DE69531104T2

DE69531104T2 - Transdermales system zur verabreichung durch entepithelisierte haut

Info

Publication number: DE69531104T2
Application number: DE69531104T
Authority: DE
Inventors: Paal Svedman
Original assignee: Svedman Pal
Current assignee: Svedman Pal
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2015-05-09
Also published as: JPH09512807A; DK0759747T3; GB9409281D0; EP1302202A2; ATE243029T1; EP0759747A1; AU2526095A; CA2189993A1; DE69531104D1; EP0759747B1; WO1995030410A2; EP1302202A3; AU698044B2; ES2201108T3; WO1995030410A3; US6264979B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Verabreichung eines Medikaments an den systematischen Kreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers durch die Haut, und insbesondere über einen Bereich der Haut, von welchem die Epidermis entfernt worden ist.
Bei der Verabreichung von Medikamenten durch die Haut handelt es sich um ein mittlerweile gut eingeführtes Konzept. Die transdermale Verabreichung hat verschiedene Vorteile gegenüber den konventionelleren Formen der Medikamentenverabreichung wie bspw. der Injektion oder oralen Nahrungsaufnahme. Transdermale Vorrichtungen können die ununterbrochene und kontrollierte Abgabe des aktiven Wirkstoffes über einen verlängerten Zeitraum hinweg bieten, so dass die sich ergebenden Blutspiegel konstant bleiben. Dies steht im Gegensatz zu der Verabreichung durch Injektion, wo bspw. unmittelbar nach der Verabreichung in dem Blutstrom Wellen des Wirkstoffs auftreten und sodann rasch abschwellen, bis die nächste Dosis verabreicht wird. Im Fall der oralen Verabreichung wird der Blutspiegel ferner durch den Inhalt des Darmkanals beeinflußt und ist deshalb schwer zu kontrollieren. Die transdermale Verabreichung erlaubt den direkten Zugang zu dem Blutstrom, ohne zuerst durch den gastrointestinalen Trakt und die Leber passieren zu müssen. Darüber hinaus ist die transdermale Verabreichung für die Patienten bequemer und komfortabler, weil eine kleine Vorrichtung oder Pflaster ohne Beeinträchtigung des Patienten über einen verlängerten Zeitraum hinweg an der Haut befestigt bleiben kann. Demnach wird die Unbequemlichkeit vermieden, Medikamente in regelmäßigen Intervallen oral oder per Injektion verabreichen zu müssen.
Trotz der oben erwähnten Vorteile ist die Anzahl und Art von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen begrenzt, welche erfolgreich transdermal verabreicht worden sind. Dies liegt daran, dass die Epidermis eine natürliche Barriere gegen den Zutritt von fremden Substanzen in den Körper darstellt und es nur wenige Medikamente gibt, die in der Lage sind, in adäquatem Umfang diese Barriere aus eigenem Antrieb durchdringen zu können. Ein Ansatz zur Lösung dieses Problems bestand darin, in transdermalen Vorrichtungen sog. Permeationsverbesserer aufzunehmen, Moleküle, die in der Lage sind, die Aufnahme des aktiven Wirkstoffs durch die Haut zu steigern. Ein spezielles Beispiel ist Diethyltoluolamid, obwohl den Fachleuten dieses Gebietes viele andere bekannt sind. Die Verwendung von Permeationsverbesserern hat die Anzahl von Medikamenten erhöht, die transdermal verabreicht werden können, und aufgrund der lipophilen Natur der Epidermis gibt es einen angemessenen Erfolg mit Medikamenten, die aus relativ hydrophoben Molekülen bestehen. Die Steroidhormone sind ein spezielles Beispiel. Zusätzlich zu der Verwendung von Permeationsverbesserern sind auch elektrochemische Mittel verwendet worden, um den Medikamententransport durch die Epidermis einigermaßen erfolgreich zu unterstützen.
Jedoch ist die Epidermis ungeachtet dieser Verfahren eine sehr effektive Barriere gegen hydrophile Substanzen, was bislang die transdermale Verabreichung von Medikamenten, welche in diese Kategorie fallen, sehr schwierig, wenn nicht sogar unmöglich. gemacht hat. Demnach kann die anwachsende Anzahl von wirksamen, pharmazeutischen Präparaten, bei welchen es sich um Proteine und Polypeptide handelt, im allgemeinen nicht transdermal verabreicht werden.
Chemical Abstracts, AN 117: 33762 beschreibt eine klebende Ausrüstung, die eine poröse, hydrophobe Membran und eine klebende Schicht umfaßt, die mit einem antimikrobiellen Metall imprägniert werden kann.
Die EP-A-0 092 200 bezieht sich auf ein bogenförmiges Material zum Verschließen und Heilen von Wunden. Es besteht aus einer Glykoprotein-Matrix, welche innerhalb der Matrix Gerinnungsfaktoren enthält wie bspw. Fibrinogen und Thrombin, um das Heilen der Wunde zu unterstützen.
Chem. Pharm. Bull. 39(2) 449–453 (1991) betrifft die transdermale Verabreichung des hypokalziämischen Peptids Elcatonin. Das Peptid wird in einer gelartigen Salbe auf einem rasierten Hautbereich verabreicht, innerhalb eines Gummirings aus Silikon, über welchen eine Aluminiumfolie und dann ein Klebestreifen gebreitet wird. Die gelartige Salbe enthält die Proteasen-Inhibitoren Bestatin, Mesilat und Gabexat.
Chem. Abstracts, AN 118: 66868 behandelt eine Salbe zur örtlichen Anwendung unter den von der Haut gegebenen Bedingungen, die einen Protease-Inhibitor enthält, um eine Irritation zu vermeiden. Die Vorrichtung ist gebildet aus einer Schicht eines drucksensitiven Materials.
Die EP-A-0 561 330 beschreibt eine Zubereitung, um die Heilung von Wunden zu unterstützen, die Insulin als Heilungsbeschleuniger enthält. Die Zubereitung kann örtlich und in der Form eines Pflastersystems angewendet werden.
Die US-A-4 605 548 beschreibt ein „Material zum Verabreichen von Medikamenten", das eine konstante und kontinuierliche Verabreichung des Medikaments erlaubt. Das Material umfaßt eine poröse Membran, deren Poren mit einer Flüssigkeit gefüllt sind, die ein begrenztes Lösungsvermögen für das wirksame Medikament aufweist. Die Membran hat Poren von vorzugsweise 10 u oder weniger, um die Abgabe des wirksamen Medikaments aus dem Medikamentenreservoir zu steuern.
Lancet 1991; 337: 1506–09 berichtet das Ergebnis einer Studie über die Brauchbarkeit der transdermalen Verabreichung von Medikamenten über eine deepithelisierte Hautverletzung.
Chemical Abstracts, AN 109: 27633 beschreibt ein Überzugsmittel für eine Verletzung, welches eine Infektion durch Bakterien verhindert. Das Mittel umfaßt eine poröse Membran, die hergestellt ist aus einer Mischung von Antibiotika und Poly-Alpha-Aminosäure mit einer hohen Affinität zu dem Gewebe, mit einer Silikongaze oder einem Nylongewebe als Zwischenschicht, und mit einer laminierten Schicht aus Arteriokollagen oder Fibrinogen auf wenigstens einer Oberfläche der Membran.
Chemical Abstracts, AN 117: 76537 beschreibt eine Zusammensetzung für eine perkutane Absorption, die wenigstens zwei Absorptionsbeschleuniger enthält, gallensaure Salze und Protease-Inhibitoren und Kalzitonin(e).
Die WO-A-9 422 432 ist primär mit einem Überzug von mikroporösen Membranen befaßt und beschreibt die Verwendung dieser Membranen bei einem transdermalen Pflaster für die kontrollierte Zufuhr eines Medikaments zu der Haut.
Zur Überwindung der oben beschriebenen Probleme hat der gegenwärtige Erfinder eine Technik entwickelt, um die Epidermal-Barriere zu umgehen durch transdermale Verabreichung eines Medikaments über einen Hautflecken, der de-epithelisiert ist, d. h., an dem ein Bereich der Haut fehlt, egal, ob dieser vorsätzlich entfernt worden ist oder nicht.
Eine standardisierte, de-epithelisierte Verletzung von vorgegebener Größe kann hergestellt werden unter Verwendung eines Geräts, wie es in der ebenfalls anhängigen Internationalen Anmeldung WO92/11879 beschrieben worden ist. Wenn es an der Haut angesetzt wird, erzeugt dieses Gerät einen Unterdruck, um die Epidermis von der Dermis abzublättern und so eine Blase zu bilden, welche eine klare Blasenflüssigkeit enthält. Die Decke der Blase besteht aus der Epidermis und kann leicht entfernt werden, um eine de-epithelisierte Verletzung von standardisierter Größe zu hinterlassen, an der die Dermis bloßgelegt ist. Typischerweise haben die Verletzungen einen Durchmesser von etwa 4 bis 6 mm und eine Tiefe von etwa 200 um bis etwa 1.000 um, wenn sie bspw. an einem Unterarm erzeugt werden. Wo die Epidermis dicker ist, bspw. an der Fußsohle, wird eine Verletzung von 2 mm bis 4 mm erwartet. Die Verletzungen sind geeignet für die Anwendung eines mit einem Medikament beschickten, transdermalen Geräts.
Es hat sich gezeigt, dass der Durchtritt eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs durch die Haut in den Blutstrom stark verbessert werden kann, wo die Haut deepithelisiert ist. Ferner wurde durch den gegenwärtigen Erfinder aufgezeigt, dass eine de-epithelisierte Haut eine transdermale Verabreichung von hydrophilen Medikamenten wie bspw. Proteinen, Polypeptiden und Polysacchariden erlaubt. In einem Papier des Erfinders in dem Lancet-Band 337 vom Juni 1991 wird über die erfolgreiche, transdermale Verabreichung des Vasopressin-Analogstoffes 1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin durch eine de-epithelisierte Hautverletzung berichtet. Der Erfinder hat auch eine erfolgreiche Verabreichung eines Polypeptids, des menschlichen Wachstumshormons, und eines Polysaccharids, des antithrombotischen Wirkstoffs Fragmin, erreicht. Sobald die Behandlung abgeschlossen und das Gerät entfernt ist, heilt die de-epithelisierte Verletzung ohne Narbenbildung und ist deshalb substantiell nicht unangenehmer als das Ansetzen eines transdermalen Geräts direkt an der Epidermis.
Während es für die transdermale Verabreichung pharmazeutisch aktiver Mittel durch eine de-epithelisierte Haut, d. h., eine Verletzung von etwa 200 um bis etwa 1.000 um Tiefe mit bloßgelegter Dermis, klare Vorteile aufweist, ergeben sich gewisse Probleme, wenn eine transdermale Vorrichtung an einer offenen Wunde appliziert wird, die nicht auftreten, wenn ein Gerät an einer intakten haut angesetzt wird. Zunächst wird die Vorrichtung geeignet für den Zutritt von Exsudat aus der Wunde sein. Die Saugverletzung ruft innerhalb von 24 Stunden eine akute Entzündung hervor, die polymorphe Modifikationen und Makrophagen an die verwundete Stelle bringt. Das Exsudat enthält Bakterien, ganze Zellen, zelluläre Trümmer und Enzyme, insbesondere proteolytische Enzyme, welche die korrekte Funktion der Vorrichtung beeinträchtigen. Proteolytische Enzyme werden natürlich teilweise zerstörend wirken, wenn das zu verabreichende Medikament ein Protein oder ein Polypeptid ist. Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich solchermaßen auf verbesserte, transdermale Vorrichtungen, die sich zur Verwendung an de-epithelisierter Haut eignen, was Eigenschaften umfaßt, um die oben erwähnten Probleme zu überwinden, sowie auf Verfahren zu ihrer Anwendung bei der transdermalen Verabreichung.
Zweitens ist es bei einem Verfahren zur transdermalen Verabreichung eines aktiven Wirkstoffs durch eine de-epithelisierte Hautverletzung wünschenswert, sicherzustellen, dass im Großen und Ganzen der gesamte, aktive Wirkstoff durch die Verletzung aufgenommen wird und nicht an Bereichen mit intakter Epidermis und/oder in Klebeschichten der Vorrichtung verloren geht. Somit bezieht sich die gegenwärtige Erfindung auf transdermale Vorrichtungen, die eine effektive Verabreichung des aktiven Wirkstoffs innerhalb des Bereichs der Verletzung sicherstellen, sowie auf Verfahren zur Verwendung derartiger Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung.
In Übereinstimmung mit einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine transdermale Vorrichtung zur Verfügung gestellt für die Verabreichung eines aktiven Wirkstoffs an den Systemkreislauf durch eine de-epithelisierte Hautverletzung, wobei diese Vorrichtung ein Reservoir für den aktiven Wirkstoff umfaßt, das als inerte, poröse Matrix ausgebildet ist, worin der Wirkstoff verteilt ist, oder das eine Kammer darstellt, worin der aktive Wirkstoff in einer festen Form oder in einer ungesättigten, gesättigten oder übersättigten Lösung oder in einer Suspension enthalten ist, wobei die Vorrichtung ferner eine selektiv wirkende Membran aufweist, die angrenzend an das Reservoir positioniert ist, um in Kontakt mit der de-epithelisierten Haut zu treten, wenn die Vorrichtung eingesetzt wird, welche sich dadurch auszeichnet, dass die Membran eine mittlere Porengröße mit einem Durchmesser von etwa 50 a hat, so dass der Durchtritt von proteolytischen Enzymen blockiert wird, welche von dem deepithelisierten Hautbereich ausgeschwitzt werden, während der Durchtritt des aktiven Wirkstoffs zu der Haut zugelassen wird.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine transdermale Vorrichtung zur Verfügung gestellt für die Verabreichung eines aktiven Wirkstoffs an den Systemkreislauf durch eine de-epithelisierte Hautverletzung, wobei diese Vorrichtung ein Reservoir für den aktiven Wirkstoff umfaßt, das als inerte, poröse Matrix ausgebildet ist, worin der Wirkstoff verteilt ist, wobei die Vorrichtung ferner eine selektiv wirkende Membran aufweist, die angrenzend an das Reservoir positioniert ist, um in Kontakt mit der de-epithelisierten Haut zu treten, wenn die Vorrichtung eingesetzt wird, welche sich dadurch auszeichnet, dass die Membran eine mittlere Porengröße mit einem Durchmesser von etwa 50 A hat, so dass der Durchtritt von proteolytischen Enzymen blockiert wird, welche von dem de-epithelisierten Hautbereich ausgeschwitzt werden, während der Durchtritt des aktiven Wirkstoffs zu der Haut zugelassen wird.
Eine transdermale Vorrichtung, die sich zur Verabreichung wenigstens eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs durch eine de-epithelisierte Hautverletzung an den Systemkreislauf eignet, kann mit einem Mittel versehen sein, um sicherzustellen, dass im Großen und Ganzen der gesamte, aktive Wirkstoff zu dem de-epithelisierten Hautbereich gelangt, innerhalb der Grenzen dieser Verletzung.
Ein mögliches Verfahren zur Verabreichung eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an den Systemkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers umfaßt:

a) Abschälen der Epidermis von der Dermis an einem Hautbereich mit vorgegebener Größe;
b) Entfernen der abgeschälten Epidermis, um eine de-epithelisierte Hautverletzung zu bilden, ebenfalls von vorgegebener Größe; und
c) Ansetzen einer transdermalen Vorrichtung gemäß dem ersten oder zweiten Aspekt der Erfindung an die besagte Verletzung.

Ein mögliches Verfahren zur Verabreichung eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs an den Systemkreislauf eines menschlichen oder tierischen Körpers umfaßt:

a) Abschälen der Epidermis von der Dermis an einem Hautbereich mit vorgegebener Größe;
b) Entfernen der abgeschälten Epidermis, um eine de-epithelisierte Hautverletzung zu bilden, ebenfalls von vorgegebener Größe; und
c) Ansetzen eines flexiblen Pflasters oder Fleckens mit laminarer Struktur, der mit dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff beladen ist oder zu dessen Beladung geeignet ist, an die besagte Verletzung, oder Applizieren einer Zubereitung für die örtliche Anwendung, die jenen Wirkstoff enthält, wobei der Wirkstoff bevorzugt ein Molekülgewicht von mehr als 1.000 Dalton hat.

Gemäß dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung kann eine transdermale Vorrichtung, die ein Mittel zum Schutz des aktiven Wirkstoffs vor einem Angriff proteolytischer Enzyme enthält und/oder ein Mittel zum Deaktivieren oder Fernhalten der Bakterien und zellulären Trümmerstücken aus der Wunde, von jedem bekannten Aufbau sein. Es kann sich um eine starre Vorrichtung handeln, die ein Gehäuse aus bspw. Plastik oder Fiberglas aufweist, worin wenigstens ein Reservoir enthalten ist, das mit dem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff beladen ist. Bspw. kann es eine derartige Vorrichtung sein, wie sie in der ebenfalls anhängigen, Internationalen Anmeldung WO92/1879 des Erfinders beschrieben ist. Alternativ dazu kann sie als Flecken oder Pflaster ausgebildet sein mit einer Schichtstruktur, wie sie im Stand der Technik bei der transdermalen Verabreichung gut bekannt ist. In dem Fall eines Typs der Vorrichtung kann das Reservoir für den pharmazeutisch aktiven Wirkstoff als Kammer ausgebildet sein, die den Wirkstoff entweder in fester oder in ungesättigter, gesättigter oder übersättigter Lösung oder in Form einer Suspension enthält, wobei die bodenseitige Wand der Kammer, welche der Haut am nächsten liegt, aus einem für den aktiven Wirkstoff durchlässigen Material besteht.
Eine üblichere Form eines Medikamentenreservoirs in einer transdermalen Vorrichtung ist jedoch eine inerte, poröse Matrix, in welcher der aktive Wirkstoff verteilt sein kann, in Partikelform oder als ungesättigte, gesättigte oder übersättigte Lösung. Viele Wirkstoffe wurden verwendet, um eine solche Matrix anzufertigen. Bspw. können Hydrogele verwendet werden, welche eine sehr große Klasse von Werkstoffen umfassen mit charakteristischen Quell- und Diffusionseigenschaften. Biokompatible Hydrogele zum Zweck der Medikamentenverabreichung können auf Polymerstoffen basieren wie bspw. Hydroxyethylmethacrylat, Poly(Ethylenglykolen) und Poly(Ethylenoxid). Diese Materialien können quer vernetzt werden durch Bestrahlung oder mittels anderer Verfahren, um eine Wasserunlöslichkeit herbeizuführen. Bei der Herstellung wird ein wasserlösliches Medikament mit einem trockenen Hydrogel vermischt, welches Wasser in seiner Matrix absorbiert und dabei anschwillt.
Beladene Polymerstoffe von der Art, wie sie beim Ionenaustausch und der Elektrodialyse verwendet werden, können auch eine für den aktiven Wirkstoff geeignete, poröse Matrix bieten. Positive, ionische Gruppen, bspw. tertiäre Ammoniumgruppen, oder negative, ionische Gruppen, bspw. Sulfonsäure, werden mit dem Polymer-Rückgrat gekoppelt.
Hydrokolloide, die durch direkte Kompression von Pulvern wie bspw. Methylhydroxylpropylzellulose oder Polyvinylalkohol hergestellt werden, können als inerte, poröse Matrix für den aktiven Wirkstoff nützlich sein wie auch zahlreiche andere, synthetische und natürliche Polymere, die dem Fachmann bekannt sind.
Viele von diesen sind selbst Klebstoffe, wodurch das Bedürfnis entfällt, zur Befestigung an der Haut eine zusätzliche Klebeschicht hinzuzufügen. Besonders bevorzugt für transdermale Anwendungen sind Acrylat-, Silikon- und Polyisobutylen-Klebstoffe, die in der Lage sind, eine poröse Matrix zu bilden, welche sich als Reservoir für den aktiven Wirkstoff eignet. Hydrokolloid-Werkstoffe sind besonders nützlich, weil sie Wasser von der intakten Hautschicht absorbieren können, ohne die Unversehrtheit des Klebstoffs zu reduzieren. Dies ist wichtig, wenn die Vorrichtung über mehrere Tage hinweg an der Haut gehalten werden muß. Selbst dann, wenn sie nicht als Matrix für ein Medikament verwendet werden, können Acrylat- und Silikon-Klebstoffe ausreichend porös gemacht werden, um das auf der Haut gebildete, überschüssige Wasser abzuleiten.
Für aktive Wirkstoffe, die aus Makromolekülen wie Polypeptiden und Polysacchariden bestehen, wird eine Matrix mit vergleichsweise großer Porengröße benötigt. Wie auch immer die Natur der transdermalen Vorrichtung beschaffen sein mag, wo sie mit einem aktiven Inhaltsstoff beschickt wird oder für eine solche Beschickung gedacht ist, bei dem es sich um ein Protein oder ein Polypeptid handelt, wird der aktive Wirkstoff einen Schutz gegenüber proteolytischen Enzymen benötigen, die von der Wunde ausgeschwitzt werden. Ein Weg, wie dies geleistet werden kann, besteht darin, eine physikalische Barriere zwischen der Hautoberfläche und dem Medikamentenreservoir zu errichten. Eine solche Anordnung ist möglich, wenn der aktive Protein- oder Polypeptid-Wirkstoff eine solche molekulare Größe aufweist, die kleiner ist als die des durchschnittlichen proteolytischen Enzyms. Dies ist in der Tat die üblichste Situation, da es sich bei einer Anzahl von derzeit verfügbaren Protein-Medikamenten um kleine Polypeptide handelt, während proteolytische Enzyme üblicherweise ein Molekulargewicht von mehr als 100.000 Dalton haben.
Somit kann die physikalische Barriere aus einer selektiven Membran bestehen, die solchermaßen positioniert ist, dass sie sich zwischen dem Medikamenten-Resenroir und der de-epithelisierten Haut befindet, wenn die Vorrichtung eingesetzt wird, wobei die Membran eine solche Porengröße hat, dass sie den Durchtritt proteolytischer Enzyme blockiert, welche von der de-epithelisierten Haut ausgeschwitzt werden, während der Durchtritt des aktiven Protein- oder Polypeptid-Wirkstoffs zu der Haut gewährt wird.
Alternativ dazu kann die inerte, poröse Matrix selbst als physikalische Barriere dienen, indem sie eine solche Porengröße aufweist, dass der Durchtritt proteolytischer Enzyme in die Vorrichtung blockiert wird. Idealerweise sollte die Membran oder die inerte, poröse Matrix eine Porengröße haben, welche den Durchtritt des aktiven Wirkstoffs von dem Reservoir zu der Haut gestattet, während der Durchtritt von Proteinen mit einem Molekulargewicht von mehr als 100.000 Daltons verweigert wird und, wo dies passend ist, der Durchtritt von Proteinen mit einem Molekulargewicht von mehr als 50.000. Vorzugsweise hat die Membran oder inerte, poröse Matrix eine durchschnittliche Porengröße mit einem Durchmesser von etwa 50 Å.
Geeignete Materialien für die selektive Membran umfassen Zelluloseacetat, Nitrozellulose, Polytetrafluorethylen, angeschwollene Hydrogele, wie sie oben beschrieben worden sind, und viele andere synthetische oder natürliche Polymere. Die Membran oder inerte Matrix kann hinsichtlich der Porengröße über der Tiefe variieren, so dass die Poren in Richtung der Bewegung des aktiven Wirkstoffs weiter werden.
Eine transdermale Vorrichtung gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung kann sowohl ein Medikamentenreservoir enthalten, das aus einer Matrx eines inerten Polymers besteht mit einer Porengröße, die proteolytische Enzyme ausschließt, wie auch eine geeignete, selektive Membran, wie oben beschrieben.
Die transdermale Vorrichtung kann ferner einen Vorfilter aufweisen, der sich während des Gebrauchs zwischen der selektiven Membran oder der Matrix aus einem inerten Polymer und der de-epithelisierten Haut befindet. Der Vorfilter ist eine Membran mit, großer Porengröße, vorzugsweise etwa mit dem 10-fachen Wert der Porengröße der selektiven Membran oder der inerten, porösen Matrix, und insbesondere mit einer Porengröße von etwa 0,2 bis 15 um, die bspw. aus einem Zellulose-Ester, Polypropylen oder Polyvinyliden-Difluorid hergestellt sein kann, obwohl auch andere Polymer-Werkstoffe verwendet werden können. Der Vorfilter dient zum Blockieren großer Partikel wie bspw. Zellrückständen oder Bakterien vom Einsetzen der Vorrichtung, so dass die selektive Barriere für proteolytische Enzyme nicht von diesen Partikeln verstopft wird und dadurch den Durchtritt des aktiven Wirkstoffs zu dem de-epithelisierten Hautbereich behindern könnte.
Ein Verstopfen der Vorrichtung kann ferner dadurch verhindert werden, dass irgendein Element aus selektiver Membran, Vorfilter oder poröser Matrx mit einem Anti-Koagulans imprägniert wird, um die Bildung von Blutklumpen zu verhindern.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein aktiver Wirkstoff aus einem Protein oder einem Polypeptid vor einem Angriff proteolytischer Enzyme geschützt durch Einbinden wenigstens eines Inhibitors für proteolytische Enzyme in die Vorrichtung. Die Saugverletzung wird eine Reaktion hervorrufen umfassend Hämostase, Entzündung, Vermehrung von Fibroblasten, Angiogenese, Synthese von Bindegewebe und Epithelbildung. Das Element der Hämorrhagie wird das Blut Kollagenkörpern aussetzen, wodurch der Hagemann-Faktor aktiviert wird und eine Degranulation der Plättchen auslöst. Die kombinierten Wirkungen des aktivierten Hagemann-Faktors und der Gewebeverletzung setzen vier Biochemische Verstärkungssysteme in Gang, die Komplement-Kakade, den inherenten Kogulationsmechanismus, die Kinin-Kaskade und das fibrinolytische System. Eine akute Entzündung stellt sich innerhalb von 24 Stunden ein, und polymorphonukleare Leukozyten, Makrophagen und Mastzellen erreichen die Wunde.
Enzyme, welche von diesen Zellen abgegeben werden, umfassen Aminopeptidasen, Carboxylpeptidasen, Endopeptidasen und Dipeptidylpeptidasen, Bestatin, Amastatin, Phosphoramydon oder Cholat und deren Analogstoffe eignen sich als Inhibitoren für diese Kategorien von Enzymen. Spezifische Peptidasen, welche in der Wunde vorkommen können, sind Kollaginase und Elastase, von denen beide durch α₂-Makroglobulin gehemmt werden können. Wo Metalloproteasen vorliegen, bspw. Ca₂ ⁺-abhängige Elastase, wird die Aktivität gehemmt von Chelatoren wie bspw. Natrium-Ethylendiamintetraeesigsäure. Andere proteolytische Enzyme, welche man antreffen kann, sind bspw. Plasmin- und Plasminogenaktivatoren, für welche spezifische Inhibitoren bekannt sind.
Die Erfindung wird nicht eingeschränkt insofern, als bei der Vorrichtung auch das normale Substrat eines proteolytischen Enzyms als Inhibitor funktionieren könnte.
Es ist ebenfalls möglich, Inhibitoren von nicht-spezifischer Natur aufzunehmen wie bspw. Steroid-Hormone, welche im Allgemeinen die Abgabe von Kollaginase, von neutralen Proteasen und eines Plasminogenaktivators hemmen. In ähnlicher Form können nicht-steroide, entzündungshemmende Medikamente den Prozess der Enzymabgabe hemmen.
Schließlich kann der pH-Wert des Reservoirs eingestellt werden, um die Aktivität der proteolytischen Enzyme zu reduzieren. Ein pH-Wert von >8,5 oder von <6,5 wird eine allgemeine Hemmung zur Folge haben.
Ein Enzym-Inhibitor kann in dem Medikamentenreservoir und/oder in einer selektiven Membran oder einem Vorfilter der oben beschriebenen Art enthalten sein, der als physikalische Barriere wirkt, und/oder er kann in einer Lösung mit dem aktiven Wirkstoff zubereitet sein. Es ist bevorzugt, dass der Inhibitor in der Vorrichtung in einer permanenten oder semipermanenten Weise zurückgehalten wird, so dass er nicht zusammen mit dem aktiven Wirkstoff in die Haut wandert, oder dass er mit einer weitaus geringeren Geschwindigkeit (Kinetik von der Größe Null) wandert als der aktive Wirkstoff. Dies kann auf zahlreichen Wegen erreicht werden.
Protease-Inhibitoren, insbesondere Peptide, können an membranartigen Materialien oder anderen Feststoffen innerhalb der Vorrichtung festgelegt werden mittels bekannter, routinemäßiger Verfahren zur Enzym-Festlegung. Als spezielles Beispiel können Peptide an Stärken und anderen Polysacchariden gebunden werden, welche zu porösen Filmen geformt sind, bspw. in Form eines Sephadex-Films.
Eine Alternative besteht darin, innerhalb der Vorrichtung einen gesättigten Pegel eines Substrats des zu hemmenden, proteolytischen Enzyms vorzusehen. Wenn ein solches Enzym von der Wunde her in die Vorrichtung eintritt, gelangt es sofort mit dem überschüssigen Substrat in Kontakt, so dass es nicht mehr verfügbar ist, um sich an dem aktiven Polypeptid-Wirkstoff anzulagern.
Ein noch anderer Weg, um den proteolytischen Enzym-Inhbitor in der Vorrichtung zu halten, besteht darin, in der mit dem Medikament beladenen Matrix ein oder mehrere, diskrete Reservoirs einzubauen, welche den Inhibitor enthalten. Das Reservoir kann eine äußere, nicht poröse Wand über einer inneren Wand umfassen, welche eine halbdurchlässige Membran aufweist. Die äußere Wand besteht aus einem Material, das zerbrechen wird oder anderweitig porös wird, wenn ein geringer Druck auf die Vorrichtung einwirkt. Dies erlaubt es, den Inhibitor sehr langsam in die Wirkstoffmatrix abzugeben, was durch die Konzentration angetrieben wird und eine Kinetik nullter Ordnung darstellt.
Bei einer anderen Ausführungsordnung der Erfindung wird der aktive Werkstoff durch Einschließen von Molekülen eines aktiven Protein- oder Polypeptid-Wirkstoffs in Mikrosphären oder Liposomen vor einem Angriff proteolytischer Enzyme geschützt, die von der Wunde ausgeschwitzt werden. Die Herstellung von Mikrosphären oder Liposomen ersetzt dann das herkömmliche, oben beschriebene Wirkstoff-Reservoir.
Mikrosphären sind kugelförmige Partikel mit einem Durchmesser in dem Bereich von etwa 10 nm bis 2 nm, die aus einer Vielzahl von natürlichen und synthetischen Polymeren hergestellt sein können, und die zusammen mit einem darin eingeschlossenen, aktiven Wirkstoff angefertigt werden können. Geeignete Materialien für die Bildung von Mikrosphären sind bspw. quer vernetzte Dextrane und keramische Materialien. Ebenfalls geeignet ist ein großer Bereich von synthetischen Polymeren wie bspw. Polyurethane, Polymethylmethacrylat, Polyethylenterephtalat, Polystyrol, Polyolefin, Polyacrylamid, Polyactid, Polyglycolid, sowie andere synthetische Polymere, die in biomedizinischen Anwendungen eingesetzt werden. Eine Mikrosphäre bildet eine physische Schutzbarriere gegenüber dem Zutritt von proteolytischen Enzymen, vorausgesetzt, sie hat eine Porengröße, welche den Durchtritt von Proteinen mit einem Molekulargewicht von mehr als 100.000 oder – wo sich dies eignet – von mehr als 50.000 blockiert.
Liposome sind kugelförmige Lipid-Bläschen, bei denen die Wände der Kugel aus ein- oder zweifachen Lipid-Schichten mit einer ähnlichen Struktur wie bei einer Zell-Membran bestehen Verfahren zur Herstellung von Liposomen, welche andere Materialien enthalten, sind gut bekannt. Die Liposom-Membran bildet eine Barriere gegenüber dem Zutritt proteolytischer Enzyme, wodurch nach der Lehre der Erfindung der Schutz eines aktiven Protein- oder Polypeptid-Wirkstoffs erreicht wird,
Bei einer wiederum anderen Ausführungsform der Erfindung kann ein aktiver Protein- oder Polypeptid-Wirkstoff vor einem Angriff proteolytischer Enzyme geschützt werden, indem er in einer modifizierten Form in der Vorrichtung enthalten ist, die gegenüber einem solchen Angriff resistent ist. Bspw. können Medikamenten-Vorstufen hergestellt werden durch Kondensieren von Peptiden mit einer Aminogruppe mit freiem, endständigen N mit Aldehyden und Ketonen (bspw. Medikamenten-Vorstufen aus Derivaten von 4-Imidazolidin.
Solche Medikamenten-Vorstufen sind nicht nur resistent gegenüber einem enzymatischen Angriff, sondern sind auch in wäßriger Lösung an dem erzeugenden Peptid fertig hydrolysiert, so dass sie in einer nicht-wäßrigen Phase in der Vorrichtung gehalten werden können und erst aktiviert werden, wenn sie die wäßrige Umgebung der Wunde erreichen.
Eine Vorrichtung entsprechend dem ersten Aspekt der Erfindung, die ein Mittel zur Abwehr eines Angriffs von proteolytischen Enzymen auf den aktiven Wirkstoff enthält, kann als aktiven Wirkstoff Peptide und Proteine enthalten wie bspw. Vasopressin, menschliches Wachstumshormon, Insulin, Interferon, Interleukine, Erythropoetin oder Kalzitonin.
Eine transdermale, für die Verwendung an einem de-epithelisierten Hautbereich geeignete Vorrichtung kann ein Mittel enthalten, um Bakterien zu deaktivieren, welche in die Vorrichtung eintreten, und/oder um den Zutritt von aus der Wunde ausgeschwitzten Bakterien und Zellabfall zu vermeiden. Eine solche Vorrichtung kann auch irgendeines der oben erörterten, strukturellen, chemischen oder biochemischen Merkmale aufweisen.
Bei einer Ausführungsform ist das Mittel zum Blockieren des Zutritts von Bakterien und Zellabfall eine physische Barriere wie bspw. ein oben beschriebener Vorfilter, vorzugsweise mit einer Porengröße von etwa 0,2 bis 15 um, der aus Zellulose-Estern Polypropylen, Polyvinyliden-Difluorid oder aus einem schwellfähigen Hydrogel angefertigt sein kann. Ein solches Material kann verwendet werden, um das Medikamentenreservoir entweder mit einer Matrix, worin der aktive Wirkstoff verteilt ist, oder mit einer Kammer zu bilden, welche eine Flüssigkeit mit dem aktiven Wirkstoff in der Form eines Feststoffs oder in einer ungesättigten, gesättigten oder übersättigten Lösung oder Suspension enthält. Auch Mikrosphären und Liposome bilden eine physische Barriere gegenüber dem Zutritt von Bakterien und Zellabfall. Wie oben erwähnt, kann das Barrierenmaterial mit einem Anti-Koagulans imprägniert sein, um ein Verstopfen zu vermeiden.
Bei einer anderen Ausführungsform wird eine Vermehrung von Bakterien innerhalb des Medikamentenreservoirs einer transdermalen Vorrichtung vermieden, indem darin zusammen mit dem durch die Haut zu transportierenden, aktiven Wirkstoff ein antibakterieller Wirkstoff eingeschlossen wird. Der antibakterielle Wirkstoff kann ein antibiotischer Wirkstoff sein, vorzugsweise einer, der üblicherweise zur Behandlung von Hautkrankheiten ausgewählt wird wie bspw. Neomycin, Bactracin oder Polymyxin B. Der antibakterielle Wirkstoff kann zusammen mit dem aktiven Inhaltsstoff in dem Medikamentenreservoir enthalten sein oder, wo das Reservoir eine Kammer ist, in dessen Wänden imprägniert sein. Der antibakterielle Wirkstoff kann auch in einer selektiven Membran, einem Vorfilter, in Mikrosphären oder Liposomen enthalten sein, wie oben beschrieben.
Als Alternative zu einem Antibiotikum kann ein antibakterieller Wirkstoff aus Silber oder Verbindungen desselben in einer transdermalen Vorrichtung verwendet werden. Insbesondere haben Silberchlorid, Silbernitrat, Silberoxid, Silberhydroxid oder Silber-Sulfadiazin eine bakteriozide Wirkung. Wie bei Antibiotika können die Silberverbindungen zusammen mit dem aktiven Wirkstoff in einer porösen Matrix verteilt sein oder in den Wänden eines Medikamentenreservoirs oder in einer Barrierenmembran oder einem Vorfilter imprägniert sein, wie oben beschrieben. Bspw. ist eine mit Silber oder Silberchlorid imprägnierte Membran aus aktivierter Aktivkohle nützlich für die Absorption und Elimination von Bakterien. Silber und Silberverbindungen können auch in Mikrosphären während deren Herstellung eingeschlossen werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform kann der antibakterielle Wirkstoff ein Konservierungsmittel sein wie bspw. Metagin oder Propylenglykol, der auf nach der selben Art in der Vorrichtung eingebaut ist wie andere antibakterielle Wirkstoffe.
Wie bei Peptid-Inhibitoren, so umfassen Ausführungsformen der Erfindung Vorrichtungen, worin der antibakterielle Wirkstoff permanent oder semipermanent eingebaut ist, so dass die transdermale Aufnahme des antibakteriellen Wirkstoffs größtenteils vermieden wird. Bspw. könnte der antibakterielle Wirkstoff in Form eines oder mehrerer, diskreter Reservoirs in der Medikamentenmatrix eingebaut sein, wie bei den oben beschriebenen Peptid-Inhibitoren. Der antibakterielle Wirkstoff kann dann durch Zusammenpressen der Vorrichtung langsam an die Matrix abgegeben werden.
Als Alternative kann der Wirkstoff chemisch oder physisch an eine geeignete Matrix gebunden sein. Bspw. kann Jod bequem an einen Polyvinylalkohol gebunden werden. Andere, zur Imprägnierung mit bspw. Silber und dessen Verbindungen geeignete Materialien sind Kollagen und Elastin.
Als Alternative zu einem antibakteriellen Wirkstoff kann die Bakterienvermehrung in der Vorrichtung durch Einstellen des pH-Werts in dem Medikamentenreservoir reduziert werden. Bakterien, die mit der Hautverletzung in Verbindung stehen, werden nicht in der Lage sein, bei einem pH-Wert von 5,5 oder darunter zu wachsen.
Schließlich können Bakterien und anderer Abfall, der von dem Exsudat der Wunde in die Vorrichtung gelangt ist, von einer Oberfläche absorbiert werden, die behandelt worden ist, um das Anhaften von Bakterien zu steigern, insbesondere von einer mit einer hydrophoben Substanz behandelten Oberfläche. Bspw. kann ein Fettsäureester wie bspw. Dialkylcarbamoylchlorid an Oberflächen in der Nähe des Medikamentenreservoirs angelagert werden. Wenn der aktive Wirkstoff in einer flüssigen Lösung vorliegt, haften die üblichen Haut-Pathogene, welche in die Lösung gelangen und eine hydrophobe Oberfläche haben, an der behandelten Oberfläche durch eine hydrophobe Interaktion fest und werden dadurch von der Zubereitung des aktiven Wirkstoffs ferngehalten.
Es kann eine transdermale Vorrichtung vorgesehen sein, die ein Mittel enthält, um sicherzustellen, dass im Großen und Ganzen der gesamte, pharmazeutisch aktive Wirkstoff zu dem de-epithelisierten Bereich innerhalb der Grenzen der Hautverletzung geleitet wird. Dies wird vorzugsweise erreicht, indem eine einzige Öffnung etwa die selbe Größe aufweist als die Hautverletzung. Eine solche Vorrichtung kann eine feste Struktur aufweisen wie die in der ebenfalls anhängigen Anmeldung Nr. WO92/11879 des Anmelders beschriebene, oder die eines im Stand der Technik wohlbekannten Fleckens oder Pflasters.
Bei einer typischen Ausführungsform ist das Mittel, um sicherzustellen, dass im Großen und Ganzen der gesamte, aktive Wirkstoff die Verletzung erreicht, eine Schicht eines undurchdringlichen Materials sein, das in geeigneter Form zwischen der Unterseite des Medikamentenreservoirs und der de-epithelisierten Haut plaziert ist, wobei das undurchdringliche Material eine einzige, zentrale Ausnehmung hat, welche die selbe Größe hat wie die de-epithelisierte Verletzung. Vorzugsweise bedeckt die einzige Öffnung 5–20% der gesamten, mit der Haut in Kontakt tretenden Fläche der Vorrichtung. Typischerweise ist die undurchdringliche Schicht zwischen dem Medikamentenreservoir und einer Klebeschicht positioniert, die an der Vorrichtung vorgesehen ist. Die Wirkung der undurchdringlichen Schicht besteht darin, den aktiven Wirkstoff davon abzuhalten, in den Klebstoff einzusinken, von wo er möglicherweise nicht an die Verletzung abgegeben würde, oder in die Fläche der intakten Haut rund um die Verletzung einzusinken, von wo er wahrscheinlich nicht den Blutstrom erreichen würde.
Um sicherzustellen, dass die zentrale Öffnung direkt oberhalb der de-epithelisierten Verletzung positioniert wird, kann die Vorrichtung aus Werkstoffen hergestellt sein, die im Großen und Ganzen transparent sind.
Eine Vorrichtung mit einem Mittel, um den aktiven Wirkstoff effizient zu der deepithelisierten Verletzung zu lenken, kann auch eines der hier in Verbindung mit dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung beschriebenen Merkmale enthalten.
Die Erfindung kann Verfahren zur Verabreichung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen durch eine de-epithelisierte Hautverletzung betreffen, insbesondere von solchen Wirkstoffen, die größere Moleküle enthalten mit einem Molekulargewicht von mehr als 1.000 Dalton, und/oder die hydrophil sind und nicht mittels herkömmlicher, transdermaler Methoden über die intakte Haut verabreicht werden könnten. Unter Verwendung mittels Fluoreszenz gekennzeichneter Dextrane haben die Erfinder gezeigt, dass Moleküle mit einem Molekulargewicht von 3.000 bis 70.000 durch die de-epithelisiert Haut effektiv verabreicht werden können. Ein solcher Molekulargewichtsbereich umfaßt viele bioaktive Proteine und Polypeptide. Natürlich kann jede transdermale Vorrichtung, welche die obigen Merkmale enthält, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Darüber hinaus wird die Applikation von örtlichen Zubereitungen an die de-epithelisierte Verletzung nicht ausgeschlossen.
Die Erfindung wird nun beispielhaft beschrieben unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen und Beispiele.
1 zeigt eine transdermale Vorrichtung vom Pflastertyp entsprechend dem ersten Aspekt der Erfindung mit einer selektiven Membran,
2 zeigt eine transdermale Vorrichtung ähnlich der aus 1, wobei ein Teil des Kontaktklebstoffs entfernt ist,
3 zeigt eine transdermale Vorrichtung vom Pflastertyp entsprechend einer alternativen Ausführungsform zu dem ersten Aspekt der Erfindung,
4 zeigt eine transdermale Vorrichtung ähnlich 3, wobei ein Teil des Kontaktklebstoffs entfernt ist,
5 zeigt eine transdermale Vorrichtung entsprechend einer anderen Ausführungsform zu dem ersten Aspekt der Erfindung.
6 ist eine diagrammatische Wiedergabe eines Teils einer transdermalen Vorrichtung entsprechend dem ersten und dritten Aspekt der Erfindung mit einer selektiven Membran und einer Barriereschicht,
7 zeigt einen Teil einer transdermalen Vorrichtung entsprechend dem ersten Aspekt der Erfindung mit einer selektiven Membran und einem Vorfilter,
8 zeigt einen Teil einer transdermalen Vorrichtung entsprechend dem ersten Aspekt der Erfindung mit einem zusätzlichen Vorfilter,
9 zeigt einen Teil einer transdermalen Vorrichtung, wie in 7 dargestellt, jedoch mit einer Klebstoffschicht,
10 zeigt einen Teil einer transdermalen Vorrichtung ähnlich zu der in 9 wiedergegebenen, wobei jedoch ein Bereich des Klebstoffs entfernt und eine zusätzliche, undurchdringliche Barriere vorhanden ist,
11 zeigt eine transdermale Vorrichtung entsprechend dem zweiten Aspekt der Erfindung,
12 zeigt eine transdermale Vorrichtung entsprechend dem zweiten Aspekt der Erfindung, wobei ein Bereich des Klebstoffs entfernt ist,
13 zeigt eine transdermale Vorrichtung entsprechend dem dritten Aspekt der Erfindung mit einer undurchdringlichen Barriereschicht,
14 zeigt eine Vorrichtung entsprechend einem Aspekt der Erfindung, wobei ein Enzym-Inhibitor oder ein antibakterieller Wirkstoff in einem diskreten Reservoir innerhalb der Medikamentenmatrix enthalten ist,
15 zeigt die Vorrichtung aus 14 unter Kompression, und
16 zeigt eine Vorrichtung entsprechend einem Aspekt der Erfindung mit einem Mittel zur Steuerung des Zutritts von Wasser von der intakten Haut.
Zunächst wird auf 1 Bezug genommen, wo die dargestellte Vorrichtung 1 eine gut bekannte Schichtstruktur hat mit einem undurchdringlichen Trägermaterial 2, das bspw. ein undurchdringlicher, mit Aluminium bedampfter Polyesterfilm sein kann, der mittels Heißsiegelung an eine Medikamentenreservoirschicht 4 auflaminiert ist. Das Medikamentenreservoir ist vom Matrixtyp, wobei der aktive Wirkstoff in einem porösen Wirkstoff in einer ungesättigten, gesättigten oder übersättigten Lösung oder in einer Suspension oder in fester Form verteilt ist. Das Medikamentenreservoir 4 ist an eine selektive Membran auflaminiert, die bspw. aus Zelluloseazetat hergestellt ist mit einer Porengröße, die Enzyme mit einem Molekulargewicht von mehr als 50.000 oder – wo dies geeignet ist – mehr als 100.000 ausschließt. Das Medikamentenreservoir 4 wird somit vor dem Zutritt von proteolytischen Enzymen, Bakterien und anderem zellulärem Abfall geschützt. Ein Kontaktklebstoff 8, im Allgemeinen vom Acrylat- oder Silikontyp, ist an die selektive Membran 6 auflaminiert.
Die Vorrichtung aus 2 umfaßt alle die Komponenten aus 1 mit der Ausnahme, dass der Klebstoff 10 an dem Punkt 12 fehlt, wo die Vorrichtung in Kontakt mit der de-epithelisierten Hautverletzung treten wird. Dadurch wird der Übertritt des aktiven Wirkstoffs zu der Haut durch den Klebstoff nicht behindert, während der Zutritt von proteolytischen Enzymen, Bakterien und anderem, zellulärem Abfall in das Medikamentenreservoir durch die selektive Membran 6 vermieden wird.
3 zeigt einen alternativen Typ einer transdermalen Vorrichtung in der Form eines Fleckens oder Pflasters, der ein undurchdringliches Trägermaterial 14 wie bspw. das oben erwähnte umfaßt, welches an ein Medikamentenreservoir 16 vom Typ einer mit Flüssigkeit gefüllten Kammer auflaminiert ist. Der Boden des Medikamentenreservoirs wird durch eine selektive Membran 6 gebildet, ähnlich der in den 1 und 2 wiedergegebenen, die wiederum an die Klebstoftschicht 8 auflaminiert ist.
4 zeigt eine Vorrichtung ähnlich der aus 3, wobei jedoch der Klebstoff 10 an dem Punkt 12 fehlt, wo die Vorrichtung in Kontakt mit der de-epithelisierten Haut treten soll, was die oben erwähnten Vorteile hat.
5 zeigt eine alternative Ausführungsform zu der in 4 dargestellten, wobei das mit Flüssigkeit gefüllte Reservoir 18 ein hydrophobes, druckresistentes, gewebtes Material umfaßt, welches eine kapillar aktive Matrix 20 bildet. Bakterien, welchen es gelungen ist, die selektive Membran 6 zu überwinden, können aus der Medikamentenlösung entfernt werden, indem sie an dem hydrophoben Gewebe hängenbleiben.
6 zeigt mehr Details des Bereichs der transdermalen Vorrichtung mit der selektiven Membran. In der Ausführungsform nach 6 ist entlang des Umfangs der oberen Seite der Membran 6 eine undurchdringliche Barrierenschicht 22 vorhanden, welche den peripheren Bereich dieser Membran von dem Medikamentenreservoir trennt. Dadurch ist sichergestellt, dass die Medikamentenverabreichung ausschließlich auf die de-epithelisierte Verletzung 23 konzentriert wird und nicht in der selektiven Membran 6 oder der Klebeschicht verlorengeht.
7 bis 19 zeigen alle Ausführungsformen, die einen Vorfilter 24 mit einer größeren Porengröße als die selektive Membran 6 aufweisen. In 8 sind zwei Vorfilter-Schichten vorgesehen, eine 24 unterhalb und eine 26 oberhalb der selektiven Membran 6. Die Vorrichtung aus 9 ist die selbe wie die aus 7, mit der Ausnahme, dass die kontaktgebende Klebeschicht 8 dargestellt ist. 10 zeigt eine weitere Ausführungsform, bei der entlang des Umfangs der Vorrichtung zwischen der Unterseite des Vorfilters 24 und der Klebeschicht 8 eine Barriere 28 aus einem undurchdringlichen Material, bspw. aus einem mit Aluminium bedampften Polyesterfilm, vorgesehen ist. Eine solche Anordnung stellt sicher, dass der gesamte, aktive Wirkstoff zu dem de-epithelisierten Fleck 23 geleitet wird und nicht in dem Klebstoff 8 verlorengeht.
Bei der in 11 dargestellten handelt es sich um eine Vorrichtung nach dem zweiten Aspekt der Erfindung, die eine undurchdringliche Stützschicht 30 aufweist, die bspw. aus einem undurchdringlichen, mit Aluminium beschichteten Polyesterfilm bestehen kann, der an der Schicht 32 des Medikamentenreservoirs aufgeschichtet ist. Das Medikamentenreservoir 32 ist vom Matrix-Typ, wobei der aktive Wirkstoff in einem porösen Material in einer ungesättigten, gesättigten oder übersättigten Lösung oder in einer Suspension oder einer anderen, festen Form verteilt ist. Das Medikamentenreservoir 32 ist an einem Filter 34 auflaminiert, der aus einem porösen Material besteht, bspw. aus Zelluloseester, Polypropylen oder Polyvinyliden-Difluorid mit einer Porengröße im Bereich von 0,2 bis 15 um. Der Filter dient zum Blockieren des Zutritts von Bakterien und anderem, zellulärem Abfall von dem Wunden-Exsudat in das Medikamentenreservoir. Der Filter 34 ist an einer Klebeschicht 36 auflaminiert.
12 zeigt eine alternative Ausführungsform zu der aus 11, wobei ein den deepithelisierten Fleck direkt überlappender Teil der Klebeschicht 38 fehlt und damit eine freie Passage des aktiven Wirkstoffs zu der Haut erlaubt.
Eine Vorrichtung entsprechend dem dritten Aspekt der Erfindung ist in 13 dargestellt und umfaßt eine undurchdringliche Stützschicht 30, welche an dem Medikamentenreservoir 32 vom oben beschriebenen Matrix-Typ auflaminiert ist. An das Reservoir 32 auflaminiert ist eine ringförmige Schicht 42 aus einem undurchdringlichen Material wie bspw. einem mit Aluminium beschichteten Polyesterfilm, mit einer zentralen Öffnung 40 etwa von der Größe des deepithelisierten Flecks. Die undurchdringliche Schicht ist an eine ringförmige Klebstoffschicht 38 auflaminiert. Die Schicht 42 verhindert, dass der aktive Wirkstoff aus der Matrix 32 in den Klebstoff 38 gelangt, wo er entweder nicht an die Haut abgegeben wird oder, falls er mit der intakten Haut in Kontakt gelangt, von dem Blutstrom nicht aufgenommen werden kann.
Die 14 und 15 zeigen eine Vorrichtung, die jedem der drei Aspekte der Erfindung entsprechen kann, mit einem Mittel für die sehr langsame Abgabe irgendeines Peptid-Inhibitors oder antibakteriellen Wirkstoff in die Medikamenten-Matrix der Vorrichtung. Bei dieser speziellen Ausführungsform hat die Vorrichtung eine undurchdringliche Stützschicht 44, die an einem Medikamentenreservoir 46 von dem oben beschriebenen Matrix-Typ aufgeschichtet ist. Innerhalb der Matrix 46 ist ein Reservoir 48 enthalten, das den Enzym-Inhibitor oder den anti-bakteriellen Wirkstoff 50 enthält. Das Reservoir hat äußere und innere Wände. Die innere Wand 52 besteht aus einem leichten, elastischen, undurchdringlichen Material mit Ausnahme einer halbdurchlässigen Membran als Einsatz 53, und die äußere Wand 54 ist undurchdringlich, wenn die Vorrichtung erstmals auf der Haut appliziert wird. Wie in 15 dargestellt, treten in der äußeren Wand 54 Brüche 56 auf, wenn ein Druck auf die Vorrichtung ausgeübt wird, und eine elastische Deformation der inneren Wand 52 erlaubt dem Wirkstoff in dem Reservoir 48, infolge Kapillarwirkung in den Raum zwischen den beiden Wänden zu gelangen. Von dort diffundiert er durch die Brüche 56 in der äußeren Wand in die Medikamentenmatrix 46. Es handelt sich hierbei um einen von der Konzentration getriebenen Hergang, der eine Kinetik nullten Ordnung zeigt. Seine Bewegungsrate ist demnach viel langsamer als die des aktiven Wirkstoffs, der transdermal absorbiert wird.
16 zeigt eine Vorrichtung gemäß einem Aspekt der Erfindung, welche ein Mittel umfaßt zur Absorption von überschüssigem Wasser von der Haut, ohne den Klebstoff zu beeinträchtigen. Dieses Mittel besteht aus einem Medikament in einer Matrix 58, die mit Ausnahme eines Auslasses 62 von einem undurchdringlichen Material 60 umgeben ist. An dem Auslaß befindet sich ein halbdurchlässiges Material wie bspw. ein Hydrogel 64, das in Kontakt mit der Hautverletzung 66 zu treten vermag. Die Basis des Medikamentenreservoirs wird an der Oberfläche einer ringförmigen, absorbierenden Schicht 68 mittels klebender Blöcke 70 festgelegt, so dass zwischen diesen Luftkanäle 71 verbleiben. Die zentrale Ausnehmung in der Schicht 68 ist mit einem wasserbeständigen Klebstoff 72 ausgekleidet, der sich in einer flanschartigen Formation 74 oberhalb und unterhalb der absorbierenden Schicht erstreckt. Das undurchlässige Material 64 ragt aus dieser mit Klebstoff ausgekleideten Öffnung hervor, um in Kontakt mit der Hautverletzung 66 zu treten. Die Unterseite der Schicht 68 ist an einer porösen Membran 76 aufgeschichtet welche wiederum einen porösen, wasserbeständigen Klebstoff 78 trägt, der an der intakten Haut rund um die Verletzung 66 angesetzt wird.
Beim Gebrauch der Vorrichtung aus 16 wird Wasser, das von der intakten Haut abgeschieden wird, durch den porösen Klebstoff 78 und die Membran 76 gesogen und von einer Absorptionsschicht 68 aufgenommen. Die Luftspalte 71 vermeiden einen Zutritt des Wassers in das Medikamentenreservoir. Eine solche Vorrichtung kann über viele Tage hinweg an der Haut angesetzt bleiben, ohne dass die Hautfeuchtigkeit das Klebevermögen oder die Unversehrtheit der Vorrichtung beeinträchtigt.
Beispiel 1
Es wurde eine transdermale Vorrichtung hergestellt mit folgender Struktur: 5 ml eines Hydrogels, welches 40 μg/ml von 1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin (DDAVP) enthielt, wurde eingefügt zwischen einer undurchdringlichen Lage eines mit Aluminium beschichteten Polyesterfilms und einer selektiven Zellulose-Acetat-Membran, die Molekülarten mit mehr als 70.000 Dalton ausschließt. Ferner wurde diese Membran an eine Lage eines Silikon-Klebstoffs aufgeschichtet, die eine zentrale, von Klebstoff freie Öffnung aufwies entsprechend der Größe einer deepithelisierten Hautverletzung.
Die Vorrichtung wurde an einer de-epithelisierten Hautverletzung eines gesunden Freiwilligen festgelegt, und der Plasmaspiegel von DDAVP wurde täglich gemessen. Die Ergebnisse zeigten eine erhöhte Absorption an den Tagen 1 und 2, die sich an den Tagen 3 und 4 auf einen gleichförmigen Zustand bei einem Drittel des Anfangswertes stabilisierte. Nach vier Tagen wurde die Vorrichtung von der Haut entfernt, und man konnte keinerlei Anzeichen einer Infektion beobachten. Das Hydrogel wurde untersucht auf Zersetzungsprodukte des DDAVP, und es stellte sich heraus, dass diese nur 2% ausmachten. Dies steht in Gegensatz zu einer Zersetzung von 10% bei Verwendung einer Vergleichsvorrichtung der selben Konstruktion und unter den selben Bedingungen, jedoch ohne die Zellulose-Acetat-Membran.
Beispiel 2
Es wurde eine transdermale Vorrichtung hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass die Zellulose-Acetat-Membran mit Silberchlorid imprägniert wurde und eine mittlere Porengröße von etwa 2,0 um aufwies.
Die Vorrichtung wurde an einer de-epithelisierten Hautverletzung eines gesunden Freiwilligen angesetzt, und die Plasmakonzentrationen von DDAVP wurden täglich gemessen. Die Ergebnisse zeigten eine gesteigerte Aufnahme an den Tagen 1 und 2 und sodann eine Stabilisierung an den Tagen 3 und 4 auf einen Gleichgewichtszustand bei einem Drittel der anfänglichen Aufnahmewerte. Nach 4 Tagen wurde die Vorrichtung entfernt, und es konnten keinerlei Anzeichen einer Infektion beobachtet werden. Das Hydrogel wurde auf Bakterienwachstum untersucht und nichts gefunden.
Beispiel 3
Die transdermale Aufnahme von Makromolekülen durch de-epithelisierte Hautverletzungen wird demonstriert unter Verwendung von mit Fluorescein markierten Dextranen aus einem Molekulargewichtsbereich von 3.000 bis 70.000 Dalton. Die Experimente wurden mit sieben gesunden Freiwilligen durchgeführt. Die volare Seite eines Unterarms wurde mit einer Cyclohexamid-Lösung gereinigt. Vier Saugbecher (mit einem Öffnungsdurchmesser von 6 mm) wurden auf der Haut jedes Freiwilligen mittels Klebestreifen dicht angesetzt, und ein relatives Vakuum von 200 mm Quecksilbersäule unter dem atmosphärischen Druck wurde angelegt. Innerhalb von 2 bis 3 Stunden bildeten sich schmerzfrei Saugblasen an Flächenbereichen, welche den Ausnehmungen in den Saugbechern entsprachen. Die durch die Epidermis gebildeten Decken dieser Blasen wurden entfernt und das enthaltene Exsudat wurde mit einem Stück einer medizinischen Gaze absorbiert. Transdermale Vorrichtungen wurden an den vier de-epithelisierten Verletzungen jedes Freiwilligen angesetzt, und eine Vorrichtung zu Vergleichszwecken an einem intakten Hautbereich. Die Vorrichtungen hatten Reservoirs, welche mit einer 6 mm-Öffnung in ihrer Unterseite und mit entfernbaren Deckeln versehen waren.
Bei t = 0 wurden die vier, an die de-epithelisierten Verletzungen angesetzten Reservoirs jeweils mit 0,5 ml von mit Fluorescein markiertem Dextran mit Molekulargewichten von 3.000, 10.000, 20.000 bzw. 70.000 gefüllt. Bei dem Vergleichsreservoir wurden 0,5 ml von mit Fluorescein markiertem Dextran mit einem Molekulargewicht von 3.000 hinzugegeben. Die Aufnahme der Dextrane in die Haut wurde ermittelt durch Messen der Abnahme des Fluoresceins in den Reservoirs über der Zeit unter Verwendung von Fluoreszenzspektroskopie bei einer anregenden Wellenlänge von 480 nm und einer Emissionswellenlänge von 520 nm. Die Messungen wurden bei t = 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1 Konzentrationen (μM) der mit FITC markierten Dextrane in der Reservoir-Randschicht über der Zeit bei menschlichen Freiwilligen. Die Werte sind als Mittelwerte wiedergegeben mit ± Standardabweichung (N = 7)
Die Ergebnisse zeigen klar eine erhebliche, transdermale Aufnahme aller mit Fluorescein markierten Dextrane unterschiedlicher Größen einschließlich der Dextrane mit einem Molekülgewicht von 70.000 Dalton durch de-epithelisierte Hautverletzungen. Das Experiment zeigte für die Aufnahme keine Obergrenze des Molekülgewichts. Im Gegensatz dazu war die Aufnahme von Dextran mit einem Molekülgewicht von 3.000 aus dem Vergleichsreservoir, welches an der intakten Haut angesetzt worden war, vernachlässigbar. Somit ist demonstriert worden, dass sich de-epithelisierten Haut zur Erleichterung der transdermalen Verabreichung von Pharmazeutika eignet, bei denen es sich um Makromoleküle handelt und welche hydrophil sind.

Claims

Transdermale Vorrichtung zur Verabreichung eines aktiven Wirkstoffs zur systemischen Zirkulation durch eine de-epithelisierte, verletzte Hautstelle, wobei die Vorrichtung ein Reservoir für den aktiven Wirkstoff umfaßt in Form einer inerten, porösen Matrix, worin der Wirkstoff verteilt ist, oder in Form einer Kammer, welche den aktiven Wirkstoff in festem Zustand enthält oder in einer ungesättigten, gesättigten oder übersättigten Lösung oder als Suspension, wobei die Vorrichtung ferner eine selektive Membran enthält, die angrenzend an das Reservoir positioniert ist, um in Kontakt mit dem de-epithelisierten Hautbereich zu gelangen, wenn die Vorrichtung eingesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine durchschnittliche Porengröße mit einem Durchmesser von etwa 50 A aufweist, so dass der Durchtritt proteolytischer Enzyme blockiert wird, welche von der de-epithelisierten Haut ausgeschwitzt werden, während der Durchtritt des aktivenWirkstoffs zu der Haut ermöglicht wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Membran aus Zelluloseacetat, Nitrozellulose, Polytetrafluoräthylen oder einem angeschwollenen Hydrogel gebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Matrix eine derartige Porengröße aufweist, dass der Durchtritt proteolytischer Enzyme blockiert wird, welche von der de-epithelisierten Haut ausgeschwitzt werden, während der Durchtritt des aktiven Wirkstoffs zu der Haut ermöglicht wird.
Transdermale Vorrichtung zur Verabreichung eines aktiven Wirkstoffs zur systemischen Zirkulation durch eine de-epithelisierte, verletzte Hautstelle, wobei die Vorrichtung ein Reservoir für den aktiven Wirkstoff umfaßt in Form einer inerten, porösen Matrix, worin der Wirkstoff verteilt ist, wobei die Vorrichtung ferner eine selektive Membran enthält, die angrenzend an das Reservoir positioniert ist, um in Kontakt mit dem de-epithelisierten Hautbereich zu gelangen, wenn die Vorrichtung eingesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die inerte, poräse Matrix eine durchschnittliche Porengröße mit einem Durchmesser von etwa 50 A aufweist, so dass der Durchtritt proteolytischer Enzyme blockiert wird, welche von der deepithelisierten Haut ausgeschwitzt werden, während der Durchtritt des aktiven Wirkstoffs zu der Haut ermöglicht wird.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die inerte, poröse Matrix ein Klebemittel ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Membran oder die inerte, poröse Matrix über ihre Tiefe hinsichtlich der Porengröße variiert.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit einem Vorfilter, der bei der Anwendung zwischen der Membran oder der inerten, porösen Matrix und der de-epithelisierten Haut plaziert ist, wobei der Vorfilter eine größere Porengröße aufweist als die Membran oder die inerte, poröse Matrix.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei der Vorfilter einen Zelluloseester, ein Polypropylen oder ein Polyvinylidendifluorid umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 4 mit einem Mittel zur Hemmung der Aktivität proteolytischer Enzyme.
Vorrichtung nach Anspruch 9, die wenigstens einen Inhibitor für ein proteolytisches Enzym enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei der wenigstens eine Inhibitor sich in dem Medikamentenreservoir befindet.
Vorrichtung nach Anspruch 11, die eine selektive Membran nach Anspruch 1 umfaßt, wobei der besagte Enzym-Inhibitor in der selektiven Membran verteilt ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei der wenigstens eine Inhibitor ein Inhibitor für eines der Enzyme Aminopeptidase, Carboxypeptidase, Endopeptidase, Metallprotease, Dipeptidylpeptidase, Elastase, Kollagenase, Plasmin oder einem Plasminogen-Aktivator ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei wenigstens ein Enzyminhibitor ausgewählt ist aus Bestatin, Phosphoramydon, α₂-Makroglobulin, Natriumethylendiamintetraacetessigsäure, Amastatin-Antiplasmin, Cholat und seine Analogstoffe.
Vorrichtung nach Anspruch 1, welche ein Protein oder ein Polypeptid als pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält, eingeschlossen in Mikrosphären eines Inerten, porösen Polymerwerkstoffs.
Vorrichtung nach Anspruch 1, welche ein Protein oder ein Polypeptid als pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält, eingeschlossen in Liposomen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein in der Vorrichtung eingeschlossenes Protein oder Polypeptid als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff derart modifiziert ist, dass er gegenüber einem Angriff von proteolytischen Enzymen resistent ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche als pharmazeutisch aktiven Wirkstoff ein Protein oder ein Polypeptid enthält, nämlich Vasopressin, ein menschliches Wachstumshormon, Insulin, Interferon, Erythropoietin oder Calcitonin.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend ein Mittel, um sicherzustellen, dass nahezu der gesamte, aktive Wirkstoff zu dem de-epithelisierten Hautbereich innerhalb des Umfangs der verletzten Stelle gerichtet wird, wobei das Mittel eine Schicht eines undurchlässigen Materials aufweist mit einer zentralen Ausnehmung etwa von der selben Größe wie der verletzte Bereich, welche zwischen dem Reservoir für den aktiven Inhaltsstoff und der de-epithelisierten Haut positioniert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das undurchdringliche Material adhäsive Eigenschaften hat, um den aktiven Wirkstoff davon abzuhalten, zwischen dem undurchlässigen Material und der Epidermis hindurchzutreten.
Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht des undurchlässigen Materials zwischen dem Reservoir für den aktiven Wirkstoff und einer Klebemittel-Schicht angeordnet ist.