DE3686256T2

DE3686256T2 - Transdermale arzneimitteleinzeldosis gegen angina und verfahren zu ihrer verabreichung.

Info

Publication number: DE3686256T2
Application number: DE8686905556T
Authority: DE
Inventors: W Chien; Chia-Shun Lee
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1985-08-30
Filing date: 1986-08-28
Publication date: 1992-12-17
Anticipated expiration: 2006-08-29
Also published as: EP0235259A1; EP0235259B1; EP0235259A4; AU6229086A; ATE78707T1; CA1288698C; WO1987001291A1; DE3686256D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue transdermale, ein anti-anginales Arzneimittel enthaltende Absorptionsdosierungseinhelt, umfassend eine Verstärkungsschicht, eine benachbarte Zwischenschicht von fester Polymermatrix, in welcher das anti-anginale Arzneimittel dispergiert ist, und eine biologisch annehmbare Endhaftschicht, welche in Verbindung mit der festen Polymermatrixschicht ist und dazu angepasst ist, an der Haut eines Subjekts, dem das anti-anginale Arzneimittel verabreicht wird, zu haften, wobei die Haftschicht in dispergierter Form eine wirksame Menge einer oder mehrerer hautpermeationsverstärkender Verbindungen für das Nitroglycerin oder anderer, in der Polymermatrixschicht dispergierter anti-anginaler Arzneimittel enthält.
Es wurde früher gefunden, dass Nitroglycerin und andere anti-anginale Arzneimittel zu einem gewissen Grad durch die Haut absorbiert werden. Dies wird als transdermale Absorption bezeichnet. Antianginale Arzneimittel, wie hierin verwendet, bedeuten die Nitrat- und Nitritester von ein- und mehrwertigen Alkoholen, die pharmazeutisch verträglich sind, anti-anginale Wirksamkeit haben, und transdermale Absorption zulassen. Ein Mittel, um die transdermale Absorption eines anti-anginalen Arzneimittels zu bewirken, bestand darin, das Nitroglycerin innerhalb einer Polymerscheibe oder einem Behältnis eines Gels zu verteilen, das mit einer Zone der Haut des mit dem Nitroglycerin zu behandelnden Subjekts in Kontakt gebracht wird. Auch Salben oder Lotionen, die Nitroglycerin enthalten, wurden auf eine Hautfläche des zu behandelnden Subjekts aufgebracht. Probleme, die bei solch einer Behandlung auftreten, umfassen ungenügende Kontrolle über die Geschwindigkeit und Dauer der transdermalen Absorption oder die Geschwindigkeit kann zu gering sein im Falle gewisser Dosierungsformen, insbesondere aus Nitroglycerin enthaltenden Scheiben oder Nitroglycerin enthaltenden Gelbehältnis-Dosierungseinheiten oder Pads. Nitroglycerin wurde verabreicht unter Verwendung von Tablettenformulierungen, mit welchen das Nitroglycerin über die sublinguale Mucosa absorbiert wird. Solche Absorption durch die sublinguale Mucosa ist rasch und wirksam, um akute Anginaanfälle zu behandeln, aber sie liefert keine anhaltenden, konstanten Blutspiegel von Nitroglycerin zusammen mit einer Langzeitabsorption. Es wurde gefunden, dass die transdermalen Absorptionsraten gewisser Arzneimittel erhöht werden können durch die Verwendung von absorptionsfördernden Verbindungen (auch als Hautpermeationsverstärker bezeichnet) zusammen mit dem zu absorbierenden Pharmazeutikum, wenn die Polymerscheibe oder das arzneimittelhaltige Gel zubereitet werden.
Es ist erwünscht, die Einzeldosisformen oder -vorrichtungen, durch die Arzneimittel gegen Angina transdermal absorbiert werden, zu verbessern, besonders im Hinblick auf die Bedeutung ihrer Verabreichung auf diese Weise. Die gewünschte transdermale Absorption würde die starke, unerwünschte Zerstörung des anti-anginalen Arzneimittels durch Metabolismus im Gastrointestinaltrakt und Elimination bei der ersten Leberpassage vermeiden, die gewöhnlich z.B. etwa 90% oder mehr des oral verabreichten Nitroglycerins ausmachen. Die transdermale Absorption eliminiert Schwankungen bezüglich Unverträglichkeiten und Metabolismen, die zwischen verschiedenen Patienten und für denselben Patienten auftreten können. Durch transdermale Absorption wird es für möglich erachtet, eine konstantere Konzentration des anti-anginalen Arzneimittels im Körper zu schaffen und eine grössere pharmazeutische Wirksamkeit zu verwirklichen. Es ist auch möglich, durch geeignete transdermale Absorption die Häufigkeit wirksamer Dosierungen zu vermindern. Die transdermale Verabreichung bietet die meisten der Vorteile intravenöser und sublingualer Dosierung ohne die meisten der Nachteile solcher Dosierung.
Es ist erwünscht, dass verbesserte transdermale Absorptions-Einzeldosisformen und Verfahren der transdermalen Verabreichung entwickelt werden. Es würden sich eine Anzahl von Vorteilen ergeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte, transdermale, ein anti-anginales Arzneimittel enthaltende Dosiseinheit, umfassend:
a) eine Verstärkungsschicht, die für das transdermal abzugebende Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist;
b) eine Polymermatrix-Lamellenschicht, die an besagter Verstärkungsschicht haftet und die, darin mikrodispergiert, eine Menge eines anti-anginal wirksamen Arzneimittels, ausgewählt unter pharmazeutisch verträglichen Nitrat- und Nitritestern von ein- und mehrwertigen Alkoholen und Kombinationen hiervon, jedoch nicht eingeschlossen Nitroglycerin, enthält, die eine Dosismenge des besagten Arzneimittels ergibt; und
c) eine Haftschicht, die an besagter Polymermatrix- Lamellenschicht haftet und die, darin verteilt, eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautpermeationsverstärker enthält, die eine wesentliche Hautabsorptionsverstärkung für besagtes Arzneimittel ergeben;
wobei die Dosiseinheit einen Verstärkungsfaktor von zumindest 1,2 aufweist.
Die Verstärkungsschicht wird aus Materialien hergestellt, die im wesentlichen undurchlässig in bezug auf das anti-anginale Arzneimittel der transdermalen Dosiseinheit sind. Sie kann aus Polymeren, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyester, wie Poly(ethylenphthalat) und Laminaten von Polymerfilmen mit metallischen Folien, wie Aluminiumfolie, bestehen.
Die Polymermatrix-Lamellenschicht ist aus biologisch annehmbaren Polymeren hergestellt. Die Polymermatrix- Lamellenschicht, in der das anti-anginale Arzneimittel verteilt ist, kann zweckmässigerweise aus einem für medizinische Zwecke geeigneten Silikonpolymeren, wie ein Polydimethylsiloxanpolymer oder ein anderes, Methylvinylsiloxangruppen enthaltendes Silikonpolymer, hergestellt sein. Das anti-anginale Arzneimittel ist zweckmässigerweise im Silikonpolymer dispergiert, wobei dem Gemisch zweckmässigerweise ein Härtungsmittel zugesetzt ist. Das Gemisch aus Polymer und anti-anginalem Arzneimittel wird dann in eine Schicht geeigneter Dicke geformt und gehärtet. Die Matrixschicht wird an die Verstärkungsschicht angeklebt, was direkt geschehen kann. Andere geeignete Polymere, die bei der Bildung der Polymermatrix- Lamellenschicht verwendet werden können, sind Elastomere oder thermoplastische Materialien. Es muss dafür Sorge getragen werden, dass das ausgewählte Polymere mit dem anti-anginalen Arzneimittel verträglich ist, eine Freisetzung für transdermale Absorption ermöglicht und frei oder hinreichend frei von irgendwelchen biologisch nicht annehmbaren Komponenten ist.
Schliesslich wird die Haftschicht auf die Polymermatrix-Lamellenschicht aufgebracht. Die Hautpermeationsverstärker-Verbindung wird gründlich mit dem Haftpolymeren vermischt, das zur Haftung auf der Hautstelle geeignet ist, auf die die transdermale Matrixdosiseinheit aufgebracht wird. Die Haftpolymer-Hautpermeationsverstärkerschicht kann auf die Polymermatrix-Lamellenschicht durch Ueberziehen oder durch Lösungsmittelgiessen aufgebracht werden. Als Alternative kann ein Teil der Hautpermeationsverstärker-Haftschicht auf die innere Oberfläche einer Abdeckung der Freigabeseite und der Rest auf die Oberfläche der Matrixschicht aufgebracht werden; die beiden Haftmittel-Hautpermeationsverstärker-Oberflächen werden dann zusammengepresst, um eine einzige Schicht zu bilden. Die Haftpolymer-Hautpermeationsverstärkerschicht ist erwünschterweise dünn mit einer Dicke im Mikronbereich, zweckmässigerweise mit einer Dicke im Bereich von 10 bis 300 Mikron, erwünschterweise von 20 bis 250 Mikron und vorzugsweise von 50 bis 200 Mikron.
Die erfindungsgemässen transdermalen anti-anginalen Arzneimittel-Absorptionsdosiseinheiten haben einen Verstärkungsfaktor von mindestens 1,2, vorzugsweise mindestens 1,3, und noch bevorzugter mindestens etwa 2,0. Der Verstärkungsfaktor ist definiert als das Verhältnis der normierten Permeationsrate [in mcg/cm²/h] einer Dosiseinheit gemäss der Erfindung mit dem Hautpermeationsverstärker zu der normierten Permeationsrate einer entsprechenden Dosiseinheit ohne Verstärker in der Haftschicht.
Die Erfindung bietet ebenfalls ein Verfahren zur Verabreichung eines anti-anginalen Arzneimittels auf transdermalem Wege durch Bildung der das antianginale Arzneimittel enthaltenden Polymermatrix-Lamellendosiseinheit mit einer Polymermatrix-Lamellenschicht, die die Arzneimitteldosierung darin dispergiert enthält und an welche Matrixschicht eine einen Hautpermeationsverstärker enthaltende Haftschicht angeklebt wird, und durch Aufbringen besagter Dosiseinheiten mittels besagter Haftschicht auf die Haut des zu behandelnden Subjekts, wodurch besagtes Arzneimittel dem besagten Subjekt transdermal verabreicht wird, um die gewünschten systemischen Wirkungen zu erzielen.
Die Verstärkungsschicht kann aus irgendeinem geeigneten Material hergestellt sein, das für den Wirkstoff der Polymermatrixschicht undurchlässig ist. Die Verstärkungsschicht dient als Schutzbedeckung für die Matrixschicht und hat auch Trägerfunktion. Beispiele von geeigneten Materialien sind Filme von hochdichtem und niedrigdichtem Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyestern, wie Poly(ethylenphthalat) und dergleichen. Vorzugsweise sind die Materialien für die Verstärkungsschicht Laminate solcher Polymerfilme mit einer Metallfolie, wie Aluminiumfolie. In solchen Laminaten wird ein Polymerfilm des Laminats gewöhnlich mit der Polymermatrixschicht in Kontakt sein. Die Verstärkungsschicht kann die Matrix und die Haftschicht überdecken, was zum Schutz und zur Erreichung des gewünschten Erscheinungsbildes des Arzneimittels in der endgültigen Matrixdosiseinheitsform erwünscht ist. Die Schutzschicht kann irgendeine geeignete Dicke aufweisen, welche die gewünschten Schutz- und Trägerfunktionen erfüllt. Eine geeignete Dicke kann von 10 bis 200 Mikron betragen. Erwünschterweise wird die Dicke von 20 bis 150 Mikron und vorzugsweise von 30 bis 100 Mikron betragen. Die Polymermatrixschicht kann aus Silikonelastomeren der allgemeinen Polydimethylsiloxanstruktur hergestellt sein, wie aus Silikonpolymeren der allgemeinen Formel:
worin R für Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Vinyl oder Phenyl steht und worin n 100 bis 5000 beträgt.
Die ausgewählten Silikonpolymeren sind vorzugsweise vernetzbar bei mässigen Temperaturen, wie Raumtemperatur, unter Verwendung von Vernetzungskatalysatoren, die in der endgültigen Polymermatrix biologisch annehmbar sind und die mit den zur Herstellung der Polymermatrix-Dosierungsformen zu verwendenden anti-anginalen Arzneimitteln verträglich sind. Einige geeignete Siloxanpolymere sind vernetzbare Copolymere mit Dimethyl- und Methylvinylsiloxan, die vernetzt werden können, wie durch Verwendung eines geeigneten Peroxidkatalysators oder eines geeigneten Zinn- oder Platinkatalysatorsystems. Andere vernetzbare Stellen können in den verwendeten Polysiloxanelastomeren vorhanden sein. Geeignete Siloxanpolymere für medizinische Zwecke werden unter den Bezeichnungen Silastic 382,Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 und MDX-4-4210 verkauft. "Silastic" ist ein eingetragenes Warenzeichen.
Im allgemeinen sind die Polymeren, die zur Bildung der biologisch annehmbaren Polymermatrix verwendet werden, solche, die zur Bildung einer dünnen Schicht von Ueberzügen oder einer Scheibe der arzneimittel-dispergierenden Matrix geeignet sind, durch die das anti-anginale Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit hindurchgehen kann. Geeignete Polymere sind biologisch annehmbar und mit dem Arzneimittel verträglich, nicht allergen und unlöslich in Körperflüssigkeiten oder -geweben, mit denen die Vorrichtung in Kontakt kommt, und diese nicht reizend. Die Verwendung löslicher Polymere ist zu vermeiden, da Auflösung oder Erosion der Matrix die Freisetzungsrate des anti-anginalen Arzneimittels sowie die Fähigkeit der Dosiseinheit, an der Stelle zu verbleiben zwecks geeigneter Entfernung, beeinträchtigen würde.
Beispielhafte Materialien zur Herstellung der biologisch abnehmbaren Polymermatrix umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylen-Copolymere, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere, Silikonelastomere, besonders die Polydimethylsiloxane für medizinische Zwecke, Neoprenkautschuk, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid; Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Butylkautschuk, Epichlorhydrinkautschuke, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer, Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymer; Silikonpolymere, z.B. Silikon-Polycarbonat-Copolymere; Cellulosepolymere, z.B. Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Celluloseester; Polycarbonate; Polytetrafluorethylen; und dergleichen. Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte die biologisch annehmbare Polymermatrix aus Polymeren mit Glasübergangstemperaturen unterhalb Raumtemperatur ausgewählt sein. Das Polymer kann, muss jedoch nicht notwendigerweise, bei Raumtemperatur einen gewissen Kristallinitätsgrad aufweisen. In solche Polymere können vernetzbare Monomereinheiten oder Stellen eingebaut sein. Beispielsweise können vernetzende Monomere in Polyacrylatpolymere einverleibt werden, wodurch Stellen zum Vernetzen der Matrix nach der Mikrodispergierung des anti-anginalen Arzneimittels im Polymeren geschaffen werden. Bekannte vernetzbare Monomere für Polyacrylatpolymere umfassen Polymethacrylester von Polyolen, wie Butylendiacrylat und -dimethacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat und ähnliche andere Monomere, die solche Stellen schaffen, einschliesslich Allylacrylat, Allylmethacrylat, Diallylmaleat und dergleichen.
Die Haftschicht ist zweckmässigerweise unter Verwendung eines Silikonhaftstoffes hergestellt, wie eines Polydimethylsiloxanhaftstoffes der folgenden Formel:
worin x die Einheit zeigt, die in einem Masse wiederholt ist, dass die gewünschten Eigenschaften erhalten werden.
Beispielsweise sind Haftprodukte, die von Dow Corning unter der Bezeichnung DC-355 verkauft werden, zur Herstellung der Haftschicht geeignet. Das Haftpolymer muss biologisch annehmbar und mit dem verwendeten Wirkstoff und Hautpermeationsverstärker verträglich sein. Es können auch gewisse Polyacrylat-Haftpolymere (in Form eines Alkylesters, eines Amids, einer freien Säure oder dergleichen) mit antianginalen Arzneimitteln verwendet werden. Andere geeignete, hypoallergene, druckempfindliche Kontakthaftzusammensetzungen sind ebenfalls bekannt. Eine bevorzugte Haftschicht ist druckempfindlich.
Die Haftschicht wird dann schliesslich mit einer freisetzbaren Schutzschichtabdeckung bedeckt, die aus Materialien hergestellt ist, welche im wesentlichen für die verwendeten anti-anginalen Arzneimittel, den verwendeten Hautpermeationsverstärker und irgendwelche anderen Komponenten der Polymermatrix-Dosiseinheit undurchlässig sind. Die Polymermaterialien und Metallfolienlaminate, die für die Verstärkungsschicht verwendet werden, können zur Herstellung der Schutzschicht verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Schicht abziehbar oder freisetzbar, wie durch Anwenden üblichen Silikonierens, ist.
Bei der Herstellung der anti-anginales Arzneimittel enthaltenden Polymermatrix-Lamellenschicht können zweckmässigerweise Silikonelastomere, wie Polydimethylsiloxan der oben beschriebenen Formel, verwendet werden. Bei der Herstellung solcher Polymermatrix-Lamellendosiseinheiten wurde als zweckmässig gefunden, Lactose als Dispergiermittel zur Stabilisierung des Nitroglycerins zu verwenden. Es können ebenfalls andere geeignete Dispergiermittel anstelle von Lactose verwendet werden, sofern sie eine stabile Dispersion zu erzeugen vermögen. Ein Dispergiermittel mag unnötig sein, wenn das anti-anginale Arzneimittel ein Festkörper ist. In Abhängigkeit von der gewünschten Arzneimittelbeladung wurde gefunden, dass eine geeignete Menge an Dispergiermittel 1 bis 9 Aequivalente (bezogen auf das Gewicht), bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffes, beträgt. Das Gemisch an Wirkstoff und Dispergiermittel wird dann zu dem Polymeren, das zur Herstellung der Matrixlamellenschicht verwendet wird, zugegeben. Die Menge an zuzugebendem Wirkstoff hängt von der Menge der gewünschten Wirkstoffdosierung in jeder Einzeldosis ab und von der Menge, die in die Polymermatrixscheibe einverleibt werden kann, um geeignete strukturelle, Diffusions- und andere Eigenschaften in der endgültigen Matrixlamelle aufrechtzuerhalten. Beispielsweise wurde gefunden, dass bis zu 30 Teile an Nitroglycerindispersion in befriedigender Weise zu 70 Teilen des zur Herstellung der Matrixlamelle verwendeten Polymeren, wie Silikonelastomere, zugesetzt werden kann. Das Gemisch des Polymeren und des Nitroglycerin- Dispergiermittels wird dann gründlich gemischt unter Verwendung eines Mischers mit hohem Drehmoment zwecks Bildung einer homogenen Mikrodispersion des Nitroglycerins im Polymeren. Unter fortgesetztem Rühren wird erwünschterweise eine Menge an Vernetzungskatalysator zusammen mit einem verhältnismässig niedermolekularen Polymeren mit verträglicher chemischer Struktur zugegeben. Beispielsweise wird, wenn Polydimethylsiloxan als Polymeres verwendet wird, ein verhältnismässig niedermolekulares Polydimethylsiloxan und ein Vernetzungskatalysator (wie 10 Gewichtsteile niedermolekulares Polydimetylsiloxan und 30 Tropfen Zinn-(II)-Octanoat je 100 g Menge der endgültigen Polydimethylsiloxan-Nitroglycerinmischung) zu der obigen, erläuternden Zusammensetzung von 20 Teilen Nitroglycerindispersion und 70 Teilen Polydimethylsiloxan-Polymerem zugegeben. Das Gemisch wird wiederum mit einem hochtourigen Mischer gerührt, um eine einheitliche Mischung zu bilden. Nach jedem Mischungsschritt wird die Zusammensetzung einem Vakuum unterworfen, um irgendwelche eingeschlossene Luft zu entfernen.
Es ist ebenfalls erwünscht, dem zur Herstellung der Matrix verwendeten Polymerengemisch eine Menge an Dextran zuzusetzen, falls dieses mit dem verwendeten Polymeren verträglich ist. Es wurde als nützlich gefunden, etwa 1 bis etwa 10 Gew.-Teile Dextran, bezogen auf das Polymere, einzuverleiben, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 8 Gew.-Teile, und gewöhnlich sind etwa 6 Gew.-Teile eine bevorzugte Menge in Abhängigkeit vom verwendeten Polymeren und anti-anginalen Pharmazeutikum.
Das entlüftete Gemisch wird dann in ein Gerät zur Herstellung der Vorrichtung gegeben und auf eine geeignete, erhöhte Temperatur erhitzt, um die Vernetzung zu fördern. Eine geeignete Temperatur zum Vernetzen beträgt, wenn das verwendete Polymere Polydimethylsiloxan der obigen Formel ist und der Vernetzungskatalysator Zinn-(II)-Octanoat ist, von 10ºC bis 200ºC, erwünschterweise 20ºC bis 100ºC. Die angewendete Temperatur sollte keinen wesentlichen Abbau des Wirkstoffs verursachen. Die Polymermatrixfolie hat erwünschterweise eine Dicke von 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise 0,1 bis 3 mm. Die entstandene, vernetzte Polymermatrixfolie wird aus dem Herstellungsgerät entnommen und kann geschnitten werden zwecks Bildung von Scheiben gewünschter Formen und Grössen. Die Lamellen werden dann an eine Verstärkungsfolie, wie oben beschrieben, angebracht unter Verwendung einer Fläche von zweckmässigerweise 5 bis 100 cm², vorzugsweise 8 bis 80 cm², wobei im allgemeinen 10 bis 60 cm² besonders bevorzugt sind. Die Form der Lamellen kann variieren; sie können rund, quadratisch, rechteckig oder von irgendeiner anderen, gewünschten Form sein.
Die Polymermatrix-Lamellenschicht sollte, allgemein gesprochen, eine gewisse Ueberschussmenge an dispergiertem Wirkstoff über die Dosismenge enthalten, die gewünschterweise durch das zu behandelnde Subjekt transdermal absorbiert werden soll. Gewöhnlich ist dieser Ueberschuss klein, beispielsweise weniger als der zweifache Ueberschuss. Allgemein gesprochen ist eine Menge an verwendetem Wirkstoff, die ausreichend ist, weniger als 2- bis 10-mal die gewünschte Dosierung bis zu weniger als 2- bis 5-mal die gewünschte Dosierung, wobei die gewünschte, transdermal zu absorbierende Dosierung, die angemessen ist, von den physiochemischen Eigenschaften des Nitroglycerins sowie der Natur des Polymeren der Matrix-Lamellenschicht und anderer Faktoren abhängt. Die Menge an Wirkstoffbeladung in der Matrix kann variiert werden in Abhängigkeit von dem zur Herstellung der Matrixschichten verwendeten Polymeren, der gewünschten Dosierung, des verwendeten Hautpermeationsverstärkersystems oder der verwendeten Hautpermeationsverstärkersysteme und dergleichen. Bei Verwendung von Silikonpolymeren zur Herstellung der Matrixschicht ist jedoch gewöhnlich die Verwendung von bis zu etwa 10% Beladung an Wirkstoff angemessen. Es wurde beobachtet, dass eine grössere Beladung nicht eine grössere transdermale Absorption an Nitroglycerin gewährleistet und zumindest gelegentlich keine signifikante Erhöhung ergibt.
Die Haftpolymerschicht, die den Hautpermeationsverstärker enthält, wird hergestellt, wie durch Auflösen der Verstärkerverbindung in einem Lösungsmittel für den Verstärker, das mit der Haftpolymerlösung verträglich ist, die zur Herstellung der den Hautpermeationsverstärker enthaltenden Haftschicht verwendet wird. Es kann irgendeine geeignete Menge an Lösungsmittel verwendet werden, wie sie notwendig ist, um die Menge an Verstärker zu lösen, die mit der verwendeten Haftpolymerlösung vermischt werden soll. Beispielsweise können 3 bis 10 Teile Lösungsmittel verwendet werden, um 1 Teil Hautpermeationsverstärker zu lösen, was von der Löslichkeit des Verstärkers abhängt. Wenn Polydimethylsiloxan-Haftmittellösung verwendet wird, wurde gefunden, dass es zweckmässig ist, 2 bis 30 Teile Hautpermeationsverstärker in 20 bis 50 Teilen Lösungsmittel (wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat oder ein anderes geeignetes Lösungsmittel) zu verwenden, und die Lösung zu 100 Teilen der Haftmittellösung zuzugeben. Die Verstärker-Haftmittel-Kombination wird gründlich vermischt und ein Ueberzug davon wird unter Verwendung einer Filmbeschichtungsvorrichtung auf die Matrixlamellenschicht oder auf eine abziehbare Freisetzungsabdeckung, wie oben beschrieben, aufgebracht. Vorzugsweise wird, um eine adäquate Haftung der Haftpolymerschicht auf der Haut des behandelten Subjekts sicherzustellen, eine Verstärker-Haftpolymerlösung mit einer verhältnismässig niedrigen Konzentration an Verstärker, z.B. 1 bis 2%, bezogen auf das Gewicht des Haftpolymers, verwendet, um einen Ueberzug auf die Freisetzungsabdeckung aufzubringen. Die Dicke dieses Ueberzugs ist gewöhnlich ein geringer Prozentsatz der Dicke der endgültigen Haftschicht, wie 20 bis 40% der gesamten Haftpolymerschicht. Der Rest der Haftpolymerschicht, die eine geeignete, höhere Konzentration an Verstärker aufweist, wird verwendet, um die Matrixlamellenschicht zu überziehen. Geeignete, höhere Konzentrationen an Verstärker sind üblicherweise 10 bis 30%, bezogen auf das Haftpolymergewicht, in Abhängigkeit von der Löslichkeit, der gewünschten Endmenge an Hautpermeationsverstärkungsmittel und anderen Faktoren. Das Lösungsmittel der entsprechenden Uebezüge wird durch Verdampfen entfernt. Die entsprechenden Ueberzüge werden vereinigt, um die endgültige Haftpolymer-Verstärkungsmittel- Schicht durch Anwendung von konstantem Druck herzustellen.
Eine geeignete Freisetzungsabdeckung ist ein Poly- (ethylenphthalat) laminiert mit Aluminiumfolie. Die Poly- (ethylenphthalat)-Seite, auf die der Haftstoff-Verstärkerüberzug aufgebracht wird, wird durch übliches Silikonisieren oder durch andere geeignete Mittel, wie Chlorkohlenstoff- Ueberzug, abziehbar gemacht. Die Dicke der Haftmittel-Verstärkerschicht, die normalerweise angewendet wird, beträgt 10 bis 200 Mikron, vorzugsweise 30 bis 150 Mikron. Die Menge an Verstärker in der Haftschicht hängt zum Teil von der Geschwindigkeit ab, mit der gewünscht wird, dass der Wirkstoff absorbiert werden soll. Allgemein gesprochen sind 1 bis 30% an Hautpermeationsverstärker, bezogen auf das Gewicht des Haftstoffs, geeignet, je nach Verstärker, Matrixpolymerem, Haftstoff und anderen Faktoren. Gewünschterweise werden 2 bis 20% an Hautpermeationsverstärker verwendet, was von den oben genannten Faktoren abhängt. Die den Hautpermeationsverstärker enthaltende Haftschicht wird durch Anwendung eines konstanten Druckes auf die Polymermatrix-Lamellenoberflächen aufgebracht.
Die vierschichtigen transdermalen Polymermatrix- Dosiseinheiten werden herausgeschnitten. Die Verstärkungsschicht kann nach Wunsch um die Seiten der Dosiseinheit, einschliesslich der Polymermatrixschicht, herum geformt werden, wenn ein solcher Schutz gewünscht wird. Die entstandenen Polymermatrix-Dosierungseinheitsformen werden dann in geeigneter Weise gelagert, bis sie zur transdermalen Behandlung angewendet werden sollen.
Der pharmazeutische Wirkstoff ist in der Polymermatrix-Lamellenschicht dispergiert. Es kann ebenfalls irgendein anderer Arzneimitteltyp in der Polymermatrix-Lamellenschicht dispergiert werden, einschliesslich irgendwelcher Pharmazeutika, die zur transdermalen oder topischen Verabreichung an das zu behandelnde Subjekt geeignet sind und die die gewünschte Wirkstoffabsorption und -behandlung nicht wesentlich stören. Solche zusätzlichen, verwendeten Arzneimittel sollten eine wirksame Tagesdosis von weniger als etwa 100 mg haben. Mit der kontrollierten Freisetzung von Wirkstoff und irgendeinem zusätzlichen Arzneimittel bei verhältnismässig gleichmässiger Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum, typischerweise 24 Stunden oder länger, wird dem Patienten der Vorteil einer stetigen Infusion der pharmazeutischen Komponente über einen längeren Zeitraum verschafft.
Es sei erwähnt, dass der Wirkstoff zu der obigen Mischung nicht nur in Form der reinen chemischen Verbindung zugesetzt werden kann, sondern auch im Gemisch mit anderen Arzneimitteln, welche transdermal angewendet werden können, oder mit anderen Bestandteilen, welche mit dem gewünschten Ziel der transdermalen Verabreichung des Wirkstoffs an einem Patienten nicht unverträglich sind. Auf dem Gebiet der Anginabehandlung Tätige werden somit angeregt, den teilweisen oder vollständigen Ersatz durch andere anti-anginale Nitrat- oder Nitritverbindungen oder andere Pharmazeutika, die Eigenschaften zur anti-anginalen Behandlung aufweisen, in Betracht zu ziehen. Anti-anginale Arzneimittel gemäss dieser Erfindung sind Nitrat- oder Nitritester ein- oder mehrwertiger Alkohole, die pharmazeutisch annehmbar sind, die antianginale Wirksamkeit haben und die transdermale Absorption zulassen, und die ausgewählt sein können aus, aber nicht beschränkt sind auf, Isosorbiddinitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Erythrityltetranitrat, Amylnitrat und dergleichen.
Die Hautpermeationsverstärker, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können variieren. Jene, die bevorzugte Ergebnisse mit der Polymermatrix-Einzeldosisform ergeben, können variieren. In einigen Fällen wird die Verwendung eines Permeationsverstärkers bei der Herstellung einer Polymermatrix-Dosisform eine gute oder sogar ausgezeichnete Absorption des Wirkstoffs ergeben, während sie eine verhältnismässig geringe Verstärkung ergeben kann, wenn eine andere Einzeldosisform gemäss der Erfindung verwendet wird. Die Verwendung von Kombination von zwei oder mehreren Hautpermeationsverstärker-Verbindungen ergibt häufig bessere Resultate, wie grössere transdermale Absorption. Eine gewisse Menge an Hautpermeationsverstärker kann gewünschtenfalls ebenfalls in die Polymermatrixschicht einverleibt werden, und die in der Matrixschicht verwendete Menge kann variiert werden, solange sie wirksam ist, und beispielsweise eine äquivalente Menge zu der bei der Herstellung der Haftschicht verwendeten Menge oder eine Menge, die 20 bis 80% der in der Haftschicht verwendeten Konzentration beträgt, sein. Die Hautpermeationsverstärker können gewünschtenfalls in den jeweiligen Schichten variiert werden.
Spezielle Hautpermeationsverstärker, die bei der Herstellung der Polymermatrix-Dosisformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und deren Ester, Alkohole, Monoglyceride, Acetate, Diethanolamide und N,N-Dimethylamide, wie Oleinsäure, Caprin- oder Decansäure, Propyldecanoat, Propyl- oder Isopropyloleat, Oleylacetat, Propyl- oder Isopropylmyristat, Myristylalkohol, Myristyl-N,N-dimethylamid, Stearinsäure und Stearinalkohol, Propylstearat, Monostearin und Kombinationen dieser mit z.B. 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, das unter der Handelsbezeichnung Azone durch Nelson Research and Development vertrieben wird; Decylmethylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Salicylsäure und Derivate, N,N-Diethyl-m- toluamid, Crotamiton, 1-substituierte Azacycloalkan-2-one, wie im US-Patent 4 316 893 offenbart (wobei der 1-Substituent 0 bis 17 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist), Squalan und verschiedene andere Verbindungen, die biologisch verträglich sind und transdermale Permeationswirksamkeit haben. Es wurde als nützlich gefunden, Menthol zusammen mit einem oder mehreren Hautpermeationsverstärkern einzuverleiben, wenngleich es gegenwärtig nicht sicher ist, ob Menthol allein Hautpermeationsverstärkerwirksamkeit besitzt. Ethylalkohol und andere kurzkettige Alkanole (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), die im wesentlichen die gleichen Eigenschaften und Aktivität wie Ethylalkohol besitzen, fallen nicht unter die hierin verwendete Definition eines Hautpermeationsverstärkers.
Von den folgenden Beispielen beziehen sich Beispiele 1 bis 3 auf Nitroglycerin als Wirkstoff, welches nicht unter die beanspruchte Erfindung fällt, und Beispiel 14 bezieht sich auf Wirkstoffe, die unter die beanspruchte Erfindung fallen.

Beispiel 1

Unter Verwendung eines Mischers mit hohem Drehmoment (vertrieben durch Cole-Parmer Company) wird eine Dispersion von je 10 Gew.-Teilen reinem Nitroglycerinöl und Lactose hergestellt. Die Nitroglycerin-Lactose-Dispersion wird homogen in 70 Teilen Silikonelastomer dispergiert unter Verwendung des Mischers mit hohem Drehmoment und etwa 100 UpM. Das Silikonelastomer ist ein Polydimethylsiloxanpolymer, das durch die Dow Corning Company unter der Bezeichnung Silastic Medical Grade 382 Elastomer ("Siliastic" ist ein eingetragenes Warenzeichen)vertrieben wird. Das Elastomer hat wahrscheinlich die folgende Strukturformel:
worin n die Zahl der wiederkehrenden Einheiten angibt.
Unter fortgesetztem Rühren werden 10 Teile DC-360 (medizinische Silikonflüssigkeit) und 30 Tropfen (für je 100 g des Gemisches) eines Vernetzungsmittels, das als Katalysator M bezeichnet wird und Zinn-(II)-Octanoat ist, zugesetzt. Nach jeder Zugabe des Materials wird das Gemisch gründlich gemischt und unter Vakuum gesetzt, um eingeschlossene Luft zu entfernen.
Die Nitroglycerin-Polydimethylsiloxan-Dispersion wird in ein Gerät zur Herstellung der Vorrichtung gegeben und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (60º bis 100ºC) vernetzt zwecks Bildung einer vernetzten Arzneimittelpolymerfolie, die eine Dicke von 0,2 bis 2 mm hat.
Die Arzneimittelpolymerfolie wird aus dem Herstellungsgerät entfernt und in runde Scheiben von 3 bis 20 cm² geschnitten. Die Scheiben werden an eine Verstärkungsschicht aus verschweissbarem Polyesterfilm befestigt, die an eine Aluminiumfolie laminiert ist. Dieses Laminat wird durch 3M Company als Scotchpak 1006 vertrieben ("Scotchpak" ist ein eingetragenes Warenzeichen). Die mit Arzneimittel versehenen Scheiben werden unter Verwendung einer Haftpolymerlösung an der Verstärkungsschicht angebracht, wobei ein Silikonhaftpolymer geeignet ist, das durch Dow Corning als DC-355 oder medizinisch verwendbares Haftmittel A vertrieben wird. Alternativ können die Scheiben direkt auf der Verstärkungsschicht gebildet werden, und dies wird in der Praxis getan.
Die Hautpermeationsverstärker-Haftschicht wird durch Auflösen des benötigten Gewichts eines Hautpermeationsverstärkers in 30 Teilen Aceton hergestellt. Die Acetonlösung wird dann zu 100 Teilen einer Silikonhaftmittellösung zugesetzt, die durch Dow Corning unter der Bezeichnung DC-355 vertrieben wird. Die Mischung wird gründlich gemischt, um ein homogenes Gemisch von Hautpermeationsverstärker und Haftpolymer zu bilden.
Die Haftpolymerschicht wird gebildet durch Herstellung von Mehrfachüberzügen. Gewünschtenfalls wird ein Ueberzug von Haftpolymerlösung, enthaltend 1 bis 2% Verstärkungsmittel, auf die Freisetzungsabdeckung (ein mit Fluorkohlenstoff überzogener Polyesterfilm) aufgebracht.
Diese niedrigere Konzentration an Verstärkungsmittel erhöht die Gewähr, dass die Oberfläche der endgültigen Haftschicht beim Aufbringen auf die Haut des behandelten Subjekts befriedigend haften wird. Der restliche Teil des Haftüberzugs, der benötigt wird, um die endgültige Haftschichtdicke zu erzeugen, besitzt einen höheren Gehalt an Verstärkungsmittel (10 bis 30%) und wird auf die Matrixschicht aufgebracht. Das Lösungsmittel der jeweiligen Ueberzüge wird durch Verdampfen entfernt. Die auf diese Weise überzogene Freisetzungsabdeckung wird dann unter einem konstanten Druck auf die mit Haftmittel überzogene Matrixschicht aufgebracht, um einen fest verbundenen Streifen einer vierschichtigen Struktur wie folgt zu schaffen:
1. Verstärkungsschicht
2. Nitroglycerinhaltige Polymermatrixschicht
3. Hautpermeationsverstärker-Haftschicht (50 bis 200 Mikron Dicke)
4. Freisetzungsfilmschicht, die leicht entfernt werden kann, um das Aufbringen auf der Haut des Subjekts, dem transdermal Nitroglycerin verabreicht werden soll, zu erlauben.
Durch Verwendung einer geeigneten Schneidevorrichtung wird der Streifen in eine geeignete, z.B. runde Form geschnitten, um transdermale Nitroglycerin-Polymermatrix- Dosiseinheiten zu schaffen, die eine Fläche von etwa 20 cm² aufweisen.
Die obigen Polymermatrix-Lamellendosiseinheiten werden unter Verwendung der folgenden, in den Tabellen angegebenen Hautpermeationsverstärker hergestellt.
Die Verwendung von tert.-Butylalkohol wirkte nicht als Hautpermeationsverstärker, Dosiseinheiten, bei denen tert.- Butylalkohol verwendet wurde, ergaben vielmehr eine geringere Nitroglycerinabsorption als die Absorption aus einer kontrollierten Einheit, bei welcher keine Verstärkerverbindung zur Haftschicht zugegeben worden war
Die transdermale Absorption von Nitroglycerin aus den Nitroglycerin-Polymermatrix-Dosiseinheiten gemäss der vorliegenden Erfindung wird durch Verwendung von Haut einer "haarlosen" Maus oder menschlichen Leiche beurteilt unter Befolgung des Verfahrens, das von P.R. Keshary und Y.W. Chien, in Drug Develop. & Ind. Pharm., 10 (6) 883-913 (1984) beschrieben ist.
Die folgenden Tabellen zeigen die transdermale Absorption von Nitroglycerin aus Nitroglycerin enthaltenden Polymermatrix-Lamellendosiseinheiten, die gemäss dem obigen Verfahren hergestellt wurden: Tabelle I Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch verschiedene Verstärker Dosiseinheit Mittel (1) Permeationsrate Verstärkerungsfaktor (2) Keines Stearinsäure Stearylalkohol Stearylpropylester Monostearin Oleinsäure Oleylalkohol Oleylpropylester Monoolein Myristinsäure Myristylalkohol Myristylpropylester Monomyristein n-Decylalkohol Decylacetat 1-Dodecylazacycloheptan-2-on Decylmethylsulfoxid tert.-Butanol 1-Propanol 2-Propanol Triethanolamin Malonsäurediethylester Maleinsäurediethylester Mandelsäureethylester Glycylglycin 1) enthalten in der Haftschicht bei einer Oberflächenkonzentration von 1,6 mg/cm² 2) Verstärkungsrat = (normierte Permeationsrate) Verstärker/25,72 Tabelle II Einfluss der Lage und Konzentration von Propyloleat als Hautpermeationsverstärker auf die transdermale Absorption von Nitroglycerin Konzentration an Verstärker in normierte Permeationsrate Verstärkungsfaktor* Polymermatrix Haftschicht *Verstärkungsfaktor = (normierte Permeationsrate) Verstärker/40,33 Tabelle III Einfluss der Hautpermeationsverstärker-Konzentration in der Haftschicht auf die Verstärkung der transdermalen Absorption von Nitroglycerin Verstärkungskonzentration Verstärkungsfaktor *Verstärker A = 1-Dodecylazacycloheptan-2-on B = Decansäure C = Propylmyristat D = Propyloleat E = Oleylalkohol F = 1-Monolauroyl-rac-glycerin G = Decylmethylsulfoxid H = Myristinsäure-N,N-Dimethylamid Tabelle IV Einfluss der Verstärkerkonzentration auf die Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch Kombination von Verstärkern Konzentration an Verstärkern in der Haftschicht* Verstärkungsfaktor *Verstärker A = 1-Dodecylazacycloheptan-2-on B = Propyloleat C = Propylmyristat D = Decylmethylsulfoxid Tabelle V Hautpermeationsverstärkung von Nitrogylcerin durch Kombination von Verstärkern Konz. Permeationsrate Verstärkungsfaktor Verstärker keiner 1-Dodecylazacycloheptan-2-on +Propylmyristat +Propyloleat +Myristylacetat +Oleylacetat +Glycylglycin +Decylmethylsulfoxid +Salicylsäure 1- Verstärkungsfaktor A = normierte Permeationsrate mit definiertem Hautpermeationsverstärkergehalt/normierte Permeationsrate einer entsprechenden Dosiseinheit ohne Verstärker 2- Verstärkungsfaktor B = normierte Permeationsrate mit definierter Kombination an Hautpermeationsverstärkergehalt/normierte Permeationsrate einer entsprechenden Dosiseinheit mit nur der definierten Menge des Verstärkers 1-Dodecylazacycloheptan-2-on der Kombination Tabelle VI Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch Kombination von 1-Dodecylazacycloheptan-2-on mit anderen Hautpermeationsverstärkern Konzentration an Verstärkern in der Haftschicht* Verstärkungsfaktor *Verstärker A = 1-Dodecylazacycloheptan-2-on B = Decansäure C = Decanol D = Oleinsäure E = Oleylalkohol F = Laurinsäure G = Decylmethylsulfoxid Tabelle VII Hautpermeationsverstärkung durch verschiedene Glyceride Hautpermeationsrate (mcg/cm²/h) Glyceride Verstärkungsfaktor mit ohne 1-Monolauroylrac-glycerol 1-Monomyristoylrac-glycerol 1-Monopalmitoylrac-glycerol 1,2-Dimyristoylrac-glycerol 1,3-Dimyristoylrac-glycerol 1,2,3-Trimyristoylrac-glycerol Tabelle VIII Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch ungesättigte Fettsäureester Verstärker normierte Permeationsrate* Verstärkungsfaktor Methyloleat Ethyloleat Propyloleat Butyloleat Oleylacetat *normierte Permeationsrate ohne Verstärker = 29,66 ± 0,83 für Nitroglycerin Tabelle IX Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch ungesättigte Fettsäurepropylester Hautpermeationsrate (mcg/cm²/h±S.D.) Verstärkungsmittel Verstärkungsfaktor mit ohne Monoen-Säure Oleinsäurepropylester Dien-Säure Linolsäurepropylester Tetraen-Säure Arachidonsäurepropylester Tabelle X Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch gesättigtes Fettsäureamid Verstärker normierte Permeationsrate Verstärkungsfaktor n-Capronsäure-N,N-dimethylamid Laurinsäure-N,N-dimethylamid Myristinsäure-N,N-dimethylamid * normierte Permeationsrate ohne Verstärker = 27,65 ± 2,47 für Nitroglycerin Tabelle XI Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch verschiedene Myristylderivate Hautpermeationsrate (mcg/cm²/h±S.D.) Myristyldervate Verstärkungsfaktor mit ohne Myristinsäure Natriummyristat Myristylester: Methyl Ethyl Propyl Isopropyl Myristyl Myristylalkohol Myristylacetat Myristyl-N,N-dimethylamid Tabelle XII Verstärkung der transdermalen Absorption von Nitroglycerin durch gesättigte Fettsäuren Verstärker normierte Permeationsrate Verstärkungsfaktor Butansäure Hexansäure Octansäure Decansäure Dodecansäure Tetradecansäure Octadecansäure Tabelle XIII Hautpermeationsverstärkung von Nitroglycerin durch gesättigte Fettsäurepropylester Verstärker normierte Permeationsrate* Verstärkungsfaktor Hexansäurepropylester Octansäurepropylester Decansäurepropylester Dodecansäurepropylester Tetradecansäurepropylester Hexadecansäurepropylester Octadecansäurepropylester *normierte Permeationsrate ohne Verstärker = 30,58 ± 1,71 für Nitroglycerin

Beispiel 2

Unter allgemeiner Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 15% (Gewicht/Gewicht) von Nitroglycerin in ein Polydimethylsiloxan einverleibt, das unter der Bezeichnung Silastic Medical Grade 382 Elastomer verkauft wird, um Nitroglycerin enthaltende Matrixschichteinheiten zu schaffen. Ebenfalls unter allgemeiner Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden 15% (Gewicht/Gewicht) von Nitroglycerin in ein Polymethylvinylsiloxan einverleibt, das unter der Bezeichnung Silastic Medical Grade MDX4-4210 verkauft wird, um unter Verwendung eines zweistufigen Platinkatalysators zur Vernetzung Nitroglycerin enthaltende Matrixschichteinheiten zu bilden. Hautpermeationsverstärker werden in die Haftmittelzusammensetzungen einverleibt, die zur Bildung der Haftschicht in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise verwendet werden. Die Konzentrationen der verwendeten Hautpermeationsverstärker sind in den folgenden Tabellen angegeben. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird die Haftschicht durch Herstellung von Mehrfachüberzügen gebildet. Gelegentlich wird die Haftüberzugslösung (10 bis 20%) hinsichtlich des Hautpermeationsverstärkergehalts weiter verdünnt durch Zusatz von weiterem Haftpolymerem und diese Zusammensetzung auf die Freisetzungsabdeckung aufgebracht. Die Oberfläche der Freisetzungsabdeckung mit dem Haftüberzug wird dann auf die Haftschicht aufgebracht, die auf die Matrixoberfläche aufgebracht worden ist, um eine einheitliche Haftschicht zu ergeben. Wird die Freisetzungsabdekkung entfernt, wenn die endgültige Dosiseinheit zur Anwendung am zu behandelnden Subjekt bereit gemacht wird, so haftet der dünne Ueberzug des Haftmittels mit niedrigem Gehalt an Hautpermeationsverstärker (üblicherweise nicht mehr als 1 bis 2% an Verstärker) in befriedigender Weise auf der Haut des zu behandelnden Subjekts. Die Dicke dieser Schicht ist typischerweise etwa 100 Mikron.
Die Hautpermeationsverstärker-Konzentrationen der Haftmittelzusammensetzungen, die die Haftschichten ausmachen, sind in den folgenden Tabellen dargestellt: Tabelle XIV Synergistische Wirkung bei der Hautpermeabilitätsverstärkung von Nitroglycerin Verstärkerzusammensetzung (mg/cm²) Verstärkungsfaktor (+) Menthol n-Caprinsäure dritter Verstärker Decanol 0,8 Oleylalkohol 0,8 Salicylsäure 0,8 Methylsalicylat 0,8 1) 15% (Gew./Gew.) in Silikonmatrix vom Typ MDX4-4210 oder DC-382 Tabelle XV Synergistische Wirkung bei der Hautpermeabilitätsverstärkung von Nitroglycerin Verstärkerkombination³) (mg/cm²) Verstärkungsfaktor 1) Arzneimittelbeladung = 15% (Gew./Gew.) 2) enthält 6% Dextran 3) A = Decylmethylsulfoxid B = Octanol C = Decanol D = Oleylalkohol E = Squalan F = Caprinsäure Tabelle XVI Einfluss der Lage des Verstärkers auf die Hautpermeabilität und Verstärkung von Nitroglycerin durch Propyloleat Verstärkerkonzentration Permeationsrate Verstärkungsfaktor Matrix Haftmittel Tabelle XVII Synergistische Wirkung bei der Hautpermeabilitätsverstärkung von Nitroglycerina) Verstärkerzusammensetzung Verstärkungsfaktorb) Mentholc) (mg/cm²) Caprinsäure (mg/cm²) (-)-Menthol (+)-Menthol (±)-Menthol a) 10% (Gew./Gew.) in Silikonmatrix vom Typ MDX4-4210. b) Hautpermeationsrate für Kontrollvorrichtung = 30,33 + 0,2 mcg/cm²/h. c) Menthol wurde, wie berichtet wurde, zur Linderung lokaler Irritation oder zur Erzeugung eines Gegenreizes verwendet. Tabelle XVIII Silikonelastomerenzusammensetzung auf Hautpermeationsrate von Nitroglycerin Arzneimittelbeladung Hautpermeationsrate (mcg/cm²/h) a) zinnkatalysiertes, zweiteiliges System b) platinkatalysiertes, zweiteiliges System

Beispiel 3

Unter Befolgung des allgemeinen, in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden Dosiseinheiten hergestellt unter Verwendung von Polymethylvinylsiloxan, welches durch Dow Corning unter der Bezeichnung MDX4-4210 verkauft wird. Die Polymermatrixschichten besitzen einen Nitroglyceringehalt von 12% und 6% an Dextran, bezogen auf das Gewicht des Silikonpolymeren. Die Haftschicht (etwa 300 Mikron Dicke), die auf die Matrixschicht aufgebracht wird, enthält 3% Squalan, 2,2% Decylmethylsulfoxid und 2,2% Oleylalkohol, bezogen auf das Haftpolymergewicht. Sie wird hergestellt, indem zuerst eine Schicht auf eine Freisetzungsabdeckung aufgebracht wird und dann der Ueberzug auf die Matrixoberfläche aufgebracht wird. Die äussere Haftschicht, die auf die Freisetzungsabdeckung der endgültigen Dosiseinheit aufgebracht wird, weist 2% Squalan, 1% Decylmethylsulfoxid und 1% Oleylalkohol auf; sie hat eine Dicke von etwa 100 Mikron. Eine Laminiermaschine wird verwendet, um die jeweiligen Haftschichten zur Herstellung der endgültigen Matrixdosiseinheit aufzubringen. Die Dosiseinheiten zeigen die Bewahrung der Nitroglycerin-Hautpermeationsrate nach Lagerung während einer Woche bei 25ºC, 37ºC bzw. 45ºC.

Beispiel 4

Beispiele 1 bis 3 wurden im wesentlichen wiederholt unter Verwendung wirksamer Dosismengen von Isosorbatdinitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Erythrityltetranitrat bzw. Amylnitrat anstelle von Nitroglycerin.

Claims

1. Transdermale, anti-anginale, pharmazeutische Polymermatrix-Dosiseinheit, umfassend

(a) eine Verstärkungsschicht, die für das transdermal abzugebende Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist;

(b) eine Polymermatrix-Lamellenschicht, die an der Verstärkungsschicht haftet und die,hierin mikrodispergiert,eine Menge eines anti-anginal wirksamen Arzneimittels, ausgewählt unter pharmazeutisch verträglichen Nitrat- und Nitritestern der ein- und mehrwertigen Alkohole und Kombinationen hiervon, jedoch nicht eingeschlossen Nitroglycerin, enthält, die eine Dosismenge des Arzneimittels ergibt; und

(c) eine Haftschicht, die an der Polymermatrix- Lamellenschicht haftet und die, hierin verteilt, eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautpermeationsverstärker enthält, die eine wesentliche Hautabsorptionsverstärkung für das Arzneimittel ergibt;

wobei die Dosiseinheit einen Verstärkungsfaktor von zumindest 1,2 aufweist.

2. Dosiseinheit gemäß Anspruch 1, worin die Polymermatrix-Lamellenschicht ein vernetztes Polysiloxanpolymeres der folgenden Formel

worin R für Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Phenyl oder eine Kombination hiervon steht und worin n 100 bis 5000 beträgt, umfaßt.

3. Dosiseinheit gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Polymermatrix-Lamellenschicht Mikrodispersions-Zwischenräume umfaßt und eine Querschnittsabmessung von 10 bis 200 Mikron aufweist.

4. Dosiseinheit gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Verstärkungsfaktor zumindest etwa 2 beträgt.

5. Transdermale, anti-anginale, pharmazeutische Polymermatrix-Dosiseinheit, umfassend

(a) eine Verstärkungsschicht, die gegenüber dem transdermal freizugebenden Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist;

(b) eine Polymermatrix-Lamellenschicht, die eine Dicke von 0,1 bis 5 mm besitzt und die, hierin mikrodispergiert, ein anti-anginal wirksames Arzneimittel, ausgewählt unter pharmazeutisch verträglichen Nitrat- und Nitritestern der ein- und mehrwertigen Alkohole und Kombinationen hiervon, jedoch nicht unter Einschluß von Nitroglycerin, enthält, die eine Dosismenge des Arzneimittels ergibt und aus einem vernetzten Polysiloxanpolymeren mit dem Arzneimittel in Mikrodispersions-Zwischenräumen besteht und eine Querschnittsabmessung von 10 bis 200 Mikron besitzt;

(c) eine Polysiloxan-Haftschicht, die an der Polymermatrix-Lamellenschicht haftet und die, hierin verteilt, 1 bis 30% eines oder mehrerer Hautabsorptionsverstärker, bezogen auf das Gewicht des Polysiloxan- Haftmittels, enthält, die im Hinblick auf die Verstärkung der transdermalen Absorption des Arzneimittels in der Polymermatrix-Lamellenschicht wirksam sind;

wobei die Dosiseinheit einen Verstärkungsfaktor von zumindest 1,2 besitzt.

6. Dosiseinheit gemäß Anspruch 5, worin der Hautpermeationsverstärker unter Decylmethylsulfoxid, 1-Dodecylaza-cycloheptan-2-on, einer Verbindung der Formel

worin R für H oder eine Niedrigalkylgruppe steht, m 5 bis 7 ist und n 0 bis 17 ist, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und ihren Alkylestern, Alkoholen, Monoglyceriden, Diethanolamiden, Triethanolamin-Komplex, N,N-Dimethylamidderivaten und Acetatestern dieser Alkoholderivate; Propyl- oder Isopropylmyristat; Myristylalkohol; Propyl- oder Isopropyloleat; Ölsäure; Oleylalkohol; Oleylacetat, Monoolein; Myristyl-N,N-dimethylamid; Stearinsäure; Stearylalkohol; Propylstearat, Monostearin, Monomyristein; Salicylsäure und Derivate; Glycylglycin; N,N-Diethyl-m-toluamid; Squalan; Caprinsäure; Crotamiton; und Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

7. Dosiseinheit gemäß Anspruch 5, worin der Hautpermeationsverstärker unter Verbindungen der folgenden Formel

CH&sub3;(CH&sub2;)n-COOH

worin n für eine ganze Zahl von 6 bis 10 steht, ausgewählt ist.

8. Dosiseinheit gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, worin zumindest ein Hautpermeationsverstärker Decansäure ist.

9. Dosiseinheit gemäß Anspruch 5, worin der Hautpermeationsverstärker eine Kombination, umfassend Decansäure oder Decanol und 1-Dodecylazacyclo-heptan-2-on, ist.

10. Dosiseinheit gemäß einem der Ansprüche 5 bis 9, worin sowohl die Matrixschicht als auch die Haftschicht wirksame Mengen eines oder mehrerer Hautpermeationsverstärker enthalten.

11. Dosiseinheit gemäß Anspruch 5, worin der Hautpermeationsverstärker eine Kombination von 1- Dodecylazacyclo-heptan-2-on, Decansäure und Decanol oder Oleylalkohol ist.

12. Dosiseinheit gemäß Anspruch 5, worin der Hautpermeationsverstärker eine Kombination von Squalan, Decylmethylsulfoxid und Oleylalkohol oder Decanol ist.