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Die Erfindung richtet sich auf die
transdermale Verabreichung einer Gruppe von Medikamenten, welche
als Opiate oder Opioide bekannt ist. Diese umfassen Opioidalkaloide,
von denen das bekannteste Morphin ist, und synthetische Piperidin-Analogstoffe wie
bspw. Fentanyl und Sufentanil. Insbesondere bezieht sich die Erfindung
auf eine transdermale Vorrichtung, die sich zur kontinuierlichen
Verabreichung eines Opiat-/Opioid-Analgetikums über einen Bereich der Haut
eignet, von welchem dem Epidermis entfernt worden ist.
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Die Opiate und Opioide haben hochwirksame,
analgetische Eigenschaften, und Morphin ist das Wunschmedikament
zur Behandlung starker, nachoperativer Schmerzen und chronischer
Schmerzen, welche mit Krebs in fortgeschrittenem Stadium einhergehen.
Es wird üblicherweise
oral verabreicht oder subkutan. Die orale Verabreichung ist hochwirksam
und bequem, aber sie eignet sich nicht für die unmittelbare, nachoperative
Behandlung oder in Fällen
des Endstadiums bösartiger
Krankheiten, wenn die Medikamentenaufnahme beeinträchtigt ist.
Außerdem
ist die orale Aufnahme sehr uneffektiv, da zuerst der Metabolismus
durch die Leber durchlaufen wird.
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Als Alternative zu dem oralen Weg
kann Morphin auch subkutan verabreicht werden, entweder durch intermittierende
Injektionen oder durch eine kontinuierliche Infusion. Ein Nachteil
des subkutanen Wegs ist, dass die Injektionsstelle einer lokalen
Irritation und Infektion ausgesetzt ist.
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Es gibt eine Anzahl von anderen,
unerwünschten
Nebeneffekten, welche mit der Verabreichung von Morphin und anderen
Opiaten auf den üblichen
Wegen zu tun haben, und hierbei handelt es sich um Änderungen
der Pupillengröße, eine
reduzierte Speichelproduktion, und verschiedene Effekte des zentralen
Nervensystems wie bspw. Übelkeit;
Ermüdung,
Kopfschmerzen, Schweregefühle
und Dysphorie/Euphorie.
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In den jüngsten Jahren wurde entdeckt,
dass eine Anzahl von Medikamenten wirksam durch die Haut verabreicht
werden kann. Die transdermale Verabreichung hat verschiedene Vorteile
gegenüber
den eher konventionellen Formen der Medikamentenverabreichung wie
Injektion und oraler Einnahme. Zunächst können transdermale Vorrichtungen
eine andauernde und kontrollierte Abgabe des aktiven Wirkstoffs über einen
verlängerten
Zeitraum hinweg gewährleisten,
so dass die resultierenden Blutspiegel konstant bleiben. Dies ist
ein Gegensatz zu der Verabreichung bspw. durch Injektion, wo in
dem Blutstrom unmittelbar nach der Verabreichung sprungförmige Wallungen
des Wirkstoffs auftreten und sodann schnell abklingen, bis die nächste Dosis gegeben
wird. Zweitens erlaubt die transdermale Verabreichung einen direkten
Zugang zu dem Blutstrom ohne Passage durch den gastro-intestinalen,
Trakt und die Leber, wie dies bei der oralen Administration der Fall
wäre. Schließlich ist
sie für
die Patienten bequem und Komfortabel, weil eine kleine Vorrichtung
oder ein Pflaster über
einen verlängerten
Zeitraum hinweg und ohne Behinderung des Patienten an der Haut befestigt bleiben
kann. Dies ist bspw. besonders vorteilhaft für diejenigen Patienten, welche
eine nachoperative Behandlung benötigen, oder die sich im Endstadium
einer Krankheit befinden und Medikamente nicht oral einnehmen können.
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Die Möglichkeit zur transdermalen
Verabreichung von Opiat-/Opioid-Analgetika wurde zunächst von Roy & Flynn erwogen
in Pharmaceutical Research, Band 6, Nr. 10, 1989,. Bei dieser Studie
wurde die Haut menschlicher Kadaver verwendet, um die Durchdringung
der sechs Analgetika Morphin, Hydromorphin, Codein, Fentanyl, Sufentanil
und Meperidin in vitro abzuschätzen.
Die Arbeit bestätigte,
dass für
die transdermale Verabreichung von Fentanyl und Sufentanil ein Potential
bestand, aber nicht für
die Opioid-Alkaloide, weil diese die Epidermis kaum durchdrangen.
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In vivo bildet die Epidermis eine
natürliche
Barriere gegen den Zutritt fremder Substanzen in den Körper, und
trotz der mittlerweile erreichten Fortschritte auf dem Gebiet der
transdermalen Verabreichung sind nur wenige Medikamente in der Lage,
diese Barriere aus eigenem Antrieb zu durchdringen. Üblicherweise
werden Durchdringungsverbesserer verwendet, welche in der Lage sind,
die Aufnahme des Wirkstoffs zu steigern. Auch elektrochemische Mittel
zur Verbesserung der Medikamentenaufnahme wurden mit einigem Erfolg
verwendet.
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Das US-Patent 3964482 beschreibt
ein Gerät
zur Medikamentenverabreichung, welches eine Mehrzahl von Fortsätzen aufweist
zum Durchstoßen
des Stratum corneum der Epidermis, sowie ein Reservoir in unmittelbarer
Nähe der
Fortsätze
zum Zuführen
eines Medikaments für
die perkutane Verabreichung durch das von den Fortsätzen durchdrungene
Stratum corneum.
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Eine andere Technik zum Umgehen der
epidermalen Barriere wurde von dem gegenwärtigen Erfinder entwickelt,
welche darin besteht, ein Medikament transdermal durch einen de-epithelisierten
Hautflecken zu verabreichen, d. h., durch einen Hautflecken, an
dem ein Bereich der Epidermis fehlt, egal, ob diese freiwillig entfernt
wurde oder nicht.
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Eine standardisierte, de-epithelisierte
Verletzung von vorgegebener Größe kann
mit Hilfe solcher Geräte
hergestellt werden, wie sie in den Internationalen Anmeldungen Nr.
WO 92/11879 und WO 96/15783 beschrieben wurden. Wenn sie an der
Haut festgelegt werden, lassen diese Geräte einen Unterdruck auf die
Haut einwirken, um die Epidermis von der Dermis abzublättern und
dadurch eine Blase zu bilden, die eine klare Blasenflüssigkeit
enthält.
Die Decke der Blase besteht aus der Epidermis und kann einfach entfernt
werden, wobei eine de-epithelisierte Verletzung verbleibt, an welcher
die Dermis bloßgelegt
ist. Typische Verletzungen haben einen Durchmesser von etwa 5 bis
10 mm und sind etwa 200 μm
bis 1.000 μm
tief, wenn sie bspw. an dem unteren Bereich des Unterarms hergestellt
werden. Diese Verletzungen eignen sich für die Anwendung eines mit einem
Medikament beschickten, transdermalen Geräts, und es hat sich gezeigt,
dass die Aufnahme des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs durch die
Haut und in den Blutstrom ohne die epidermale Barriere erheblich gesteigert
ist.
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Die Internationale Anmeldung Nr.
WO/30410 des Anmelders beschreibt ein transdermales Gerät, das sich
für die
Zuführung
eines Medikaments durch einen de-epithelisierten
Hautbereich in den System-Kreislauf eignet.
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Der gegenwärtige Erfinder hat diese Technik
auf die transdermale Verabreichung von Morphin angewendet, wie in
Br. J. Lin Pharmac (1994) 37 571–576 berichtet wird. Bei dieser
Studie wurde eine de-epithelisierte Verletzung mit einem Durchmesser
von 5 mm vorbereitet durch Einwirken eines Unterdrucks auf den Unterarm
gesunder Freiwilliger. Daran wurde eine offene Plastikkammer appliziert,
in die 10 mg Morphin injiziert wurden. Die Kammer wurde nach 24
Stunden entfernt, und zur Messung des Morphins und seiner Metaboliten
in dem Blutstrom wurden Blutproben genommen, bis zu 72 Stunden,
nachdem das Morphin zuerst verabreicht wurde. Nicht-analgetische
Effekte, wie eine Änderung
der Pupillengröße und der
Speichelproduktion, und ZNS-Effekte wie Dysphorie/Euphorie, Ermüdung, Kopfschmerz, Übelkeit
und Schweregefühl,
wurden ebenfalls überwacht.
Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit Subjekten verglichen, die eine
intravenöse
Infusion von 10 mg Morphin erhalten hatten.
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Diese Studie bestätigte die Durchführbarkeit
der transdermalen Verabreichung von Morphin durch einen de-epithelisierten
Hautbereich, da die Aufnahme signifikant verbessert war. Das Morphin
in wäßriger Lösung beschränkt nicht
die Rate der Medikamentenaufnahme in den Körper. Die epidermale Barriere,
die normalerweise den Medikamentendurchtritt unterbindet oder entschieden
einschränkt,
fehlt, und demzufolge diffundiert das Medikament direkt von dem
Reservoir in das Gewebe. Man erwartet, dass das kleine Morphin-Molekül unter
diesen Bedingungen ohne signifikante Behinderung in den Kreislauf
diffundiert. Vor diesem Hintergrund zeigte die Studie, dass die
Absorptionsrate eine Kinetik von erster Ordnung hat, und dass die
Medikamentenmenge in dem Reservoir am Ende der vierundzwanzigstündigen Verabreichung
(im Mittel) um etwa 75 Prozent reduziert war. Es schien klar zu
sein, dass eine weitere Steigerung der Dosis bis über 10 mg
Morphin in einem frühen
Stadium zu weiter gesteigerten Morphinspiegeln in dem Plasma führen würde, d.
h., bei einem freien, passiven Diffusionsprozeß würde voraussichtlich ein konstanter
Bruchteil der Dosis pro Zeiteinheit absorbiert werden. Die nicht-analgetischen
Effekte des Morphins wären
nach einer transdermalen Verabreichung viel geringer ausgeprägt als im
Verhältnis
zu dem intravenösen
Weg.
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Der Erfinder hat nun weitere Studien
unter Verwendung eines transdermalen Geräts durchgeführt, welches erheblich höhere Mengen
von Morphin enthielt als 10 mg, und hat überraschenderweise herausgefunden,
dass der maximale Plasmaspiegel des Morphin, Cmax,
bei höheren
Dosen nicht merklich angehoben ist. Vielmehr wird eine höhere Konzentration über einen
viel längeren
Zeitraum hinweg aufrechterhalten als Ergebnis eines Anstiegs der
gesamten Medikamentenmenge. Dies kann erklärt werden durch die Annahme, dass
die Absorption durch das geringere Ausmaß der Erosion deutlich eingeschränkt wird,
und die konstante Abgabe kann man sich veranschaulichen als Sand,
der durch ein Stundenglas rinnt. Dies war nach der vorangehenden
Studie nicht zu erwarten und macht die transdermale Verabreichung
von Morphin durch die de-epithelisierte Haut zu einer bevorzugten
Option, insbesondere in dem Fall der nach-operativen Schmerzlinderung und
einer bösartigen
Krankheit im Endstadium. Eine mit einer höheren Dosis von Morphin oder
eines anderen Analgetikums auf Opiat-/Opiod-Basis, als normalerweise
auf einem anderen Weg verabreicht werden kann, beschickte, transdermale
Vorrichtung kann sicher auf der Verletzung appliziert werden, um
gleichförmige
Blutspiegel des Medikaments über
einen verlängerten
Zeitraum hinweg aufrechtzuerhalten.
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Somit wird entsprechend der vorliegenden
Erfindung eine transdermale Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die sich für die kontinuierliche
Verabreichung eines Opiat-/Opiod-Analgetikums über einen
Zeitraum von etwa 24 Stunden bis etwa 144 Stunden eignet durch einen
Hautbereich, an welchem die Epidermis entfernt worden ist, wobei
diese Vorrichtung von 11 bis 3000 mg Morphin oder ein Salz davon
oder von 11/P bis 3000/P mg eines anderen Opiat-/Opioid-Analgetikums
umfaßt,
wobei P das Niveau des analgetischen Effekts des anderen Opiat-/Opiod-Analgetikums
gegenüber
Morphin ist.
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Vorzugsweise eignet sich die Vorrichtung
für die
kontinuierliche Verabreichung über
einen Zeitraum von 48 bis etwa 144 Stunden hinweg.
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Geeignete Opiat-/Opiod-Analgetika
zusätzlich
zu Morphin, welche mit einer solchen Vorrichtung transdermal verabreicht
werden können,
sind Heroin, Hydromorphon, Ketobemidon, Methadon, Oxymorphon, Levophanol,
Alfentanil, Fentanyl, Meperidin, Sufentanil-Buprenorphin, Pentazocin,
Nelburphin, Butorphanol und deren Salze.
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P ist die relative Mächtigkeit
einer der obigen Substanzen im Verhältnis zu Morphin. Um das geeignete Gewicht
eines anderen Opiat-/Opioid-Analgetikums als Morphin für die Verwendung
in der erfindungsgemäßen Vorrichtung
zu bestimmen, sollte die Morphindosis durch den P-Wert für das ausgewählte Analgetikum dividiert
werden.
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Die Mächtigkeitswerte für die oben
aufgelisteten Opiat-/Opiod-Analgetika sind in der folgenden Tabelle 1
zusammengestellt. Diese Tabelle erlaubt die Berechnung der geeigneten
Menge eines Opiat-/Opiod-Analgetikums für den beabsichtigten Zweck.
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Der P-Wert für andere, nicht aufgelistete
Analgetika wäre
dem Fachmann bekannt. Tabelle
1
| | P |
| Morphin | 1,0 |
| Heroin | 2,0 |
| Hydromorphon | 5,0–7,0 |
| Ketobemidon | 1,4 |
| Methadon | 1,0 |
| Oxymorphon | 10,0 |
| Levophanol | 5,0 |
| Alfentil | 10–30 |
| Fentanyl | 80–100 |
| Sufentanil | 500–800 |
| Meperidin | 8,0 |
| Buprenorphin | 25,0 |
| Pentazocin | 3–6 |
| Nalbuphin | 0,1 |
| Butorphanol | 0,5 |
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Obwohl die erfindungsgemäße Vorrichtung
von 11 bis 3000 mg von Morphin oder eine äquivalente Menge eines anderen
Opiat-/Opiod-Analgetikums enthalten kann, reicht die bevorzugte
Dosis von 15 bis 3000 mg Morphin oder von 15/P bis 3000/P mg des
besagten, anderen Analgetikums. Idealerweise sollte die Vorrichtung über einen
Zeitraum von 24 bis 144 Stunden zwischen etwa 0,005 bis etwa 0,1
mg/kg/pro Stunde an den Körper
abgeben, und die Konzentration des Opiats/Opioids kann geeignet
eingestellt werden, so dass dies erfüllt ist. In dem obigen Sinne
als geeignet spezifizierte Dosen setzen voraus, dass der Patient „opiat-naiv" ist, d. h., nicht
opiat-abhängig.
Bei abhängigen
Patienten sollte die Vorrichtung zwischen 0,1 und 1,0 mg/kg/Stunde
abgeben.
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Geeignete Opiat/Opioid-Analgetika
sind oben aufgelistet und umfassen die Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugt für
die Verwendung bei der erfindungsgemäßen, transdermalen Vorrichtung
sind Morphin und insbesondere die Hydrochlorid-, Sulfat-, Ascorbat-
Azetat- oder Tartrat-Salze davon. In dem Fall einer Vorrichtung,
welche Hydromorphon enthält,
wird das Hydrochloridsalz bevorzugt.
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Das Opiat-/Opioid-Analgetikum kann
in der Vorrichtung in einer wäßrigen Lösung aufgenommen
sein, oder es kann auch ein anderes Lösungsmittel verwendet werden.
Die Lösung
kann gesättigt,
ungesättigt
oder übersättigt sein.
Es kann auch in anderen, physikalischen Formen vorliegen, bspw.
verteilt in einer Polymer-Matrix. Es kann auch in Betracht gezogen
werden, dass die Vorrichtung das Opiat-/Opioid-Analgetikum in einer getrockneten, vorzugsweise
gefriergetrockneten Form enthält,
die in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar
vor der Medikamentenabgabe gebildet ist. Eine solche Vorrichtung
hat besondere Vorteile unter dem Gesichtspunkt einer längeren Speicherung
und Sterilität.
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Vorzugsweise ist das Opiat-/Opioid-Analgetikum
vermischt mit 1 bis 10 mg Natrium-Pyrosulfit.
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Die Vorrichtung kann von der Art
sein, die über
den Einschluß des
Opiat-/Opioid-Analgetikums
ein Mittel aufweist zur Schaffung der de-epithelisierten Verletzung
durch Bildung einer Saugblase. Geeignete Vorrichtungen sind in den
veröffentlichten,
internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 92/11879 und WO 95/15783 des
Anmelders beschrieben. Alternativ dazu kann die Vorrichtung eine
solche sein, welche das auf eine de-epithelisierte, unabhängig erzeugte
Verletzung zu applizierende Analgetikum enthält. Insbesondere kann es sich bei
dem Flecken oder dem flexiblen Pflaster um eine laminare Struktur
handeln, worin das Analgetikum enthaften ist, bspw. in einer Polymermatrix.
Geeignete Vorrichtungen sind in der veröffentlichten, internationalen Patentanmeldung
Nr. WO 95/30410 des Anmelders beschrieben. Eine weitere Alternative
besteht in der Verwendung einer Vorrichtung, weiche in der Lage
ist, die de-epithelisierte Verletzung zu bilden und anschließend ein
mit einem Medikament versehenes Pflaster auf die Verletzung zu applizieren.
Eine solche Vorrichtung wird in der internationalen Anmeldung Nr.
WO 95/15783 des Anmelders beschrieben.
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Die Erfindung ist also auf ein Verfahren
zur Verabreichung eines Opiat-/Opioid-Analgetikums auf den menschlichen oder
tierischen Körper
gerichtet, welches die Bildung einer de-epithelisierten Hautverletzung von
standardisierter, vorgegebener Größe umfaßt sowie das Applizieren einer
oben beschriebenen Vorrichtung auf die Verletzung. Als Alternative
dazu kann eine einzelne Vorrichtung auf eine intakte Haut appliziert werden,
die sowohl die de-epithelisierte Verletzung erzeugt als auch anschließend Morphin
oder ein anderes Opiat-/Opiod-Analgetikum in der beschriebenen Rate
an diese Verletzung abgibt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für die Abgabe
von Opiaten/Opioiden an Neugeborene und kleine Kinder.
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Die Erfindung wird nun beispielhaft
beschrieben unter Bezugnahme auf die Zeichnungen und Beispiele.
Hierbei zeigt:
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1 eine
schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung im Querschnitt;
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2 die
Vorrichtung aus 1 in
einer ersten Position im Anschluß an die Entfernung der Decke
der Saugblase;
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3 die
Vorrichtung aus 1 in
einer zweiten Position, um die erforderliche Dosis des Opiat-/Opioid-Analgetikums
an die Hautverletzung abzugeben.
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4 die
Vorrichtung aus 3 in
einer dritten Position, in welcher das jenes Opiat-/Opioid-Analgetikum
enthaltende Reservoir gegenüber
der Hautverletzung abgeschlossen ist;
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5 eine
anschließbare
Vakuumquelle und ein Indikatormittel zur Verwendung in Verbindung
mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
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6 eine
Modifikation der Vorrichtung aus 1,
wobei das Medikamentenreservoir durch ein Pflaster ersetzt ist,
welches jenes Opiat-/Opioid-Analgetikum enthält;
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6a eine
Ansicht von unten auf die Vorrichtung aus 6;
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7 die
Vorrichtung aus 6 in
einer ersten Position im Anschluß an das Entfernen der Decke
der Saugblase;
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8 die
Vorrichtung aus 6 in
einer zweiten Position, wobei der schützende Film von der Klebeschicht
des Pflasters entfernt ist;
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9 die
Vorrichtung aus 6 in
einer dritten Position, wobei das Pflaster mit der de-epithelisierten Hautverletzung
ausgerichtet ist;
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10 die
Vorrichtung aus 6 in
einer dritten Position, wobei der Aktuator niedergedrückt ist,
um das Pflaster auf die de-epithelisierte Hautverletzung zu applizieren;
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11 das
Pflaster in situ auf der de-epithelisierten Hautverletzung;
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12 eine
Ausführungsform
der Erfindung, bei der das Opiat/Opioid in getrockneter Form enthalten ist;
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13 eine
andere Ausführungsform
der Erfindung, bei der das Opiat/Opioid in getrockneter Form enthalten
ist;
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14 eine
zu der in 12 wiedergegebenen ähnliche
Vorrichtung mit einer Einrichtung zum Applizieren einer neu gebildeten
Lösung
auf das getrocknete Opiat/Opioid;
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15 eine
schematische Wiedergabe der Gefäße und Nerven
der Dermis, worin die Abtrennung der Epidermis unter Sog dargestellt
ist;
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16 Plasmaspiegel
von Morphin und seines Metaboliten M6G über 48 Stunden hinweg im Anschluß an die
Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
bei Frauen mit einer elektiven Hysterektomie; und
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17 Plasmaspiegel
von Morphin im Anschluß an
die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung bei Patienten
mit einer elektiven Cardiac-Behandlung. ⎕–⎕ gibt
die niedrigsten und höchsten
Konzentrationen zu jedem Zeitpunkt an und •–• den Mittelwert.
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1 zeigt
schematisch eine erfindungsgemäße Vorrichtung,
die sich für
die transdermale Verabreichung eines Opiat-/Opioid-Analgetikums über einen
Zeitraum von 48 bis 144 Stunden hinweg eignet, aber die auch ein
Mittel enthält,
um die de-epithelisierte
Verletzung zu bilden. Insbesondere erlaubt sie die Anwendung eines
Sogs auf einen besonderen Hautbereich, um eine Saugblase zu bilden,
und erleichtert das Aufreißen der
Blase, um die entblößte Dermis
zurückzulassen.
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Die Vorrichtung 1 umfaßt ein Gehäuse 2,
das aus einer Basis 3 besteht, die in Kontakt mit der Haut 4 eines
Patienten steht und einen verdrehbaren Bereich 5 aufweist.
Die Basis 3 hat eine scheibenförmige Gestalt, und der verdrehbare
Bereich 5 ist im Allgemeinen zylindrisch und derartig an
die Basis gekoppelt, dass er gegenüber der Basis um seine Zylinderachse
in einem beständig
gleitenden Kontakt mit der Basis verdrehbar ist.
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In der Basis 3 ist an einem
gegenüber
der Zylinderachse des verdrehbaren Bereichs 5 exzentrischen Ort
eine kreisförmige Öffnung 6 abgegrenzt.
In der in 1 wiedergegebenen
Ruheposition der Vorrichtung kommuniziert ein zylindrischer Zugangsanschluß 7,
welcher in dem verdrehbaren Bereich 5 abgegrenzt ist, mit der Öffnung 6,
so dass ein kreisförmiger
Bereich der Haut 8 durch die Vorrichtung 1 hindurch
zugänglich
ist.
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Ein Saugbecher 9 befindet
sieh in dem Zugangsanschluß 7 und
hat eine überhängende Lippe 10 mit einem
größeren Durchmesser
als der Anschluß 7,
so dass der Saugbecher gefangen und zurückgehalten ist. Die Basis 3 ist
mit einer peripher zu der Ausnehmung 6 angeordneten Ausnehmung
versehen, um die Lippe 10 aufzunehmen. Die inneren Oberflächen des
Bechers 9 sind mit einem Acryl-Klebstoff überzogen, so dass – nachdem
sich in dem Becher eine Blase gebildet hat – deren Oberfläche an dem
Becher anhaftet, wodurch die Blase in einer angehobenen Position
gehalten wird. Dadurch wird ein Zusammenfallen der Blase im Fall eines
versehentlichen Aufreißens
vermieden.
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Der verdrehbare Bereich 5 beherbergt
auch ein Reservoir 11, welches erfindungsgemäß das gelöste Opiat-/Opioid-Analgetikum
in der oben spezifizierten Menge enthält, wobei das Reservoir 11 gegenüber dem Zugangsanschluß 7 in
der in 1 gezeigten Position
isoliert ist.
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Der Saugbecher 9 hat eine
Anschlußbuchse 13,
die mit einem Anschlußstecker 14 einer
Saugröhre 15 in
Eingriff bringbar ist, über
welche bei der Verwendung auf eine innerhalb des Saugbechers 9 abgegrenzte Saugkammer 16 ein
Sog appliziert werden kann. In 1 ist
die Vorrichtung in ihrer Ruheposition wiedergegeben im Anschluß an die
Einwirkung eines Sogs auf die Kammer 16 über einen
für die
Bildung einer Saugblase 17 ausreichenden Zeitraum hinweg,
woraufhin die Stecker- und
Buchsenanschlüsse 13 und 14 voneinander
getrennt worden sind, um Luft unter Umgebungsdruck in die Kammer 16 einzulassen.
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Die Vorrichtung 1 enthält auch
eine Schneide 18, die sich radial gegenüber der Zylinderachse des verdrehbaren
Bereichs 5 erstreckt, und die durch Verdrehung um die Zylinderachse
in einer von der Schnittstelle zwischen der Basis 3 und
dem verdrehbaren Bereich 5 definierten Ebene bewegbar ist.
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In 2 ist
die Betätigung
der Schneide 18 dabei dargestellt, dass sie in einem Bogen
bewegt worden ist, um durch den Saugbecher 9 an einem Ort
durchzuschneiden, der zwischen der Decke der Saugblase 17 und
der Öffnung 6 liegt.
Durch diese Schneidbetätigung
wird der Saugbecher 9 in einen festgehaltenen Bereich 19 getrennt,
der sich durch die Basis 3 erstreckt, und in einen entfernbaren
Bereich 20, der sich durch den verdrehbaren Bereich 5 erstreckt,
und an dem die Decke 21 der Saugblase 17 haften
bleibt.
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Durch Zurückziehen des entfernbaren Bereichs 20 von
dem Zugangsanschluß 7 kann
dabei die Decke 21 weggenommen werden. Da der entfernbare
Bereich 20 an der Schnittstelle zwischen der Basis 3 und
dem verdrehbaren Bereich 5 getrennt wird, erlaubt es die
Trennbewegung der Schneide 18 dem verdrehbaren Bereich 5,
anschließend
durch Relativverdrehung gegenüber
der Basis 3 bewegt zu werden, während zuvor der sich durch
die Öffnung 6 und
den Zugangsanschluß 7 erstreckende
Saugbecher eine solche, relative Drehbewegung um die Zylinderachse
verhinderte.
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Das Reservoir 11 hat einen
Auslaßanschluß 22,
der in der Ruheposition des verdrehbaren Bereichs 5 durch
eine obere Fläche 23 der
Basis 3 verschlossen ist, wie in den 1 und 2 dargestellt,
wobei eine durchgehende O-Ring-Dichtung 24 zwischen der
Fläche 23 und
dem verdrehbaren Bereich 5 angeordnet ist, um eine Leckage
am Rand des Auslaßanschlusses 22 zu
vermeiden. Im Anschluß an
das Abtrennen des Saugbechers 9 wird der verdrehbare Bereich 5 in
eine zweite Position gedreht, die in 3 gezeigt
ist, wobei der Auslaßanschluß 22 in
eine Flucht mit der Öffnung 6 gebracht
wird, in welcher der Ort des Auslaßanschlusses 22 radial
von der Zylinderachse des verdrehbaren Bereichs 5, worum
er verdreht wird, beabstandet ist.
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Die O-Ring-Dichtung 24 wird
in einer gegenüber
dem verdrehbaren Bereich 5 fixierten Position festgehalten,
so dass sie in dieser zweiten Position eine periphere Barriere zwischen
dem verdrehbaren Bereich 5 und der oberen Fläche 23 der
Basis 3 bildet. Das Opiat-/Opioid-Analgetikum, bspw. Morphin,
innerhalb des Reservoirs 11 tritt sodann in die Kammer 16 ein
und gelangt in Kontakt mit dem Bereich der Haut 8, die
nach der Entfernung der Saugblase 17 de-epithelisiert worden
ist. Die Vorrichtung 1 wird bei der Betätigung in dieser zweiten Position
festgehalten während
einer Medikamentenabgabephase, die sich über einen Zeitraum von bis
zu 144 Stunden erstrecken kann, währenddessen das Analgetikum
von dem Patienten absorbiert wird.
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Nach Vollendung dieser Phase wird
der verdrehbare Bereich 5 abermals verdreht und in eine
dritte Position bewegt, die in 4 dargestellt
ist. In dieser dritten Position wird der Auslaßanschluß 22 des Reservoirs 11 abermals
durch die obere Fläche 23 verschlossen,
was durch die Dichtungswirkung der O-Ring-Dichtung 24 unterstützt wird.
Eine zweite O-Ring-Dichtung 25 wird in eine randseitige,
dichtende Anlage zwischen der oberen Fläche 23 und dem verdrehbaren
Bereich 5 gebracht an einem Ort peripher zu der Öffnung 6,
wodurch ein luftdichter Abschluß der
Kammer 16 geschaffen ist.
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Der verdrehbare Bereich 5 kann
anschließend
in eine zweite Position zurückbewegt
werden, sollte eine weitere Medikamentenabgabe erforderlich sein,
oder die Vorrichtung 1 kann von dem Patient nach Vollendung
dieser Prozedur entfernt werden.
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In 5 ist
gezeigt, dass der Saugbecher 9 einen zylindrischen Bereich 26 umfaßt, der
die Kammer 16 abgrenzt, und der bei der Verwendung durch
eine Betätigung
der Schneide 18 in einen festgehaltenen und einen entfernbaren
Bereich 19 und 20 getrennt wird. Die Innenflächen des
Saugbechers 9 sind mit einem Acryl-Klebstoff überzogen,
der zufällig
orientierte Polyesterfasern enthält.
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Der entfernbare Bereich 20 endet
in der Anschlußbuchse 13,
mit welcher er durch einen kegelstumpfförmig verjüngten Bereich 27 verbunden
ist. Der Anschlußstecker 14 ist über ein
flexibles Gewebe 28 mit der Anschlußbuchse 13 verbunden,
so dass diese in einer losen Verbindung verbleiben, wenn sie auseinandergezogen
werden. Ein Armierungselement 29 ist mit dem Anschlußstecker 14 verbunden
und besteht aus einer Platte 30, durch welche die Saugröhre 15 verläuft, wobei
die Platte integral mit einem sich nach außen erstreckenden Handgriff 31 und
mit einem sich entgegengesetzt erstreckenden, gegabelten Armierungsstift 32 zusammengeformt
ist. Das Armierungselement 29 ist derartig geformt, dass
sie innerhalb des verdrehbaren Bereichs 5 eingesetzt werden
muß, um
in Eingriff mit den Stecker- und Buchsenanschlüssen 14 und 13 in
Eingriff zu gelangen, wobei der eingesetzte Armierungsstift 32 derart
angeordnet ist, dass eine Bewegung der Schneide 18 gegenüber ihrer
Anfangsposition gemäß 1 vermieden ist. Diese Anordnung
stellt dadurch sicher, dass die Schneide 18 nicht bewegt
werden kann, bis die Armierungseinrichtung 29 von dem verdrehbaren
Bereich 29 abgezogen worden ist, und dieses Abziehen erfordert
auch ein Auseinanderziehen der Stecker- und Buchsenanschlüsse 14 und 13,
so dass in der Kammer 16 ein Unterdruck nicht länger aufrechterhalten
werden kann. Hierbei handelt es sich um eine Sicherheitsmaßnahme der
Vorrichtung 1, womit beabsichtigt ist, ein Durchschneiden
der Saugblase 17 zu vermeiden, während es einen Unterdruck in
der Kammer 16 gibt, der die darunter liegende Dermis in
eine. Position verschieben könnte,
wo sie sich um ein ausreichendes Maß in die Kammer hinein erstreckt,
um von der Schneide beschädigt
zu werden.
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Die Saugröhre 15 ist mit einer
Spritze 33 verbunden, die einen Kolben 34 aufweist,
der innerhalb eines Zylinders 35 gleitend verschiebbar
ist und durch eine Feder in eine in 5 wiedergegebene
Position vorgespannt ist, in der das Spritzenvolumen bei einem Minimum
ist. Die Spritze ist mit einer Verriegelungsmechanik 36 versehen,
der es dem Kolben 34 ermöglicht, in einer zurückgezogenen
Position gehalten zu werden entsprechend dem maximalen Spritzenvolumen,
so dass ein Unterdruck auf die Kammer 16 appliziert werden kann
durch Zusammenstecken der Stecker- und Buchsenanschlüsse 14 und 13,
und durch anschließendes Zurückziehen
des Kolbens und Verriegeln desselben an dieser Stelle vermittels
der. Verriegelungsmechanik.
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Die Saugröhre 15 ist aus einem
transparenten und flexiblen Plastikmaterial und enthält einen
Flüssigkeitstropfene 7,
welcher einen Teil eines Indikators 38 bildet.
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Der Indikator 38 umfaßt einen
Klemmring 39, der dicht auf der Außenfläche der Saugröhre 15 sitzt, aber
hinsichtlich seiner Position entlang der Länge der Röhre eingestellt werden kann,
um mit dem Flüssigkeitstropfen 37 eine
lineare Skala 40 auszurichten. Wenn anfänglich ein Saugdruck auf die
Kammer 16 durch die Wirkung einer Spritze 33,
wird sich der Ort des Flüssigkeitstropfens 37 infolge
der Luftverschiebung entlang der Röhre 15 an eine neue
Position verlagern, und bei der Verwendung der Vorrichtung 1 wird
eine Bedienperson zu diesem Zeitpunkt die Position des Klemmrings 39 derart
einstellen, dass das Ende des Flüssigkeitstropfens 37 mit
einer Nullmarkierung auf der Skala 40 ausgerichtet wird.
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In der Kammer 16 wird für einen
Blasenbildungszeitraum ein Unterdruck aufrechterhalten, wobei die Saugblase 17 sich
zunehmend bildet und größenmäßig wächst, bis
sie sich in den zylindrischen Bereich 26 erstreckt. Dabei
verschiebt die Blase 17 Luft innerhalb der Röhre 15,
und dementsprechend wird der Flüssigkeitstropfen 37 linear
gegenüber
der Skala 40 verschoben. Die Skala 40 ist derart
geeicht, dass die Bedienperson in die Lage versetzt ist, das Ausmaß der Verschiebung
des Flüssigkeitstropfens 37 entsprechend
der bis zu einem vorgegebenen Grad voll ausgebildeten Blase 17 festzustellen,
bei dem eine vorgegebene, volumetrische Verschiebung innerhalb der
Kammer 16 erreicht ist.
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Durch visuelle Inspektion des Indikators 38 ist
es daher für
eine Bedienperson möglich,
festzustellen, wann die Blasenbildungsphase der Prozedur abgeschlossen
ist.
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In diesem Stadium wird die Bedienperson
den Handgriff 31 ergreifen und an dem Armierungselement 29 ziehen,
um den Armierungsstift 32 zurückzuziehen und gleichzeitig
den Anschlußstecker 14 von
der Anschlußbuchse 17 abzuziehen.
Sodann wird der Unterdruck innerhalb der Kammer 16 verlorengehen.
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Als eine Alternative zu einer Vorrichtung
von dem Typ, wie er in den 1 und 4 beschrieben wurde, kann
das Opiat-/Opioid-Analgetikum über
einen transdermalen Flecken oder Pflaster mit laminarer Struktur
abgegeben werden. Die Zusammensetzung eines solchen Pflasters wird
im Folgenden in größerer Ausführlichkeit
diskutiert. Solche Pflaster können
manuell appliziert werden, direkt auf eine zuvor erzeugte, de-epithelisierte
Verletzung, oder sie können
automatisch appliziert werden durch eine Vorrichtung, welche auch
in der Lage ist, eine de-epithelisierte
Verletzung zu bilden. Eine solche Vorrichtung ist in den 6 bis 11 wiedergegeben.
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Die Vorrichtung 1 aus 6 ist derart modifiziert,
dass sie einen Pflasterapplikator 120 aufweist, der betätigt werden
kann, um nach der De-Epithelisierung ein Pflaster 121 auf
den Hautbereich 8 zu applizieren, während die Vorrichtung 1 in
situ verbleibt.
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Das Pflaster 121 besteht
aus einem scheibenförmigen
Zentralelement 122, das reaktiv mit dem de-epithelisierten
Bereich der Haut 8 in Eingriff bringbar ist, und das die
geeignete Dosis des Opiat-/Opioid-Analgetikums in einer weiter unten
beschriebenen Art enthält.
An dem Umfang des Zentralelements 122 ist ein relativ fester
Stützring 123 festgelegt,
der auf seiner Unterseite 124 eine Klebeschicht 125 aufweist.
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Ein Schutzfilm 126 überzieht
die Unterseite 124 des Stützrings 123 und des
Zentralelements 122 und erhält dadurch die Wirksamkeit
der Klebeschicht 125 vor der Verwendung aufrecht und versiegelt
das Zentralelement 122.
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Der Stützring 123 wird in
Position gehalten von Stiften 134, die auf dem verdrehbaren
Bereich 105 festgelegt sind und den Stützring 123 durchsetzen. Ein
Aktuator 127 ist derart angeordnet, dass er mit dem Stützring Kontakt
hat, wobei sich die Stifte 134 gleitend durch den Aktuator
hindurch erstrecken, so dass durch Bewegung des Aktuators der Stützring von
den Stiften entfernt werden kann. Das Pflaster 121 ist
in einer Pflasterkammer 128 aufgenommen, die durch den
verdrehbaren Bereich 5 abgegrenzt wird, und die in der
anfänglichen
Position des verdrehbaren Bereichs mit einer zusammenwirkenden Ausnehmung 129 in
der Oberseite der Basis 3 kommuniziert.
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Der Aktuator 127 ragt nach
oben und frei von dem verdrehbaren Bereich 5 hervor, so
dass er für
den Anwender von außen
zugänglich
ist und durch eine Feder in eine erhabene Position gespannt wird,
wo das Pflaster 121 von der Basis 3 frei herabhängt.
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In dieser Anfangsposition befindet
sich die Schnittstelle zwischen dem Schutzfilm 126 und
der Klebeschicht 125 in einer Flucht mit dem Ort der Bewegung
der Schneide 18 zwischen der Basis 3 und dem verdrehbaren
Bereich 5.
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Der Aktuator 127 ist in
einer Richtung auf die Basis 3 zu und von dieser Weg verschiebbar,
um zwecks Versetzung des Stützrings 123 und
damit des Pflasters 121 in einer Richtung rechtwinklig
zur Ebene der Basis 3 betätigt zu werden. Die Vorrichtung
aus 6 hat eine Basis 3,
die eine Öffnung 6 abgrenzt,
welche einen vergrößerten Durchmesser
aufweist, der ausreichend ist, um den Durchtritt des Pflasters 121 zu
erlauben, und der einen Saugbecher 9 aufnimmt mit einer
Lippe 10, deren Unterseite mit einer Klebeschicht 130 überzogen ist.
Ein ringförmiger
Stopfen 135 aus einem elastischen Schaummaterial ist zwischen
den Saugbecher 9 und den Wänden des Zugangsanschlusses 7 eingefügt, um den
Saugbecher in einer koaxialen Beziehung mit dem Zugangsanschluß zu halten
und um den Saugbecher vor der Verwendung gegenüber der Basis 3 und
dem verdrehbaren Bereich 5 zurückzuhalten. Die Lippe 10 umfaßt einen äußeren, ringförmigen Bereich 131,
der sich radial und rechtwinklig gegenüber der Zylinderachse der Saugkammer 16 erstreckt,
und ferner einen inneren, ringförmigen
Bereich 132, der eine kegelstumpfförmige Gestalt aufweist. Es
sollte angemerkt werden, dass der Grad der Konizität des inneren,
ringförmigen
Bereichs in 6 zwecks
Deutlichkeit übertrieben
dargestellt ist, und dass das axiale Ausmaß, in welchem der innere, ringförmige Bereich
hervorragt, typischerweise ein Bruchteil von 1 Millimeter ist.
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Wie in der unterseitigen Ansicht
der 6a dargestellt,
ist die Basis 3 an der Haut 4 eines Anwenders mittels
eines Klebebandes 133 befestigbar. In dem Band 133 ist
eine kreisförmige Öffnung 250 vorgesehen, innerhalb
der die Hautstelle zugänglich
ist. Ein ringförmiger
Bereich 251, der die Öffnung 250 umgibt,
ist mit einem Acrylklebstoffüberzug
versehen, um für
Körperflüssigkeiten
undurchdringlich zu sein, und der verbleibende Bereich des Bandes
erhält
einen hydrokolloidalen Klebeüberzug.
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Der Saugbecher 9 und die
Basis 3 sind dadurch unabhängig voneinander an der Haut 4 festlegbar
mittels der Klebeschicht 130 bzw. dem Klebeband 133.
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Bei der Verwendung wird der Saugbecher 9 verwendet,
um eine Saugblase 17 zu bilden, wie oben beschrieben unter
Bezugnahme auf die Vorrichtung aus 1.
Während
der Anwendung der Vorrichtung auf die Haut wird der Hautbereich 8 an
der Klebeschicht 130 festkleben, und während der Blasenbildungsphase wird
der Hautbereich 8 bestrebt sein, infolge des Unterdrucks
innerhalb des inneren, ringförmigen
Bereichs 132 der Lippe 10 erhaben zu bleiben.
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Die Vorrichtung wird sodann durch
Vedrehen des Aktuatorrings 46 aktiviert, wie in 1 dargestellt, um die Schneide 18 durch
den Saugbecher 9 zu bewegen und dadurch sowohl den Becher
als auch die Blase 17 voneinander zu trennen und einen
de-epithelisierten Bereich der Haut 8 innerhalb der Ausnehmung 6 zu entblößen.
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Der Aktuatorring 46 wird
weitergedreht, um die Schneide 18 durch die Pflasterkammer 128 zu
treiben und den Schutzfilm 126 von der Klebeschicht 125 zu
trennen, wie in 8 dargestellt.
Bei dieser Ausführungsform
kann deshalb eine verdickte Schneide 18 mit keilförmigem Querschnitt
vorteilhaft verwendet werden, um die Trennung zu erleichtern. Dem
abgeworfene Schutzfilm 126 wird sodann erlaubt, in die
Ausnehmung 123 zu fallen, wo er verbleibt. Der Aktuatorring 46 wird
weitergedreht, um in Eingriff mit dem verdrehbaren Bereich 5 der
Vorrichtung zu gelangen und diesen zu verdrehen und die Pflasterkammer 128 in
eine Flucht mit der in 9 wiedergegebenen Öffnung 6 zu
bringen.
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Sodann wird der Aktuator 127 niedergedrückt, um
das Pflaster 121 innerhalb der Pflasterkammer 128 axial
zu verschieben in Richtung zu und in Kontakt mit dem Bereich der
Haut 8, wobei der Durchmesser des zentralen Elements 122 derart
dimensioniert ist, dass er etwas größer ist als der de-epithelisierte
Bereich 8 der entblößten Haut,
nachdem die Blase aufgerissen ist.
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Wie in 10 wiedergegeben,
wird der Stützring 123 durch
Niederdrücken
des Aktuators 127 von den Befestigungsstiften 123 getrennt,
welche gegenüber
dem verdrehbaren Bereich 5 ortsfest bleiben. Wenn der Aktuator 127 anschließend zurückgezogen
ist, trägt
er nicht länger
den Stützring 123,
und das Pflaster 121 verbleibt in situ in Kontakt mit dem
Bereich der Haut 8. Sodann wird das Klebeband 133 und
die Basis 3 von der Haut 4 abgetrennt, so dass
die Vorrichtung frei angehoben werden kann. Wie in 11 gezeigt, verbleibt das Pflaster 121 in
situ, wobei das zentrale Element 122 in intimem Kontakt
mit dem de-epithelisierten Bereich der Haut 8 bleibt.
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Die Vorrichtung 1 nach den 6 bis 11 erlaubt es einer neu gebildeten, de-epithelisierten Stelle,
vor der Entfernung der Vorrichtung 1 bedeckt zu werden,
wodurch vermieden wird, dass die Dermis der Atmosphäre ausgesetzt
wird. Diese Technik stellt auch sicher, dass das Pflaster 121 automatisch
und akkurat mit der de-epithelisierten
Verletzung ausgerichtet wird.
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Bei dem Pflaster 121 handelt
es sich um ein daselbst enthaltenes Mittel zur Verabreichung der
geeigneten Dosis eines Opiat-/Opioid-Analgetikums.
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Unabhängig davon, ob ein die erfindungsgemäße, transdermale
Vorrichtung bildendes Pflaster oder Flecken eine geeignete Dimensionen
für die
Verabreichung mittels einer in den 6 bis 11 gezeigten Vorrichtung
aufweist oder nicht, kann es eine Vielzahl verschiedener Strukturen
haben, welche im Stand der Technik bekannt sind. Ein typisches Pflaster
ist ein flexibles Element von laminarer Struktur mit einer rückwärtigen Schicht
eines undurchlässigen
Materials wie bspw. einem aluminisierten Polyesterfilm, der an ein
Reservoir für den
aktiven Wirkstoff laminiert ist, in diesem Fall ein Opiat-/Opioid-Analgetikum.
Das Reservoir kann eine Kammer umfassen, die das besagte Opiat-
oder Opioid-Analgetikum in einer Lösung enthält. Die Lösung kann ungesättigt sein,
gesättigt
oder übersättigt, in
Abhängigkeit
von dem betroffenen Lösungsmittel
und solange die gesamte Menge des Medikaments immer 11 mg oder mehr
beträgt
im Fall von Morphin und 11/P mg oder mehr in dem Fall eines anderen
Opiat-/Opioid-Analgetikums.
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Als Alternative zu der oben beschriebenen
Kammer kann die undurchlässige
Stützschicht
des Pflasters an ein Material laminiert sein, das eine inerte, poröse Matrix
bildet, die mit dem betreffenden Opiat-/Opioid-Analgetikum imprägniert ist
oder in der es auf anderem Weg in einer geeigneten Menge verteilt
ist. Bekannterweise eignen sich viele Materialien für die Anfertigung
einer solchen Matrix. Bspw. können
Hydrogele verwendet werden, welche eine sehr große Klasse von Materialien umfassen
mit charakteristischen Schwell- und Diffusionseigenschaften. Biokompatible
Hydrogele für
Anwendungen betreffend die Abgabe von Hydrogelen können auf
Polymeren basieren wie bspw. Hydroxyethylmethacrylat, Polyethylenglykolen
und Polyethylenoxiden. Diese Materialien können durch Bestrahlung oder
durch andere, bekannte Verfahren vernetzt werden, um eine Wasserunlöslichkeit
zu erreichen. Bei der Herstellung eines wasserlöslichen Opiat-/Opioid-Analgetikums wie
bspw. Morphin kann vermischt werden mit dem. trockenen Hydrogel,
welches in der Matrix Wasser absorbiert und dabei anschwillt.
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Eine Ladung aufweisende Polymere
des Typs, wie er beim Elektronenaustausch und bei der Elektrodialyse
verwendet wird, können
ebenso eine für
das Analgetikum geeignete Matrix bilden. Positive Ionengruppen wie
bspw. tertiäre
Ammoniumgruppen oder negative Ionengruppen wie bspw. Sulfosäuregruppen
sind mit dem Polymer-Rückgrat
gekoppelt.
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Hydrokolloide, welche durch die direkte
Kompression eines Pulvers wie bspw. Methylhydroxypropylzellulose
oder Polyvinylalkohol hergestellt sind, können als eine inerte, poröse Matrix
für den
aktiven Wirkstoff ebenso geeignet sein wie eine Vielzahl anderer
synthetischer und natürlicher
Polymere, welche dem Fachmann bekannt sind.
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Die poröse Matrix, welche die geeignete
Menge des Analgetikums entsprechen der Erfindung enthält, muß an der
Haut festgeklebt erden, um in Kontakt mit der de-epithelisierten Verletzung gehalten
zu werden. Deshalb kann eine Klebstoffschicht an die poröse Matrix
laminiert werden. Als Alternative ist es insbesondere dienlich,
wenn das zur Bildung der porösen
Matrix verwendete Polymer selbst ein klebendes Material ist. Demnach
werden insbesondere für
die transdermale Verwendung Acrylat-, Silikon- und Polyisobutylen-Klebstoffe bevorzugt,
die in der Lage sind, eine poröse
Matrix zu bilden, die sich als Reservoir für das Analgetikum eignet. Hydrokolloidklebstoffe
sind ebenso nützlich,
weil sie von der intakten Hautschicht Wasser aufnehmen können, ohne
die Unversehrtheit des Klebstoffs herabzusetzen. Dies ist insbesondere
für die
erfindungsgemäßen Pflaster
wichtig, da die verlängerte
Verabreichung von bis zu 148 Stunden bei einer gleichförmigen Rate
ein besonderer Vorteil ist.
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Ein weiteres Standardmerkmal eines
transdermalen Pflasters oder Fleckens ist eine silikonisierte Abgabeschicht,
die an der klebenden Schicht festgeklebt ist und dann vor der Applikation
des Pflasters auf die Haut abgezogen wird.
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Entsprechend einer besonderen Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
ist das Opiat-/Opioid-Analgetikum in einer getrockneten, bevorzugt
in einer gefriergetrockneten Form enthalten, egal, ob es sich um
den allgemeinen Vorrichtungstyp handelt, wie er in der WO92/11879
beschrieben wird oder in der WO95/15783 oder in den hiesigen 1 bis 4, oder um ein flexibles Pflaster oder
Flecken, wie sie in der WO95/15783 beschrieben sind. Ein geeignetes
Lösungsmittel
für das
Opiat/Opioid wird sodann in die Vorrichtung eingeführt, um
zum Zeitpunkt der Anwendung eine Lösung mit einer geeigneten Konzentration
herzustellen. Es soll gewürdigt
werden, dass, wenn das Opiat/Opioid in einer getrockneten Form vorliegt,
die Lagerbeständigkeit
der Vorrichtung länger
ist, und dass sie weniger empfindlich ist gegenüber einer bakteriellen Kontamination.
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Geeignete Vorrichtungen gemäß dieser
Ausführungsform
der Erfindung sind in den 12 bis 14 wiedergegeben.
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Die Vorrichtung nach 12 umfaßt ein Gehäuse 2, das aus einer
Basis 3 besteht, die in Kontakt mit der Haut des Patienten
festgelegt werden kann und bspw. einen verdrehbaren Bereich 5 aufweist.
Der verdrehbare Bereich 5 enthält das gefriergetrocknete Opiat/Opioid 200 und
ist mit einem entfernbaren Stopfen 202 versehen. Wie in 12 dargestellt, umfaßt der verdrehbare
Bereich eine Öffnung 22,
die mit der Öffnung 6 in
der Basis 3 ausgerichtet werden kann, welche Öffnung oberhalb
einer de-epithelisierten Hautverletzung 8 plaziert wird.
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Bei der Anwendung wird nach dem Applizieren
der Basis des Gehäuses
an der Haut der Stopfen 202 entfernt, und eine Flüssigkeit
zur Rückbildung
des gefriergetrockneten Materials 200 wird eingeführt. Daraufhin gibt
die Vorrichtung das Opiat-/Opiod-Analgetikum über die de-epithelisierte Hautverletzung
auf die selbe Weise an den Patienten ab wie die anderen Ausführungsformen
der hierin beschriebenen Vorrichtung.
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Eine alternative Ausführungsform,
die das Opiat/Opioid in gefriergetrockneter Form enthält, ist
in 13 dargestellt. In
diesem Fall befindet sich die Flüssigkeit 205 für die Rückbildung
des gefriergetrockneten Materials innerhalb der Vorrichtung in einem
Reservoir 204, das vollständig innerhalb des verdrehbaren
Bereichs 5 aufgenommen ist. Das Reservoir 204 ist
aus Glas konstruiert oder aus einem anderen, zerbrechlichen oder
aufreißbaren
Material, so dass durch Aufbringen eines Druckes auf den Stopfen 202 das
Abteil aufbricht oder aufreißt,
und die Rückbildungsflüssigkeit
in Kontakt mit dem gefriergetrockneten Material 200 gelangt.
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Eine wiederum andere Ausführungsform
ist in 14 dargestellt.
Hierbei ist ein elastischer Stopfen 202a in dem verdrehbaren
Bereich 5 vorgesehen, der Röhrchen 206 und 208 aufnehmen
kann. Diese Röhrchen
bilden einen Teil der Vorrichtung 210 zur Zuführung der
Rückbildungsflüssigkeit
zu dem gefriergetrockneten Material in dem verdrehbaren Bereich 5.
Die Vorrichtung 210 umfaßt ein Reservoir 204a,
das die Rückbildungsflüssigkeit 205a enthält, wobei
das Reservoir einen Auslaß 212 zu
dem Röhrchen 208 hat,
und wobei das Gehäuse
für das
Reservoir 204a mit einer Röhre oder einem Röhrchen 206 integriert
ist. Die Röhrchen 208 und 206 können durch
den elastischen Stopfen 202a geschoben werden, so dass
ihre offenen Enden innerhalb des verdrehbaren Bereichs 5 liegen.
An dem Ende, welches dem durch den Stopfen hindurchgeschobenen gegenüberliegt,
ist das Röhrchen 206 mit
einem Kolben 214 versehen, der innerhalb des Gehäuses 216 bewegbar
ist.
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14 zeigt
die Vorrichtung 210 bei der Verwendung mit einer Vorrichtung
gemäß der erfindungsgemäßen Ausführungsform.
Nachdem die transdermale, das gefriergetrocknete Opiat-/Opioid-Analgetikum
enthaltende Vorrichtung an der Haut des Patienten festgelegt worden
ist, wird der Kolben 214 innerhalb des Gehäuses 216 emporgeschoben.
Dies erzeugt ein partielles Vakuum innerhalb des verdrehbaren Bereichs 5,
so dass die Lösung
in dem Reservoir 204a da hinein gesogen wird und dabei
das gefriergetrocknete Material zurückbildet und in direkten Kontakt
mit der de-epithelisierten Verletzung 8 bringt.
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Es soll gewürdigt werden, dass dann, wenn
die Anordnung der transdermalen Vorrichtung derart getroffen ist,
dass beim Ansetzen der Vorrichtung an die Haut das die Opiat-/Opioid-Lösung enthaltende
Reservoir gegenüber
der de-epithelisierten Verletzung nicht offen ist, könnte bei
allen, oben beschriebenen Vorrichtungen das gefriergetrocknete Material
mit einem geeigneten Lösungsmittel
zurückgebildet
werden, bevor die Vorrichtung tatsächlich eingesetzt wird.
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Bei einer weiteren Alternative der
oben beschriebenen Ausführungsform
kann das getrocknete Material nicht nur das Opiat-/Opioid-Analgetikum
enthalten, sondern auch jedes andere, getrocknete Material, das einen
Träger
oder eine Matrix für
das Analgetikum darstellt. Beim Hinzufügen einer geeigneten Flüssigkeit
werden sowohl das Analgetikum als auch der Träger zurückgebildet.
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Der Träger kann bspw. ein Polymer
sein wie die zuvor beschriebenen. Das Opioid/Opiat kann direkt an
den besagten Träger
gebunden sein oder die Form eines Salzes haben, oder der Träger kann
geeignete Säuren
enthalten zur Bildung von Opioid-/Opiat-Salzen, sobald ein Lösungsmittel,
bspw. Wasser, hinzugefügt wird.
Die Matrix kann selbst in einem Lösungsmittel gelöst sein,
oder sie kann partiell oder vollständig unlöslich sein.
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Sofern ein anderes Material auf diese
Weise mit dem getrockneten Opiat-/Opioid-Analgetikum vermischt wird, kann in
Abhängigkeit
von der Natur des zurückgebildeten
Trägers
die Abgaberate des Analgetikums an die de-epithelisierte Verletzung
gesteuert werden gemäß einer
aus dem Stand der Technik bekannten Technologie zur langsamen Abgabe.
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Die Eigenschaften der Diffusion des
Opioids/Opiats aus einer langsam abzugebenden Zubereitung innerhalb
der Matrix oder des Trägers
können
derart gewählt
werden, dass die Rate de Eintritts von Morphin oder eines Salzes
desselben in die Lösung
so eingestellt ist, dass sie der Zuführungsrate des Medikaments
in den Körper
entspricht. Dies sichert eine unveränderte Rate der Medikamentenverabreichung über die
Zeit.
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Laktat, Saccharide, Hydrogel-Polymere,
Carbomer-Partikel und Cyclodextrin-Rohre können verwendet werden, um Zubereitungen
mit Opioid-Opiat-Analgetika für
die langsame Abgabe zu bilden.
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Beispiel 1
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TRANSDERMALE VERABREICHUNG
VON MORPHIN-HYDROCHLORID
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Dieses Experiment wurde mit zustimmenden
Freiwilligen unternommen, nach Billigung des Ethik-Komitees der
Lund Universität
und der Schwedischen Agentur für
medizinische Produkte. Die Morphin-Studie umfaßte sieben Frauen im Alter
von 40 bis 61 Jahren (Mittelwert: 49 Jahre), die planmäßig einer
elektiven Hysterektomie unterzogen wurden. Sie waren in anderer
Hinsicht gesund.
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Das verfügbare und klinisch verwendete „Zellpflaster" (Epiport Pain Relief
AB, Malmö,
Schweden), das in den 1 bis 4 dargestellt ist, erlaubte
die Bildung einer 6 mm-Minierosion in der Haut und eine kontinuierliche
Medikamentenverabreichung. Die 5,5 ml-Zelle wurde mit einem Medikament
befällt
und mit einem Pfropfen verschlossen. Nachdem die Haut mit einer
Chlorhexidinlösung
(0,5 mg/ml) leicht gewaschen und getrocknet worden war; wurde die
Vorrichtung appliziert. Sie wurde wie folgt betrieben: Der das Volumen
expandierende Kolben wurde zurückgezogen
und verriegelt, wobei in dem Saugbecher ein relatives Vakuum von
200 mm Quecksilbersäule
unterhalb des Atmosphärendrucks
geschaffen wurde. Diese Vakuumeinwirkung spaltete die Epidermis
an einem Niveau tief bei der Hautbarriere, aber an der Oberfläche der
Mikrogefäße und Nerven der
Dermis, vgl. 12. Diese
rief bei dem Patienten keinerlei Unbehagen hervor. Der Riß füllte sich
mit Plasmafiltrat, und es bildete sich eine Blase, deren Größe zunahm,
bis sie den Saugbecher füllte.
Die Volumenverschiebung schob den Indikatortropfen von der Blase
weg. Als der Tropfen die Markierung an der Röhrenwand erreichte, war die
Blasenbildung abgeschlossen. Sodann wurden die Verriegelung, die
Röhre und
das Volumenexpansionselement als eine einzige Einheit von dem Saugbecher
entfernt, wobei Luft eingelassen wurde. Die Medikamentenverabreichung
wurde eingeleitet durch Drehen des verdrehbaren Bereichs oder Betätigungsrings
im Uhrzeigersinn um etwa eine vollständige Umdrehung in seine zweite
Position über
die erste Position, wo die Schneide durch den Saugbecher gezogen
wurde an dem Niveau seiner Öffnung
gegenüber
der Haut. Sowohl der Becher als auch die darin aufgenommene Blase
wurden umfänglich
abgelöst,
wodurch die Erosion entstand. Als die Drehung in die zweite Position
fortgesetzt wurde, gelangte die Medikamentenzelle in Kontakt mit
dem Ring und glitt innerhalb des Rahmens, bis ihre Bohrung oberhalb
der Erosion lag, um diese der Medikamentenlösung auszusetzen. Die Zufuhr
wurde beendet durch eine Drehung des Rings im Gegenuhrzeigersinn
bis zu einem vollständigen
Stopp. Sodann wurde das Zellpflaster entfernt.
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Nach einer Prämedikation mit Pethidin-Hydrochlorid
(„Petidin", ACO, Schweden)
wurde eine allgemeine Anästhesie
eingeleitet mit Thiopental, gefolgt von einer orotrachealen Intubation
und einer mechanischen Ventilierung mit N2O/O2. Pethidin-Während
der Operation wurde nach Bedarf Hydrochlorid und Fentanyl-Citrat („Leptanal"; Janssen, Belgien)
verwendet, und Pethidin-Hydrochlorid postoperativ. Bei einigen Patienten
wurden zusätzlich
Nicht-Opioid-Analgetika verwendet. Dabei gab es keine chirurgischen
Komplikationen.
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Das Zellpflaster wurde präoperativ
mit 100 mg Morphin gefüllt
(26,6 μ,
5,0 ml Morphin-Hydrochlorid in wässriger
Lösung
(20 mg/ml, Apoteksbolaget, Schweden)), und es wurde präoperativ,
bei Einleitung der Anästhesie,
auf der volaren Seite des entblößten Unterarms
appliziert. Zusätzlich
wurde eine leichte Umfangsbandage verwendet. Die Morphinzufuhr begann,
sobald der Patient in die postoperative Abteilung gelangt war, und
sollte planmäßig 48 Stunden
andauern. Die postoperative Überwachung
des Blutdrucks, der Pulsrate, Atmungsrate und Sauerstoffsättigung
folgte der Routine in der Abteilung. Eine Puls-Oxymetrie wurde während der
ersten 24 Stunden angewendet und während der zweiten Nacht, die
der Patient ebenfalls in dieser Abteilung verbrachte. Der Respirationsalarm
wurde eingestellt auf 10/min., die Pulsrate auf 55/min., und der
Sauerstoffalarm auf 93% O2-Sättigung.
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Nach 24 Stunden wurden die Frauen
befragt über
etwaiges Unbehagen oder Schmerzen, welche durch das Zellpflaster
oder das intravenöse
Verbleiben einer Kanüle
verursacht wäre.
Als Provokationstest wurde das Pflaster mit den darunter liegenden
Hautschichten bewegt. Nach 48 Stunden wurden sie gebeten, ihre Präferenz für das Empfangen
eines Medikaments mittels Zellpflaster oder Kanüle auf einer 5-Punkte-Skala
zu bewerten. Die Verabreichungsstelle wurde beim Entfernen des Pflasters
direkt inspiziert, 6 bis 14 Tage später und in der Folge 2 bis
6 Monate später.
Proben des venösen
Blutes wurden durch wiederholtes Einführen einer Kanüle in Armvenen
entnommen, unmittelbar vor dem Beginn der transdermalen Verabreichung
von Morphin bei 0 min. sowie nach 1 Stunde, 4 Stunden, 16 Stunden,
24 Stunden, 32 Stunden, 40 Stunden und 48 Stunden. Nach 48 Stunden
wurde zu bakteriologischen Untersuchungen eine Probe aus der Medikamentenzelle
entnommen.
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Aus Armvenen entnommene, venöse Blutproben
wurden in mit Heparin versehenen „Vacutainer"-Röhrchen gesammelt,
die innerhalb von 30 min. zentrifugiert wurden. Sodann wurde das
Plasma getrennt und gefroren. Morphin und M6G, ein Metabolit von
Morphin, wurden analysiert unter Verwendung eines HPLC-Verfahrens
mit elektrochemischer und ultravioletter Erkennung. Die in der Medikamentenzelle
nach der Therapie verbleibende Morphinlösung wurde auf einer aerob
inkubierten Blut-Agar-Platte
kultiviert, ferner auf einer anaerob inkubierten Blut-Agar-Platte
und auf einer Haematin-Agar-Platte. Alle Platten wurden über mindestens
48 Stunden hinweg bei 37°C
bebrütet.
Eine andere Probe der Lösung
wurde in ein Kulturröhrchen
gegeben mit tryptischer Sojabrühe
(Oxoid, UK). Die Brühe
wurde über
24 Stunden hinweg bebrütet
und sodann subkultiviert auf einer Haematin-Agar-Platte, die über 48 Stunden hinweg bei 37°C aerob bebrütet worden
war.
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Vier der sieben Patienten wurden über 48 Stunden
hinweg beobachtet. Die drei, welche aufgaben, taten dies nach 24
Stunden (n = 2) oder nach 32 Stunden, wobei sie sich über Schmerzen
und Unbehagen in Verbindung mit der Entnahme von Blutproben beklagten
und/oder keine zweite Nacht unter Beobachtung in der postoperativen
Abteilung verbringen wollten.
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Ergebnisse
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Die Anwendung des Zellpflasters wurde
als einfach bewertet. Die Pflaster hafteten über die Dauer der Therapie
vollständig
an der Haut an. Die Patienten fügten
sich bereitwillig. Während
das Zellpflaster kein Unbehagen verursachte, produzierte die intravenöse Kanüle abwechselnd
leichte Schmerzen und ein gewisses Gefühl der Steifheit, das angeregt
werden konnte, wenn die Frauen den Arm bewegten oder wenn der herausragende
Teil der Kanüle
versehentlich bewegt wurde. Entsprechend ihren Bewertungen (4–5 auf)
der 5-Punkte-Skala bevorzugten alle Frauen, Medikamente lieber über das
Zellpflaster erhalten zu wollen als mittels einer Kanüle. Als
das Pflaster entfernt wurde, gab es kein Zeichen einer Entzündung in
der Erosion oder der angrenzenden Haut, und die Haut unter dem Pflaster
war normal. Eine Woche nach der Entfernung des Zellpflasters hatte
sich die Epidermis regeneriert, und das verbleibende Erythem wurde
von allen Frauen als unbedeutend angesehen. Bei einer Nachuntersuchung
ergab eine genaue Prüfung
eine winzige, verblassende Pigmentierung, die bei den drei zuerst
behandelten Patienten bereits nahezu unsichtbar geworden war.
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Von den sieben Proben, die für bakteriologische
Untersuchungen genommen worden waren, waren sechs in allen Kulturen
negativ. Bei einer Probe wurden geringe Zählergebnisse (90 CFL(ml bzw.
120 CFL/ml) von zwei verschiedenen Linien von koagulase-negativen
Staphylokokken (CNS) auf den aerob inkubierten Platten gefunden.
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Die Plasmakonzentrationen von Morphin
und M6G sind für
alle Patienten in 13 dargestellt.
Einige Blutproben wurden versehentlich aus einer ipsilateral zu
dem Zellpflaster liegenden Vene entnommen. Die ersichtlicherweise
unechten Morphinwerte dieser Proben wurden weggelassen, während M6G-Werte
aufgezeichnet wurden. Der Morphinverabreichung wurde ein mittlerer
Cmax-Wert von 17,3 ± 3,7 nmol/l zugeordnet bei
einem mittleren tmax-Wert von 16,7 Stunden
(Bereich 4 Stunden bis 24 Stunden). Die mittlere Morphin-Konzentration
lag nach 1 Stunde bei 8,0 ± 3,5
nmol/l(SD). Nach 32 und 48 Stunden lagen die Werte bei 9,8 ± 3,8 nmol/l
bzw. bei 8,5 ± 1,7
nmol/l. Der mittlere Cmax-Wert von M6G lag
bei 17,6 ± 5,6
nmol/l und der tmax-Wert reichte von 1 bis
48 Stunden (Mittelwert 25,5 Stunden). Während der ersten 24 Stunden
erhielten die Patienten 166 mg Pethidin-Hydrochlorid (Mittelwert) (Absoluter
Bereich: 50 mg–295
mg). Während
der folgenden 24 Stunden wurden 37 mg Pethidin verabreicht (50 mg–100 mg).
Die für
die postoperative Überwachung
gesetzten Grenzen wurden nicht überschritten,
und die Sauerstoffsättigung
blieb während
der Testperiode normal.
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Beispiel 2
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TRANSDERMALE
VERABREICHUNG VON MORPHIN-HYDROCHLORID
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Eine passive, transdermale Verabreichung
von Morphin durch eine de-epithelisierte Haut wurde – in der
unter Beispiel 1 beschriebenen Dosis und Weise – auf 8 Patienten im Alter
von 42 bis 68 Jahren angewendet im Anschluß an elektive, transthorakale,
koronarchirurgische Eingriffe. Die Patienten unterschieden sich hinsichtlich
ihres Gewichts markant – von
56 kg bis 110 kg. Die Morphinverabreichung begann am Morgen im Anschluß an die
Operation und setzte sich über
einen Zeitraum von 48 Stunden hinweg fort. Die Morphin-Blutspiegel
wurden – wie
unter Beispiel 1 beschrieben – über einen
Zeitraum von 48 Stunden hinweg ermittelt. Die Ergebnisse sind in 14 dargestellt. Nach 48
Stunden stellte sich heraus, dass 32 ± 6 mg der anfänglichen 100
mg-Morphindosis in der Medikamentenzelle absorbiert worden waren.
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Die klinischen Pilotversuche nach
den obigen Beispielen 1 und 2 zeigen die Durchführbarkeit der transdermalen
Verabreichung von Morphin durch die de-epithelisierte Haut für eine postoperative
Schmerzlinderung. Die erfindungsgemäße Vorrichtung arbeitete unter
den anspruchsvollen Bedingungen in der postoperativen Abteilung
gut, und die Annahme war ausgezeichnet. Die aufrechterhaltenen Plasmaspiegel
von Morphin und die niedrige Variation zwischen verschiedenen Individuen
bestätigen
die Ergebnisse einer vorangehenden, pharmacokinetischen Studie und
sind vergleichbar mit denen, die man bei einer langwierigen Infusion erhält. Die
Technik ist außerordentlich
sicher. Die Systemabsorption, die eingeschränkt ist durch die kleine Größe der Minierosion
und die infolge einer Diffusion durch eine intakte Gefäßmembran
auftritt, welche die Lymphbahnen enthält, ist in ihrer Geschwindigkeit
begrenzt und reproduzierbar. Bei diesem Mechanismus kann selbst
bei einer versehentlichen, akuten Verteilung des Zellinhalts keine Überdosierung
in den Körper
auftreten. Es gibt kein Eindringen fremder Körper in die Gewebe, die einen
Kanal für
Bakterien bilden könnten.
Die Technik ist deshalb geeignet für die Verwendung mit Opiat-/Opioid-Analgetika,
die gegenwärtig
durch eine Injektion oder Infusion verabreicht werden. Durch Eliminieren
der epidermischen Barriere kann unter Verwendung einer örtlich applizierten,
wässrigen
Lösung
mittels Diffusion eine kontrollierte Absorption eines Medikaments
durch einen begrenzten Bereich einer dermalen, mikrovaskulären Wand
erreicht werden. Unter der Annahme eines unveränderten, mikrovaskulären Flusses
und Volumens eines Opiats/Opioids innerhalb der Dermis an der Zuführungsstelle
gibt es eine Beziehung zwischen der absoluten Absorptionsrate und
der Medikamentenkonzentration in dem Darm, wobei die absolute Absorptionsrate
durch die maximale, wässrige
Löslichkeit
des Medikaments begrenzt ist. Die gesamte Dosis in der Zelle bestimmt
die Dauer, über
die man eine gewisse Zuführrate
effektiv fortsetzen kann.
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Morphin wird normalerweise nicht
transdermal absorbiert. Die Größe eines
herkömmlichen
Morphinpflasters auf einer intakten Haut würde 62500 cm2 benötigen, um
eine Äquivalenz
zu einer i.m. Injektion von 10 mg Morphin zu schaffen. Die über andere,
nicht-invasive Wege ereichbare Bioverfügbarkeit reicht von 20 bis
40%, und die Variation zwischen verschiedenen Individuen ist groß. Bei der
vorangehenden, von dem Anmelder durchgeführten, pharmakokinetischen
Studie enthielt die Medikamentenzelle 10 mg Morphin (20 mg/ml),
die Verabreichung wurde über
24 Stunden hinweg fortgesetzt, und die absolute Bioverfügbarkeit
reichte von 65 bis 85% (Mittelwert 75%). Die Cmax Spiegel
waren in beiden Studien ähnlich,
aber infolge eines Anstiegs der gesamten Medikamentenmenge wurden
bei den Patienten höhere
Konzentrationen viel länger
aufrechterhalten. Dies war aufgrund der vorangehenden Studie nicht
zu erwarten. Die Plasmakonzentrationen und die klinischen Ergebnisse
demonstrieren die Durchführbarkeit
der Verwendung einer Morphin enthaltenden, transdermalen Vorrichtung
zur Schaffung einer fundamentalen, postoperativen Schmerzlinderung über einen
verlängerten
Zeitraum hinweg. Es ist offensichtlich, dass durch dieses Verfahren
eine leistungsfähigere Opioidtherapie
ermöglicht
wird, welche die Verabreichung auf einer Ein-Aus-Basis ermöglicht und
somit auf die gesamten Anforderungen des Patienten zur Schmerzlinderung
einstellbar ist.
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Die Erosion selbst heilt unabhängig von
ihrer Größe in etwa
einer Woche, da eine Epithelial-Migration nicht nur von ihrem Rand
her, sondern auch von den verstreuten Resten der Adnexalstrukturen
her auftritt. Der beschrittene Heilungsweg korrespondiert mit dem
eines natürlichen
oder traumatisch induzierten Hautbläschens. Das Fehlen eines merklichen
Bakterienwachstums bestätigt
die von laufenden, klinischen Studien und von pharmakokinetischen
Studien über
Opiate bei Freiwilligen angesammelte Erfahrung. Die klinische Verwendung
des Minierosion erhält
auch Unterstützung
aus hunderten von Studien, wo bei Menschen ein Unterdruck als Mittel
verwendet worden ist, um die Epidermis abzublättern, hauptsächlich für die Zwecke
einer dermatologischen Untersuchung und für die Einschätzung von
Medikamentenkonzentrationen in dem peripheren Abteil. Bei diesen
Studien wurden eine Vielzahl von tatsächlichen Blasen verwendet,
welche viel größere Hautbereiche
bedecken als die der kleinen, von uns vorgeschlagenen Bläschen. Es
wurde von keinerlei Komplikationen berichtet. In kosmetischer Hinsicht
war die Haut normalisiert.
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Beispiel 3
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TRANSDERMALE
VERABREICHUNG VON HYDROMORPHON
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30 mg einer Hydromorphon-Hydrochlorid-Lösung wurden
Patienten bei einer Konzentration von 8 mg/ml transdermal verabreicht.
Das Experiment begann 24 Stunden nach der Operation und dauerte
4 Stunden. In Intervallen wurden Blutproben entnommen und die Konzentrationen
des Plasma-Hydromorphons wurden mit einer HPLC-Technik analysiert.
Die Lösung
wurde verwendet bei Patienten ohne irgendwelche widrigen Effekte.
Die Daten des Plasma-Hydromorphons
sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
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Postoperative
Plasma-Konzentrationen von Hydromorphon bei 4 Patienten
Tabelle
II
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Es wird berichtet, dass die minimale,
wirksame Analgetikum-Konzentration (MEAC) von Hydromorphon in Plasma
bei 4,0 ng/ml liegt (Reidenberg, M, Clin. Pharmacol. Ther. 44, 376–382, 1988).
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Beispiel 4
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TRANSDERMALE VERABREICHUNG
VON MORPHIN-ACETAT
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Einem Freiwilligen (Gewicht 84 kg)
wurde eine Morphin-Acetat-Lösung
transdermal verabreicht. Das Zellpflaster wurde zuvor mit einer
wässrigen
Lösung
von Morphin-Acetat
mit 100 mg/ml gefüllt
(gesamte Dosis 100 mg). In Intervallen wurden Blutproben genommen.
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Im Augenblick der Applikation wurde
ein Stechen gefühlt,
anschließend
fühlte
sich die betreffende Hautstelle während der 5-stündigen Dauer
des Experiments genauso an wie die intakte, benachbarte Haut. Übergangsweise
wurde ein leichtes Erythem beobachtet. Die Daten über das
Plasma-Morphin sind in der folgenden Tabelle III wiedergegeben.
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Dargestellt sind die Plasmakonzentrationen
von Morphin und seiner Metabolite Morphin-6-Glucuronid (M6G) und
Morphin-3-Glucuronid (M3G).
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Beispiel 5
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STABILITÄTSUNTERSUCHUNGEN
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Morphin-Hydrochlorid
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Morphin-Hydrochlorid hat in einer
wässrigen
Lösung
eine maximale Löslichkeit
von 40 mg/ml. Die Langzeitstabilität von Lösungen mit 20–30 mg Morphin
pro ml kann für
eine klinische Verwendung akzeptabel sein.
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Stabilitätsstudie
für eine
Morphin-Hydrochlorid-Lösung
bei 20 mg/ml
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Erfindungsgemäße Vorrichtungen wurden unter
einer Stickstoffatmosphäre
aseptisch befüllt.
Nach Verschließen
des Medikamentenreservoirs mit einem Stopfen wurde die befüllte Vorrichtung
in einer metallisierten Tasche versiegelt, aus welcher die Luft
evakuiert und durch Stickstoffgas ersetzt worden war. Die metallisierte
Tasche war für
Luft und Licht undurchdringlich. Die Proben wurden bei 5°C, 25°C, 32°C und 40°C gelagert.
Intervallweise wurden die folgenden Parameter untersucht: Erscheinungsbild,
pH-Wert, Konzentrationen von Morphin, Hydrochlorid-Trihydrat und Pseudomorphin.
Die Proben wurden auch auf bakterielles Wachstum hin untersucht.
Nach einer dreimonatigen Lagerung war die Morphin-Hydrochlorid-Lösung unbedeutend verändert und
steril.
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Morphin-Sulfat
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Morphin-Sulfat hat eine maximale
Löslichkeit
von 45 mg/ml. Die Langzeitstabilität von Morphin-Sulfat-Lösungen und
die transdermale Verwendbarkeit ist nicht merklich besser als mit
Hydrochlorid.
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Morphin-Ascorbat
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Eine Ascorbinsäurelösung (50 mg/ml) löst eine
Morphinbase zu 84 mg/ml und ergibt eine klare Lösung. Der pH-Wert dieser Lösung liegt
bei 5,6. Der pKa1-Wert von Ascorbinsäure liegt
bei 4,17. Eine Ascorbinsäurelösung mit
100 mg/ml löst
eine Morphinbase unter den selben Kriterien zu 166 mg/ml. Der pH-Wert
dieser Lösung
liegt bei 5,6. Die Löslichkeit
der Morphinbase in reinem Wasser liegt bei 0,2 mg/ml. Diese Ergebnisse zeigen
somit, dass die Löslichkeit
einer Morphinbase in Ascorbinsäure
durch die Konzentration der Ascorbinsäure bestimmt wird. Theoretisch
löst 1
g Ascorbinsäure
1,62 g einer wasserfreien Morphinbase und 1,72 g eines Morphinbasen-Monohydrats,
was mit dem oben beschriebenen Testergebnis sehr gut korrespondiert. Bei
einem Überschuß von Ascorbinsäure existiert
ebenfalls eine Obergrenze der Löslichkeit
einer Morphinbase, wurde aber nicht untersucht. Die Löslichkeit
von Ascorbinsäure
in reinem Wasser liegt bei etwa 300 mg/ml.
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Die Langzeitstabilität von Morphin-Ascorbat-Lösungen kann
durch Hinzufügen
eines relativen Überschusses
von Ascorbat verbessert werden. Der pH-Wert wird sodann unter 5,6
absinken. Ascorbinsäurelösungen werden
durch Luft und Licht oxidiert, und die Oxidation wird in Gegenwart
eines schwach alkalischen Morphins und von Übergangsmetallionen beschleunigt.
Die Lagerung in einer luftfreien und lichtfreien Umgebung erhöht die Langzeitstabilität merklich.
Ascorbinsäure
wird auch wie ein Antioxidantium für Morphin wirken und die Bildung
des oxidativen Degenerationsprodukts Pseudomorphin verzögern.
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Morphin-Ascorbat, biologische
Aspekte
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Ascorbinsäure ist eine schwache Säure mit
einem entsprechend hohen kPa-Wert, und sie ist im Körper eine
normale Substanz und wird schnell abgebaut. Dies macht Morphinascorbat
zusammen mit den Eigenschaften der hohen Löslichkeit und des antioxidierenden
Effekts zu einem attraktiven Kandidaten für eine transdermale Verabreichung.
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Diese Lösung wurde für die transdermale
Verabreichung tatsächlich
getestet ohne irgendwelche nachteiligen Effekte. In dem Moment der
Applikation fühlt
man ein Stechen, anschließend
fühlt sich
die Steile völlig normal
an.
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Morphin-Acetat
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Vorteilhafterweise ist Morphin-Acetat
sehr wasserlöslich
(1 : 2,5). Seine Langzeitstabilität ist jedoch gering, und die
sich bildende Essigsäure
dringt durch Plastikmaterial.
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Eine Essigsäurelösung (50 mg/ml) löste eine
Morphinbase zu 100 mg/ml und ergab eine klare Lösung von Morphinacetat. 1 M
von Morphinacetat wurde hinzugefügt
und ergab einen pH-Wert von 5,68. Der pKa-Wert von Essigsäure liegt
bei 4,74.
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Bei einem Überschuß von Essigsäure existiert
ebenfalls eine Obergrenze der Löslichkeit
einer Morphinbase, wurde aber nicht untersucht.
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Morphin-Tartrat
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Die Löslichkeit dieses Salzes liegt
bei etwa 30 mg/ml. Der pKa-Wert, von tartarischer Säure beträgt 2,93
und der pKa-Wert 4,23. Die Konfiguration der Bindungsstelle unterstützt die
Stabilisierung der Morphin-Salzen.
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Morphin-Citrat
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Eine Morphinbasis wird zu 8 mg/ml
in einer 0,25m-Citrat-Lösung
bei einem pH-Wert von 5,6 gelöst.
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Beispiel 6
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VORRICHTUNG
MIT GEFRIERGETROCKNETEM MORPHIN-ACETAT
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Die Medikamentenzelle der Vorrichtung
wurde mit einer Formulierung aus einer 100 mg/ml Morphin-Acetat-Lösung gefüllt und
an Ort und Stelle innerhalb der Zelle gefriergetrocknet unter Verwendung
eines 48-stündigen
Zyklus. Die Inhaltsbestandteile wurden sodann durch Hinzufügen von
sterilem Wasser gelöst.
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Andernorts hat sich gezeigt, dass
die Gefriertrocknungstechnologie auf Morphinacetat angewendet werden
kann, und dass derartige Formulierungen eine ausgezeichnete Stabilität über einen
Zeitraum von 6 Monaten hinweg haben (Poochikan et al., Morphin-Acetat.
JAMA, 244, 1434, 1980).
