reinem Wasser, das das abgegebene Arzneimittel enthielt, wurde auf 100 ml gebracht, und 10 ml an 28%igem Ammoniakwas ser wurden dazugegeben. Die Messung wurde jeweils für 100 ml an Wasser mittels eines Atomabsorptionsspektrometers durchgeführt, und die abgegebenen SSD-Konzentrationen im Vergleich zur Prozentzahl an Wasserabsorption wurde von den Meßdaten errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

Die Ergebnisse sind in einem Diagramm gemäß Fig. 1 dargestellt. Wie sich aus der Kurve 1 aus Fig. 1 ergibt, unterliegen die Verhältnisse der abgegebenen SSD-Konzentration zur Prozentzahl an Wasserab sorption im wesentlichen einer linearen Veränderung, und es wurde eine ideale lang anhaltende Arzneimittelabgabecharakteristik erzielt.

Die vorliegende medizinische Mischungszusammensetzung kann auf Grund von Absorption von Feuchtigkeit, Flüssigkeit etc. von einem le benden Körper Arzneimittel aus der hydrophilen Zusammensetzung ab geben, und somit kann das Arzneimittel von der hydrophilen Zusam mensetzung gemäß dem Grad an Feuchtigkeit, Flüssigkeit etc., wie er an den Stellen vorherrscht, an denen die medizinische Mischungszu sammensetzung angewendet wird, abgegeben werden. Das bedeutet, daß das beinhaltete Arzneimittel sehr effektiv verwendet werden kann, was zu Einsparungen in der Menge des Arzneimittels, das in der medi zinischen Mischungszusammensetzung eingebracht werden muß, führt. Weiterhin wird der Effekt von Nebenwirkungen auf Grund einer Wir kung des Arzneimittels eliminiert, wenn dieses für eine kurze Zeit im Übermaß vorhanden ist. Weiterhin tritt keine pharmakologische Wir kung an normalen Stellen auf, wo Feuchtigkeit, Flüssigkeit etc., Exsu date und Absonderungen nur in geringem Maße vorhanden sind, wo durch keine Nebeneffekte auftreten. Somit kann die vorliegende medi zinische Mischungszusammensetzung auf sichere Weise verwendet werden bei einer gleichzeitigen beträchtlichen Kostenersparnis.

Claims

1. Medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit, gekennzeichnet durch eine ein Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung mit einer wasserlöslichen oder in Wasser verteilbaren hydrophilen Zusam mensetzung und einem Arzneimittel, das in einer Bindemittelzu sammensetzung verteilt und eingemischt ist, die geeignet ist, um die das Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung darin zu halten.

2. Medizinische Mischungszusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Zusammensetzung ein natürliches, halbsynthetisches oder synthetisches Füllmate rial ist, das mit dem Arzneimittel nicht reagiert und in Wasser, Feuchtigkeit oder Exsudaten oder einer Mischung daraus löslich ist.

3. Medizinische Mischungszusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Zusammen setzung eine hydrophile Zusammensetzung mit einer Bindungs fähigkeit ist.

4. Medizinische Mischungszusammensetzung nach einem der An sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Zu sammensetzung aus Partikeln aus natürlichem, halbsyntheti schem oder synthetischem Füllmaterial besteht, das mit dem Arzneimittel nicht reagiert und löslich in Wasser, Feuchtigkeit oder Exsudaten oder einer Mischung daraus ist, die durch ein wasserlösliches Bindemittel gebunden sind.

5. Medizinische Mischungszusammensetzung nach einem der An sprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindemittelzu sammensetzung eine auf Elastomeren basierende Zusammenset zung ist, die mit der hydrophilen Zusammensetzung koexistiert und weniger zersetzend ist, selbst unter Absorption von Wasser, Feuchtigkeit oder Exsudaten durch mindestens die hydrophile Zusammensetzung.

6. Medizinische Mischungszusammensetzung nach einem der An sprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindemittelzu sammensetzung eine druckempfindliche Zusammensetzung zur Erhöhung der Klebrigkeit ist.

7. Medizinische Mischungszusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die druckempfindliche Zusammen setzung zur Erhöhung der Klebrigkeit eine auf Kautschuk basie rende, Acryl basierende, Urethan basierende, Silikon basierende oder Polyether basierende druckempfindliche Zusammensetzung zur Erhöhung der Klebrigkeit aufweist.

8. Medizinische Mischungszusammensetzung nach einem der An sprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die das Arzneimit tel enthaltende hydrophile Zusammensetzung eine geeignete Menge des Arzneimittels zur Ausübung einer ausreichenden pharmakologischen Wirkung auf lebende Körper aufweist, wobei das Arzneimittel und die hydrophile Zusammensetzung in solch einer Kombination koexistieren, daß das Arzneimittel von der das Arzneimittel enthaltenden Zusammensetzung bei Absorption von Wasser, Feuchtigkeit oder Exsudaten isoliert wird.

9. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Mischungszu sammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemög lichkeit, insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 8, ge kennzeichnet durch gleichmäßiges Mischen einer hydrophilen Zusammensetzung und einem Arzneimittel mit Feuchtigkeit oder einem wasserlöslichen Bindemittel, gefolgt durch eine Trock nung, falls dies erforderlich ist, Mahlen der resultierenden Mi schung, wodurch eine das Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung gebildet wird; und Verteilen und Vermischen der das Arzneimittel enthaltenden hydrophilen Zusammenset zung in einer Bindemittelzusammensetzung.