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Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eine medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
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Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit, die geeignet ist, um einen Bestandteil mit einer geeigneten pharmakologischen Wirkung über einen langen Zeitraum kontinuierlich aktiv zu halten. Beispiele für solche Wirkungen sind u. a. eine Wirkung zur Förderung der Wundheilung, eine schmerzstillende Wirkung, eine Wirkung zur Verminderung von Entzündungen, eine antibakterielle Wirkung gegen schädliche Bakterien für lebende Körper, etc., und zwar an Stellen lebender Körper, an denen Feuchtigkeit oder wasserhaltige Exsudate produziert werden, wie beispielsweise Schweiß oder Feuchtigkeit bzw. Exsudate aus Wunden oder Verletzungen, wie beispielsweise Druckbrand (Decubitus), Brandverletzungen, Geschwüren unterhalb des Knies, Abschälungen, Operationswunden, Schnitte, Abschürfungen, etc.; orale Absonderungen; Exkrete aus Stomas, Fisteln, etc.
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Eine lang anhaltende Abgabetechnik für Bestandteile mit pharmakologischer Wirkung, beispielsweise fördernde Mittel für die Wundheilung, antibakterielle Mittel, entzündungshemmende Mittel etc., sind bereits vorgeschlagen worden. Diese Bestandteile haben eine Wirkung zur Förderung der Wundheilung, eine schmerzstillende Wirkung, eine Wirkung zur Reduzierung von Entzündungen, eine antibakterielle Wirkung gegen schädliche Bakterien für lebende Körper, etc. und werden durch Einmischen eines solchen Bestandteils in eine Grundsubstanz zur Erhöhung der Klebrigkeit hergestellt. Eine ähnliche Technik, nämlich eine DDS(drug delivery system – Arzneimittelabgabesystem)-Technik wird weitverbreitet auf dem Gebiet von Salben, Pasten, Einreibemitteln und Lotionen angewandt. Das Grundkonzept dieser Techniken besteht in dem. Einmischen eines Arzneimittels in eine Grundsubstanz zur Erhöhung der Klebrigkeit, wobei das Arzneimittel durch die Grundsubstanz hindurchdiffundiert, um die äußeren Hautflächen zu erreichen. Die Abgabe des Arzneimittels aus der Grundsubstanz auf die Hauptoberfläche findet statt, und das Arzneimittel wird mittels Diffusion durch die Hautschichten in den lebenden Körper übertragen, um auf das Zielorgan zu wirken. Das Prinzip der lang anhaltenden Arzneimittelabgabe basiert auf der Technik, daß die Diffusionsrate eines Arzneimittels durch die Grundsubstanz auf einen gewünschten Wert eingestellt wird, indem eine Grundsubstanzzusammensetzung ausgewählt und ein die Diffusion förderndes Mittel geschaffen wird, etc. In der Anwendungsphase hängt die Diffusionsrate ebenfalls von den Temperaturen ab, und deshalb sind diese Techniken an wasserreichen Stellen nicht besonders gut anwendbar.
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Als eine medizinische Zusammensetzung zur Erhöhung der Klebrigkeit mit einer lang anhaltenden Arzneimittelabgabemöglichkeit, die auf die Anwendung an feuchtigkeitsreichen Stellen gerichtet ist, lehrt die geprüfte japanische Patentanmeldung
JP 589360 ein orales Pflastermaterial für die orale Behandlung, das ein hydrophobes Elastomer aufweist, das mit einem hydrophilen Hydrokolloid vermischt ist. Diese Druckschrift offenbart weiterhin, daß das Pflastermaterial geeignet ist, um an feuchtigkeitsreichen erkrankten Körperteilen angewendet zu werden. Auch kann es als hautbindendes Pflaster für Stomas und Abdeckungen für Wunden neben den Pflastermaterialien für die orale Behandlung über einen langen Zeitraum in einem klebrigen Zustand gehalten werden. Die Offenbarung (ehrt weiterhin, daß es möglich ist, ein Arzneimittel in das Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit, das einen hydrokolloiden Bestandteil aufweist, einzumischen.
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Die
US-A 4,340,043 offenbart ein mit einem Klebemittel beschichtetes Flächenmaterial für die Abdeckung für Wunden, das 1 bis 25 Gew.-% eines antibakteriellen Stoffs zum Abtöten von Bakterien in Wunden und den umgebenden abgedeckten Hautbereichen, ein Metallsalz; ein Antibiotikum, wie Neomycin; Chlorhexidin und dessen Salze; eine quaternäre Ammoniumverbindung; Iodophor; Silbersulfadiazin; oder dergleichen aufweist. Weiterhin offenbart dieses Patent, daß die erforderliche Menge des antibakteriellen Stoffs zur Erzielung einer antibakteriellen Wirkung vorteilhaft bis zu 15% in feingeteilter Form beträgt.
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Die
US-A 4,551,490 offenbart eine druckempfindliche klebfähige Zusammensetzung für verschiedene medizinische Anwendungen, die widerstandsfähig gegen Abnutzung durch Feuchtigkeit und biologische Flüssigkeiten ist, und die eine Mischung aus Mineralöl, einem oder mehreren Polyisobutylenen, oder Mischungen aus einem oder mehreren Polyisobutylenen und einem Elastomer, wie beispielsweise Butylkautschuk, Styrolradikalen oder Blockcopolymeren, wasserlösliches hydrokolloides Gummi, durch Wasser anschwellbare kohäsive Verstärkungsmittel, Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit, etc. aufweist. Weiterhin wird solch ein aktiver Bestandteil wie Silbersulfadiazin offenbart, wobei in der druckempfindlichen Klebezusammensetzung bei Bandagen für Brandwunden andere Silberverbindungen enthalten sein können.
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Das veröffentlichte japanische Patent
JP 2825549 offenbart eine antibakterielle klebfähige Zusammensetzung, die eine klebrige Mischung aufweist bestehend aus einem festen hydrophoben Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit auf Acrylbasis, einer geeigneten antibakteriellen Menge an Silbersulfadiazin und solch einer geeigneten Menge an innen vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, um das Silbersulfadiazin aus der klebrigen Mischung abzugeben. Weiterhin ist offenbart, daß die Einfügung der innen vernetzten Natriumcarboxymethylcellulose in das Klebemittel auf Acrylbasis den antibakteriellen Effekt fördern kann, und zwar mit einer überraschend kleinen Menge an Silbersulfadiazin.
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Jedoch basieren all die vorgenannten Techniken auf dem bloßen Einmischen eines Arzneimittels in eine klebrige Zusammensetzung als Grundsubstanz, um eine lang anhaltende Abgabemöglichkeit des Arzneimittels zu erhalten, in dem die Menge des einzumischenden Arzneimittels eingestellt oder die Zusammensetzung der klebfähigen Substanz verändert wird. Eine erhöhte Menge des einzumischenden Arzneimittels zur Verbesserung der physiologischen Wirkung bewirkt Probleme im Hinblick auf Nebenwirkungen des Arzneimittels sowie ein Anstieg der Kosten. Die Veränderung der Zusammensetzungen der klebfähigen Substanzen hat eine Grenze im Hinblick auf die Kombination der zu verwendenden Arzneimittel oder die Anwendung an feuchten Stellen.
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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die vorstehend genannten Nachteile im Stand der Technik zu beseitigen. Insbesondere soll eine medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit geschaffen werden, die eine verringerte Menge an einem Arzneimittel enthält und die eine Arzneimittelabgaberate durch einen Feuchtigkeitsgrad an den feuchten Anwendungsstellen regulieren kann.
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Erfindungsgemäß weisen hydrophile Partikel zur äußeren Anwendung eine ein Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung mit einer wasserlöslichen oder in Wasser verteilbaren hydrophilen Zusammensetzung auf, und ein Arzneimittel ist in einer Bindungszusammensetzung verteilt und vermischt, die geeignet ist, um die das Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung durch eine hydrophobe Komponente darin festzuhalten.
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Ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit ist gekennzeichnet durch gleichmäßiges Vermischen einer hydrophilen Zusammensetzung und einem Arzneimittel mit Feuchtigkeit oder einem wasserlöslichen Bindemittel, gefolgt von einem Trocknungsschritt, falls erforderlich; dem Mahlen der resultierenden Mischung, wodurch die ein Arzneimittel enthaltenden hydrophilen Partikel gebildet werden; und dem Verteilen und Vermischen der Partikel in eine zumindest eine hydrophobe Komponente enthaltende Bindemittelzusammensetzung.
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Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
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Die für die vorliegende Erfindung verwendbare wasserlösliche oder in Wasser verteilbare hydrophile Zusammensetzung weist anorganische oder organische natürliche, halbsynthetische und synthetische wasserlösliche oder in Wasser verteilbare feste Bestandteile auf. Feste Bestandteile, die mit dem Arzneimittel reagieren, sind nicht vorteilhaft. Wasserlösliche oder in Wasser verteilbare feste Bestandteile, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, enthalten beispielsweise neutrale oder schwach saure anorganische Verbindungen wie Titanoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Borsäure; etc., pflanzliche schleimige Stoffe wie Karragen, Gummiarabikum, Karayagummi, Guaragummi, mit Psyllium geimpftes Gummi, Tragantgummi, Pectin, etc.; Extrakte aus Meeresalgen wie beispielsweise Alginat, Agar, etc.; Stärkemittel wie beispielsweise Stärke, Getreidestärke, etc.; Proteine wie beispielsweise Gelatine, Kasein, Kollagen, etc.; Cellulose wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, etc.; natürliche, halbsynthetische und synthetische wasserlösliche Polymere und deren modifizierte Polymere wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Natriumpolyacrylat, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, etc., entweder allein oder als deren Mischung.
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Wenn das Arzneimittel der hydrophilen Zusammensetzung hinzugegeben wird. ist es weiterhin möglich, feine wasserunlösliche Pulver hinzuzugeben, die mit dem Arzneimittel nicht reagieren und für lebende Körper harmlos sind, um die Verteilbarkeit des Arzneimittels zu erhöhen. Unter den vorgenannten hydrophilen Zusammensetzungen kann als wasserlöslicher Binder für die Integration dieser Bestandteile eine viskose hydrophile Zusammensetzung verwendet werden. Vorteilhaft können wasserlösliche Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit wie beispielsweise pflanzliche schleimige Stoffe mit einer hohen Viskosität, Proteine, halbsynthetische und synthetische wasserlösliche Polymere und deren modifizierte Polymere oder Vinylacetat, Gummiarabikum oder dergleichen verwendet werden.
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Es kann jede beliebige Bindemittelzusammensetzung mit einer hydrophoben Komponente verwendet werden, solange sie mit der wasserlöslichen oder in Wasser verteilbaren hydrophilen Zusammensetzung nicht reagiert, solange sie in der Lage ist, durch die Bindungswirkung die hydrophile Zusammensetzung in sich festzuhalten und solange sie die gewünschte Form aufrechterhalten kann, ohne durch Feuchtigkeit oder Flüssigkeit zu zerfallen. Es können wohlbekannte medizinische Bindemittelzusammensetzungen, wie beispielsweise auf Kautschuk basierende, Acryl basierende, Urethan basierende, Silikon basierende, Polyvinylether basierende oder ähnliche Zusammensetzungen verwendet werden.
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Die Bindemittelzusammensetzungen können in zwei Haupttypen eingruppiert werden: (A) eine Bindemittelzusammensetzung, die nur hydrophobe Bestandteile aufweist und (B) eine Bindemittelzusammensetzung mit einer Mischung aus einem hydrophoben Bestandteil und einem hydrophilen Bestandteil. Jeder dieser zwei Typen kann verwendet werden.
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Als Typ (A) kann jede auf Kautschuk basierende, Acryl basierende, Urethan basierende, Silikon basierende, Polyvinylether basierende und ähnliche Bindemittelzusammensetzungen verwendet werden. Die auf Kautschuk basierende Bindemittelzusammensetzung weist als Hauptbestandteil ein Elastomer wie beispielsweise Polyisopren, natürlichen Kautschuk, Polyisopren, Nitrilkautschuk, Styrolbutadienkautschuk, Styrolisoprenstyrolkautschuk, Styrolbutadienstyrolkautschuk, Styrolpolyethylen/Polybutylensstyrolkautschuk etc. auf und enthält weiterhin, falls gewünscht, ein Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit wie beispielsweise Polyterpenharz, Harzgummi, Harzester, öliges Phenolharz, Kumarin-Indenharz, auf Petroleum basierendes Kohlenwasserstoffharz, etc.; einen Weichmacher wie beispielsweise Mineralöl, flüssiges Polybuten, flüssiges Polyacrylat, Vaseline, Lanolin, etc., einen Füllstoff wie beispielsweise Zinkoxid, Talk, Siliciumdioxid, Aluminiumhydroxid, Kalziumcarbonat, etc.; ein alterungshemmendes Mittel; ein Pigment; und dergleichen. Die Bindemittelzusammensetzungen auf Acrylbasis, Urethanbasis, Silikonbasis und Polyvinyletherbasis werden hergestellt, indem die Monomerart und der Grad der Polymerisation ausgewählt werden, um eine ungefähre Anfangsklebewirkung und Klebehaftung zu erzielen und indem Stufen der jeweiligen Bindemittelzusammensetzungen hergestellt werden. Verschiedene Arten der resultierenden Zusammensetzungen können miteinander vermischt werden, falls dies erforderlich ist. Im Falle der Bindemittelzusammensetzungen auf Acrylbasis können für die Polymerisation verschiedene Arten von Acrylsäurederivaten wie beispielsweise Methylacrylat, Ethylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Methylmethacrylat, Butylacrylat etc. auf anderen Monomeren wie beispielsweise Vinylacetat etc. verwendet werden. Diese Monomere können unabhängig voneinander polymerisiert werden, und die resultierenden individuellen Polymere können vermischt werden.
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Typ (B) ist eine Mischung aus einer auf Kautschuk basierenden, Acryl basierenden, Urethan basierenden, Silikon basierenden, Polyvinylether basierenden oder ähnlichen Bindemittelzusammensetzung vom Typ (A) mit einem wasserlöslichen Polymer. Das wasserlösliche Polymer enthält die natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen wasserlöslichen Polymere oder deren modifizierte Polymere, die in der vorgenannten hydrophilen Zusammensetzung verwendet werden, vorzugsweise solche, die ein relativ hohes Molekulargewicht aufweisen. Im allgemeinen sind 20 bis 70 Gew.-% des wasserlöslichen Polymers in der hydrophoben auf Kautschuk basierenden, Acryl basierenden, Urethan basierenden, Silikon basierenden, Polyvinylether basierenden oder ähnlichen Bindemittelzusammensetzung enthalten.
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Unter diesen Typen (A) und (B) ist die Bindemittelzusammensetzung des Typen (B) bevorzugt, die eine große Wasserabsorptionsfähigkeit aufweist.
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Jede der Bindemittelzusammensetzungen vom löslichen Typus oder nicht-löslichen Typus kann verwendet werden. Bevorzugt wird der nicht-lösliche Typus, der sicherstellt, daß die Oberfläche der hydrophilen Zusammensetzung, die das Arzneimittel enthält, kaum mit der Bindemittelzusammensetzung beschichtet ist. Eine komplette Beschichtung der hydrophilen Zusammensetzung in der Bindemittelzusammensetzung mit der Bindemittelzusammensetzung blockiert nämlich den Feuchtigkeitsdurchgang von der Außenseite, was in einer Abnahme der Wasserabsorptionsfähigkeit der hydrophilen Zusammensetzung resultiert. Der nicht-lösliche Typus stellt eine geeignete Bildung von Feuchtigkeitspassagen von der Oberfläche der hydrophilen Zusammensetzung sicher, durch die die hydrophile Zusammensetzung Feuchtigkeit oder Flüssigkeit absorbieren kann, um eine Lösung, Verteilung oder Schwellung durchzumachen und er kann der Körperoberfläche ausgesetzt werden, um das enthaltende Arzneimittel in Aktion zu bringen.
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Ein bevorzugtes Beispiel der Bindemittelzusammensetzung ist eine medizinische die Klebrigkeit erhöhende Zusammensetzung mit einer druckempfindlichen klebrigen Komponente, die ein thermoplastisches Elastomer, ein Elastomer mit einer geringen Kompatibilität zum thermoplastischen Elastomer, einen Weichmacher, der mindestens einen flüssigen Kautschuk enthält, und ein Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit; und eine wasserabsorptionsfähige Komponente, die durch die Anmelderin zuvor vorgeschlagen worden war (japanisches Patent
JP 3471122 aufweist. In Beziehung dazu können eine Bindemittelzusammensetzung mit einem druckempfindlichen natürlichen oder synthetischen die Klebrigkeit erhöhenden Kautschuk, der ein thermoplastisches Elastomer und einen wasserlöslichen Hydrokolloidalkautschuk aufweist, eine Bindemittelzusammensetzung mit Polyisobutylen als Hauptbestandteil, das mit Butylkautschuk, Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer, und Mineralöl, einem Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit, einem wasserschwellbaren kohäsiven Verstärkungsmittel etc., und einem hydrokolloidalen Kautschuk verwendet werden, wie in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen
JP 309021533 A ,
JP 5123389 A JP 6000200 A und japanischen Patenten
JP 1677888 ,
JP 1970283 ist.
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Es können Arzneimittel verwendet werden, die mit der hydrophilen Zusammensetzung nicht reagieren und die einen geeigneten Effekt haben, ohne selbst unter Einwirkung von Feuchtigkeit zu denaturieren. Solche Arzneimittel sind beispielsweise ein antibakterielles Mittel, ein Bakterizid, ein Antibiotikum, ein Schmerzmittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Wundheilungsbeschleuniger, ein Blutgerinnungsmittel, ein örtliches Betäubungsmittel, etc. wie beispielsweise Silbersulfadiazin (nachfolgend SSD genannt), Iodin, Zeolith, Cyconin, Fradiomycinsulfat, Gentamycinsulfat, Erythromycin, Chlorhexidingluconat, Benzalkoniumchlorid, dl-Kampfer, Lidocain, Procainhydrochlorid, Diphenhydramin, ein bakterielles hauterkrankungsheilendes Mittel „Exalbe (Lactobacillus Casei)”, Insulin, etc.
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Die erfindungsgemäße medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Ein Arzneimittel und eine hydrophile Zusammensetzung werden unter einer feuchten Bedingung zusammengemischt, um eine feuchtigkeitsenthaltende, viskose klebrige hydrophile Zusammensetzung, die das Arzneimittel enthält, zu erzielen. Die resultierende Zusammensetzung wird in solch einer Atmosphäre getrocknet, daß die Bestandteile nicht denaturieren und dann zu einem geeigneten Pulver (Körner) gemahlen. Dann werden die pulverförmigen Körner in eine Bindemittelzusammensetzung hineingemischt, die ein Kautschukelastomer, einen Weichmacher, ein Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit, ein Füllmittel etc. aufweist, oder die Körner werden in eine Bindemittelzusammensetzung eingemischt mit einem Acrylsäureester, Urethan, Silikon etc. als Hauptbestandteile, um eine medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit zu erhalten.
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Gemäß einem anderen Verfahren werden relativ feine Arzneimittelpulver und eine hydrophile Zusammensetzung homogen miteinander vermischt und dann einem wasserlöslichen Bindemittel zugemischt, um eine integrierte Mischung aus dem Arzneimittel und der hydrophilen Zusammensetzung zu erhalten. Dann wird die das Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung, nachdem sie in geeignete Größe gebracht worden ist, in eine Bindemittelzusammensetzung mit einem Kautschukelastomer, einem Weichmacher, einem Mittel zur Erzeugung der Klebrigkeit, einem Füllmaterial, etc., oder in eine Bindemittelzusammensetzung mit einem Acrylsäureester, Urethan, Silikon, etc. als Hauptkomponenten eingemischt, um eine medizinische Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Arzneimittelabgabemöglichkeit zu erhalten.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein physiologisch aktives Arzneimittel physikalisch in einer wasserlöslichen oder in Wasser verteilbaren hydrophilen Zusammensetzung eingeschlossen und somit wird durch Lösung oder Verteilung der hydrophilen Zusammensetzung durch eine wasserenthaltende Flüssigkeit wie beispielsweise einem Exsudat, einer Absonderung, einem Exkret etc. von einem lebenden Körper, das Arzneimittel ohne weiteres von der hydrophilen Zusammensetzung abgegeben und wirkt somit direkt auf die lebenden Körper. Weiterhin ist die hydrophile Zusammensetzung der Bindemittelzusammensetzung unter Aufrechterhaltung der Wasserabsorptionsfähigkeit verteilt, und auf Grund von Absorption von wäßriger Flüssigkeit wie beispielsweise einem Exsudat, einer Absonderung, einem Exkret etc. von einem lebenden Körper beginnt sich die hydrophile Zusammensetzung einer Lösung, Trennung und Zersetzung etc. zu unterziehen und wird an der äußeren Oberfläche der medizinischen Mischungszusammensetzung mit lang anhaltender Abgabemöglichkeit freigesetzt. Weiterhin drückt das Anschwellen der hydrophilen Zusammensetzung einen Bereich der hydrophilen Zusammensetzung zur äußeren Oberfläche der Zusammensetzung, wodurch das Arzneimittel in effektiver Weise plaziert wird. Wenn die hydrophile Zusammensetzung Flüssigkeit oder Feuchtigkeit absorbiert, bewirkt die hydrophile Zusammensetzung, die das Wasser absorbiert hat, daß Feuchtigkeit oder Flüssigkeit durch Spalten in der hydrophilen Zusammensetzung hindurchdiffundiert, was in einer nachfolgenden Lösung, Trennung und Zersetzung der hydrophilen Zusammensetzung resultiert, wodurch die hydrophile Zusammensetzung an der äußeren Oberfläche der medizinischen Zusammensetzung mittels Ausschwitzen oder Schieben freigelegt wird, und somit kann die physiologische Wirkung des Arzneimittels auf Grund des Feuchtigkeitsgrads erzielt werden.
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Weiterhin wird erfindungsgemäß die hydrophile Zusammensetzung durch ihre Lösung, Zersetzung, Trennung, Schwellung etc. auf Grund der Wasserabsorption der Körperoberfläche ausgesetzt, und somit wird die hydrophile Zusammensetzung nicht dort der Körperoberfläche ausgesetzt, wo keine oder nur geringe wäßrige Flüssigkeit wie beispielsweise ein Exsudat, eine Absonderung, ein Exkret etc. vom lebenden Körper vorhanden ist, und somit sind keine Nebenwirkungen ersichtlich.
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Die vorliegende Erfindung wird nun anhand von Beispielen sowie der dazugehörigen Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt
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1 ein Diagramm, in dem die Verhältnisse zwischen der abgegebenen SSD-Konzentration und der Prozentzahl an Wasserabsorption gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt sind.
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Beispiel 1
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1,7 Gewichtsteile an als im amtlichen Arzneibuch (Pharmacopoeia) klassifiziertem Silbersulfadiazin (nachfolgend SSD genannt) als antibakterielles Mittel und 9,5 Gewichtsteile an Pectin mit Citrusursprung als hydrophile Zusammensetzung wurden vermischt und unter Rühren Ethanol und gereinigtem Wasser beigemischt, um eine homogene Mischung zu erhalten, gefolgt von einer Trocknung in Heißluft bei 70°C bis 100°C. Die getrocknete Mischung wurde dann auf eine Partikelgröße von etwa 60 bis etwa 150 Meshes gemahlen um eine pulverförmige hydrophile Zusammensetzung zu erhalten. Separat dazu wurden 21 Gewichtsteile an Europren SOLT 190, hergestellt durch Eni Chem Co., Ltd., 14 Gewichtsteile an Kurapren LIR 30, hergestellt durch Kuraray Isoprene Chemical Co., Ltd., 28 Gewichtsteile an Himol 5H (Polyisobutylen), hergestellt durch Nippon Petrochemical Co., Ltd., 7 Gewichtsteile an Exxon Butyl (Butyl 268), hergestellt durch Exxon Co., Ltd., 15 Gewichtsteile an Arcon P100, hergestellt durch Arakawa Chemical Co., Ltd., und 8 Gewichtsteile an KE 311 gründlich verknetet, und weiterhin mit einem Füllmittelbestandteil vermischt, der durch Vermischung von 8 Gewichtsteilen CMC 1380, hergestellt durch Daicel Chemical Co., Ltd., 25 Gewichtsteile an Karayagummi (150 Meshes), 35 Gewichtsteile an Gelatine und 2 Gewichtsteile an Nipseal VN-3, hergestellt durch Nippon Silica Industry Co., Ltd. hergestellt wurde, gefolgt durch ein Verrühren, um eine homogene Mischung zu erzielen. Schließlich wurde die erste hydrophile Zusammensetzung der zweiten Mischung unter Rühren beigemischt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Dadurch wurde eine medizinische Mischungszusammensetzung erzielt.
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Beispiele 2 bis 7
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Medizinische Mischungszusammensetzungen wurden unter Verwendung verschiedener Bestandteile gemäß den Tabellen 1 und 2 auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 1
| | Artikel | Bestandteil | Beispiel |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung | Wasserlösliche hydrophile Zusammensetzung | Pectin | Citrusursprung | 9,5 | 15,0 | 10 | | 10 |
| CMC | CMC1380 (Daicel) | | 27,8 | | 20 | |
| Zinkoxid | amtl. Arzneibuch | | | | | |
| Karayagummi | 150 Meshes | | 16,3 | 40 | 10 | |
| Gelatine | | 4,2 | | | |
| | | | | | |
| Arzneimittel | SSD | 1,7 | 1,1 | 1,1 | 1,0 | 1,0 |
| | | | | | |
| Bindemittelzusammensetzung | Hydrophobes druckemfind-liches Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit | Polyisobutylen | Himol 4H | | 31,0 | | | |
| | Himol 5H | | 8,9 | | | |
| Butylkautschuk | Butyl 268 | | 4,4 | | | |
| auf Petroleum basierendes Harz | | | | | | |
| Siliciumdioxid | Nipseal VN-3 | | 8,2 | | | |
| auf Acrylsäureester basierend | Binsol R-550 | | | 60 | | |
| (Ipposha) |
| Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit auf Silikonbasis | | | | | 70 | |
| Gemischtes druckemfindliches Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit aus hydrophilen Bestandteilen | Polyisobutylen | Himol 5H | 28 | | | | |
| Butylkautschuk | Butyl 268 | 7 | |
| SIS | Europren SOLT190 | 21 | |
| Flüssiggummi | LIR30 | 14 | |
| Harz | Arcon P-100 | 15 | |
| | KE 311 | 8 | |
| CMC | CMC1380 | 8 | |
| Karayagummi | 150 Meshes | 25 | 40 |
| Gelatine | | 35 | |
| Siliciumdioxid | Nipseal VN-3 | 2 |
| auf Acrylsäureester basierend | Binsol R-550 | | | | | 50 |
| (Ipposha) |
| Pectin |
| Hydrophiles druckemfindliches Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit | auf Acryl basierend | 1 | | | | | |
Tabelle 2
| | Artikel | Bestandteil | Beispiel | Vergleichsbeispiel |
| 6 | 7 | 1 | 2 |
| Arzneimittel enthaltende hydrophile Zusammensetzung | Wasserlösliche hydrophile Zusammensetzung | Pectin | Citrusursprung | 9,5 | 9,5 | | |
| CMC | CMC1380 (Daicel) | | | | |
| Zinkoxid | amtl. Arzneibuch | | | | |
| Karayagummi | 150 Meshes | | | | |
| Gelatine | | | | |
| Arzneimittel | SSD | 0,52 | 0,86 | 1,7 | 1,0 |
| | | | | |
| Bindemittelzusammensetzung | Hydrophobes druckemfindliches Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit | Polyisobutylen | Himol 4H | | | | |
| | Himol 5H |
| Butylkautschuk | Butyl 268 |
| auf Petroleum basierendes Harz | |
| Siliciumdioxid | Nipseal VN-3 |
| auf Acrylsäureester | Binsol R-550 |
| (Ipposha) |
| Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit auf Silikonbasis |
| Gemischtes druckemfindliches Mittel zur Ehöhung der Klebrigkeit aus hydrohoben und hydrophilen Bestandteil | Polyisobutylen | Himol 5H | 28 | 28 | 28 | |
| Butylkautschuk | Butyl 268 | 7 | 7 | 7 |
| SIS | Europren SOLT190 | 21 | 21 | 21 |
| Flüssiggummi | LIR30 | 14 | 14 | 14 |
| Harz | Arcon P-100 | 15 | 15 | 15 |
| | KE 311 | 8 | 8 | 8 |
| CMC | CMC1380 | 8 | 8 | 8 |
| Karayagummi | 150 Meshes | 25 | 25 | 25 |
| Gelatine | 35 | 35 | 35 |
| Siliciumdioxid | Nipseal VN-3 | 2 | 2 | 2 |
| auf Acrylsäureester basierend | Binsol R-550 | | | |
| (Ipposha) |
| Pectin | 9,5 |
| Hydrophiles druckemfindliches Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit | auf Acryl basierend | 1 | | | | 100 |
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In den Tabellen 1 und 2 stellt 1 ein hydrophiles Bindemittel auf Acrylbasis dar, das erzielt wurde durch Synthetisierung von Acrylsäureester als einem Polymerbestanteil aus 45 Gewichtsteilen an 3-(Methacrylamid)propyltrimethylammoniumchlorid und 55 Gewichtsteilen an Butylacrylat in Ethylalkohol und Wasser (90:10), während eine 2 gew.-%ige Katalysatorlösung in Ethylacetat und Ethylalkohol, enthaltend Azobisisobutyronitril als ein Polymerisationskatalysator in einer Menge von 0,6 Gew.-% in Bezug auf das gesamte Gewicht der oben genannten Monmere in einer inerten Gasatmosphäre unter Rühren bei 65°C hinzugegeben wurde, bis die vorliegende Viskosität 10.000 Cps. erreichte und während weiter 50 Gewichtsteile an Diglycerin pro 100 Gewichtsteilen des Polymerbestandteils hinzugegeben wurden.
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Vergleichsbeispiel 1
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21 Gewichtsteile an Europren SOLI 190, hergestellt durch Eni Chem Co., Ltd., 14 Gewichtsteile an Kurapren LIR 30, hergestellt duch Kuraray Isoprene Chemical. Co., Ltd., 28 Gewichtsteile an Himol 5H (Polyisobutylen), hergestellt durch Nippon Petrochemical Co., Ltd., 7 Gewichtsteile an Exxon Butyl (Butyl 268), hergestellt durch Exxon Co., Ltd., 15 Gewichtsteile an Arcon P100, hergestellt durch Arakawa Chemical Co., Ltd., und 8 Gewichtsteile an KE 311 wurden in einer Druckknetvorrichtung verknetet und dann, nachdem sie völlig vermischt waren, weiterhin mit einem Füllmittelbestandteil vermischt, der erhalten wurde durch Vermischung von 8 Gewichtsteilen CMC 1380, hergestellt durch Daicel Chemical Co., Ltd., 25 Gewichtsteile an Karayagummi (150 Meshes), 35 Gewichtsteile an Gelatine und 2 Gewichtsteile an Nipseal VN-3, hergestellt durch Nippon Silica Industry Co., Ltd. 9,5 Gewichtsteile an Pectin, und 1,7 Gewichtsteile an SSD, gefolgt durch Verrühren, um eine homogene Mischung zu erhalten. Dadurch wurde eine Vergleichsmischung einer medizinischen Mischungszusammensetzung erhalten.
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Vergleichsbeispiel 2
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Eine weitere medizinische Vergleichs-Mischungszusammensetzung wurde unter Verwendung verschiedener Bestandteile gemäß Tabelle 2 auf die gleiche Weise wie im Vergleichsbeispiel 1 hergestellt.
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Herstellung von Testproben:
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Testproben wurden auf die folgende Weise hergestellt: Mischungszusammensetzungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele wurden bei 60°C bis 90°C in einem Thermostaten plaziert, um die Zusammensetzungen bei einer gleichmäßigen Temperatur weichzumachen. Dann wurden die weichgemachten Zusammensetzungen jeweils sandwichartig zwischen zwei Trennpapieren zwischengelagert, um ein Aneinanderkleben zu vermeiden und anschließend in einer Presse zu platten mit einer Dicke von etwa 1 mm verpreßt, aus denen Testproben mit einer Größe von 5 cm × 5 cm hergestellt wurden.
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Bestimmung der Mengen an abgegebenem Arzneimittel 1:
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Testproben mit einer Größe von 5 cm × 5 cm und einer Dicke von 1 mm der Beispiele und Vergleichsbeispiele wurden jeweils in 30 ml an reinem Wasser bei 37°C für 72 Stunden zu Zwecken der Extraktion stehengelassen, und dann wurden die Testproben mit reinem Wasser gewaschen. Die gesamte Menge an reinem Wasser, das das abgegebene Arzneimittel enthielt, wurde auf 100 ml gebracht, und 10 ml an 28%igem Ammoniakwasser hinzugegeben. Die Messung wurde jeweils für 100 ml des Wasser durch ein Atomabsorptionsspektrometer durchgeführt, und die abgegebenen SSD-Konzentrationen wurden von den Meßdaten errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt, von denen ersichtlich ist, daß das Arzneimittel in den Beispielen in einer Menge abgegeben wurde, die etwa das Zehnfache bis Hundertfache der Menge bei den Vergleichsbeispielen betrug. Tabelle 3 Abgegebene SSD-Kozentration (ppm):
| Beispiel 1 | 40,67 |
| Beispiel 2 | 43,81 |
| Beispiel 3 | 37,44 |
| Beispiel 4 | 29,51 |
| Beispiel 5 | 38,30 |
| Beispiel 6 | 2,67 |
| Beispiel 7 | 9,65 |
| Versuchsbeispiel 1 | 0,55 |
| Versuchsbeispiel 2 | 0,31 |
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Bestimmung der Mengen abgegebenem Arzneimittel 2:
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Zur Bestimmung der Beziehung zwischen der Prozentzahl an Wasserabsorption und der abgegebenen SSD-Konzentration wurden Testproben mit einer Dicke von 1 mm und einer Größe von 5 cm × 5 cm, die 0,05 Gew.-% an SSD enthielten, wobei die anderen Bestandteile die gleichen Waren wie beim Beispiel 1 und auch in den gleichen Mengen vorlagen, verwendet. Die Testproben wurden in 30 ml an reinem Wasser bei 37°C stehengelassen und bei jeder Stufe herausgenommen, an denen die Gewichte des Wassers, das durch die Testproben absorbiert wurde, jeweils auf 20, 50, 70 und 100% des Gewichts der ursprünglichen Testproben angestiegen war (durch Festsetzung der Aufnahmezeiten auf der Basis von Ergebnissen vorher gemachter Wasserabsorptionstests). Die Oberflächen der aufgenommenen Testproben wurden zu jeder Aufnahmezeit mit reinem Wasser gewaschen. Die Gesamtmenge an reinem Wasser, das das abgegebene Arzneimittel enthielt, wurde auf 100 ml gebracht, und 10 ml an 28%igem Ammoniakwasser wurden dazugegeben. Die Messung wurde jeweils für 100 ml an Wasser mittels eines Atomabsorptionsspektrometers durchgeführt, und die abgegebenen SSD-Konzentrationen im Vergleich zur Prozentzahl an Wasserabsorption wurde von den Meßdaten errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
| Prozent Wasserabsorption (%) | 0 | 21 | 47 | 72 | 99 |
| Abgegebene SSD-Konzentration (ppm) | 0 | 0,59 | 1,13 | 1,57 | 2,05 |
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Die Ergebnisse sind in einem Diagramm gemäß 1 dargestellt. Wie sich aus der Kurve 1 aus 1 ergibt, unterliegen die Verhältnisse der abgegebenen SSD-Konzentration zur Prozentzahl an Wasserabsorption im wesentlichen einer linearen Veränderung, und es wurde eine ideale lang anhaltende Arzneimittelabgabecharakteristik erzielt.
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Die vorliegende medizinische Mischungszusammensetzung kann auf Grund von Absorption von Feuchtigkeit, Flüssigkeit etc. von einem lebenden Körper Arzneimittel aus der hydrophilen Zusammensetzung abgeben, und somit kann das Arzneimittel von der hydrophilen Zusammensetzung gemäß dem Grad an Feuchtigkeit, Flüssigkeit etc., wie er an den Stellen vorherrscht, an denen die medizinische Mischungszusammensetzung angewendet wird, abgegeben werden. Das bedeutet, daß das beinhaltete Arzneimittel sehr effektiv verwendet werden kann, was zu Einsparungen in der Menge des Arzneimittels, das in der medizinischen Mischungszusammensetzung eingebracht werden muß, führt. Weiterhin wird der Effekt von Nebenwirkungen auf Grund einer Wirkung des Arzneimittels eliminiert, wenn dieses für eine kurze Zeit im Übermaß vorhanden ist. Weiterhin tritt keine pharmakologische Wirkung an normalen Stellen auf, wo Feuchtigkeit, Flüssigkeit etc., Exsudate und Absonderungen nur in geringem Maße vorhanden sind, wodurch keine Nebeneffekte auftreten. Somit kann die vorliegende medizinische Mischungszusammensetzung auf sichere Weise verwendet werden bei einer gleichzeitigen beträchtlichen Kostenersparnis.
