DE4241874A1

DE4241874A1 - Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung

Info

Publication number: DE4241874A1
Application number: DE4241874A
Authority: DE
Inventors: Jung Ju Kim; Woo Young Lee; Jong Weon Ahn; Sang Hoon Han
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Pacific Corp
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1992-12-11
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2012-12-12
Also published as: GB2273044B; DE4241874C2; GB9225218D0; GB2273044A; US5505956A; FR2698787B1; FR2698787A1

Description

Die Erfindung betrifft ein medizinisches Pflaster mit verzö gerter Wirkstoffabgabe, das kontinuierlich eine bestimmte Arzneistoffmenge, z. B. physiologische Wirkstoffe, durch Haut oder Schleimhäute hindurch abgibt. Insbesondere betrifft die Erfindung ein medizinisches Pflaster, bei dem beim Aufbringen auf die Haut ein maximaler Anteil des Arzneistoffs in der mit der Haut in Kontakt stehenden Klebstoffschicht in Lösung geht, die erforderliche Arzneistoffmenge perkutan abgegeben wird und die perkutane Penetration des Arzneistoffs verstärkt wird.

Es ist bekannt, Arzneistoffe (physiologische Wirkstoffe) durch die Haut hindurch abzugeben, indem man sich eines Pfla sters (Präparat zur perkutanen Verabreichung) bedient, um eine systemische oder topische Anwendung der eindringenden Arzneistoffe zu ermöglichen. Diese Verfahrensweisen der per kutanen Verabreichung bieten gegenüber der herkömmlichen ora len Verabreichung von Arzneistoffen zahlreiche Vorteile. Bei spielsweise wird bei der oralen Verabreichung ein großer An teil des Arzneistoffs durch Stoffwechselvorgänge in der Leber abgebaut, nachdem er im Darm resorbiert wird und seine Wirk samkeit an der gewünschten Stelle entfalten kann. Dagegen wird bei der perkutanen Verabreichung die Wirksamkeit des re sorbierten Arzneistoffs nicht ernsthaft durch den Stoffwech sel in der Leber verringert, da er beim Durchlaufen des Kör pers nicht zuerst die Leber passiert. Insbesondere bringt bei nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln die perkutane Verabreichung den Vorteil einer im Vergleich zur oralen Ver abreichung verminderten gastrointestinalen Schädigung mit sich.

Im Hinblick auf die vorerwähnten Vorteile wurden kürzlich Untersuchungen über die transdermale Abgabe von Arzneistoffen durchgeführt, mit dem Ziel, den "first pass"-Effekt und gastrointestinale Schädigungen, die durch orale Verabreichung bedingt werden, zu überwinden und die Wirksamkeit und Sicher heit der Verabreichung von Arzneistoffen zu erhöhen. Diese Untersuchungen führten zur Entwicklung von im Handel erhält lichen topischen Penetrationspräparaten mit einem Gehalt an Nitroglycerin, Scopolamin und dgl. Die vorstehend erwähnten Abgabesysteme besitzen bestimmte spezielle Vorteile in Ver bindung mit der kontinuierlichen und konstanten Arzneistoff abgabe und beseitigen die Schwierigkeiten einer raschen Ver stoffwechselung, die bei oraler Verabreichung gegeben ist. Außerdem führen diese Systeme zu einer verbesserten Akzeptanz durch den Patienten, wobei die gleiche therapeutische Wirkung wie bei intensiver oraler Verabreichung erreicht wird. Somit führt ein derartiges System für den Patienten zu erheblichen Vorteilen bei der Therapie.

Mittlerweile haben sich aber auch zahlreiche Nachteile des vorstehend erwähnten transdermalen Arzneistoffabgabesystems im Hinblick auf die Schwierigkeit der Verabreichung von ver schiedenen Arzneistoffen ergeben. Da die Haut, die den le benden Körper umgibt, als Barriere gegen das Eindringen von pathogenen und toxischen Materialien dienen muß, ist sie in hohem Maße undurchlässig. Demzufolge wurden umfangreiche Un tersuchungen mit dem Ziel, die Einsatzmöglichkeit von trans dermalen Abgabesystemen zu erhöhen und die Barriere eigenschaften von Haut und Membranen zu beseitigen, durchge führt.

Zahlreiche Untersuchungen, die auf die Entwicklung von Syste men mit einer möglichst geringen Kontaktfläche mit der Haut abgestellt waren, konzentrierten sich auf die Verstärkung der Diffusion der Arzneistoffe durch die vorerwähnte Barriere. Insbesondere wurden die erwähnten Versuche weitgehend darauf abgestellt, die perkutane Penetration der Hautbarriere selbst zu verstärken. Bei den bisher bekannten Untersuchungen wurde zwar aufgrund der erwähnten Bemühungen ein gewisser Fort schritt durch eine gehäufte Anwendung oder durch eine Anwen dung in großen Mengen erzielt, wobei aber eine Schädigung und Reizung des Hautgewebes, auf das das System aufgebracht wurde, hervorgerufen wurde und in besonders schlimmen Fällen systemische Nebenwirkungen entstanden. Es ist auch bekannt, daß herkömmliche nicht-steroidale entzündungshemmende und analgetische Wirkstoffe bei perkutaner Verabreichung eine ge ringe entzündungshemmende und analgetische Wirkung entfalten.

Sämtliche nicht-steroidalen entzündungshemmenden und analgetischen Mittel für die orale Verabreichung verursachen im allgemeinen verschiedene Nebenwirkungen unter Einschluß einer gastrointestinalen Schädigung. Daher wurden weiterhin große Anstrengungen unternommen, nicht-steroidale entzündungshemmende und analgetische Mittel über verschiedene Wege zu verabreichen. Eine große Anzahl von Pflastern mit einem Gehalt an perkutanen Penetrationsverstärkern, die die Resorption des Arzneistoffs erleichtern, wurde bereitgestellt. Im allgemeinen wurden als Penetrationsver stärker folgende Verbindungen eingesetzt: Salicylsäure, Harn stoff, Dimethylsulfoxid, Propylenglykol, Glycerin, Azon und zahlreiche andere Verbindungen. Jedoch sind derartige Ver stärker in manchen Fällen nicht dazu geeignet, die perkutane Resorption des Arzneistoffs im erforderlichen Umfang zu erhö hen.

Für die nachstehend aufgeführten Verbindungen wird angegeben, daß sie als Penetrationsverstärker für die perkutane Abgabe von Arzneistoffen dienen: Dimethylsulfoxid (US-3 551 554), Ethanol (US-4 615 699, US-4 698 062 und US-4 262 539), cycli scher Harnstoff (US-4 667 131) und subst.-Aza-cycloalkan-2-on (US-3 989 816, US-4 316 893 und US-4 405 616).

US-4 557 934 und US-4 537 776 beschreiben topische Zusammen setzungen von nicht-steroidalen entzündungshemmenden und analgetischen Mitteln, antiviralen Mitteln und anderen Wirk stoffen, die Ethanol, ein spezielles Glykol, Pyrrolidon, 1- (Hydroxyethyl)-aza-cyclopentan-2-on und 1 bis 35% 1-Do decyclazacycloheptan-2-on (Azon) enthalten.

Ein Verfahren unter Verwendung von Ölsäure einer kurzkettigen Fettsäure, als wirksamer Penetrationsverstärker wurde eben falls beschrieben (vgl. E.R. Cooper, J. Pharm. Sci., Bd. 73, Nr. 8 (1984), S. 1153-1156). Cooper beschreibt ein Verfahren zur Verstärkung der perkutanen Penetration eines Wirkstoffs (Salicylsäure) unter Verwendung von Ölsäure als fester Phase in verschiedenen Konzentrationen in Gegenwart eines Lösungs mittels (Propylenglykol) sowie ein Verfahren unter Verwendung von Ölsäure zusammen mit anderen mehrwertigen Alkoholen. Coo per behauptet, daß dieses Verfahren eine Förderung der perku tanen Penetration von nicht-polaren Molekülen bewirkt und un terschiedliche Wirkungen je nach der Kettenlänge der Fett säure zeigt. Ferner weist Cooper auf die Tatsache hin, daß die perkutane Penetration von polaren Molekülen durch Deter gentien erheblich beeinflußt und verstärkt werden kann. Es wird jedoch angegeben, daß Detergentien allgemein die perku tane Penetration von nicht-polaren Molekülen verstärken. So mit vermittelt Cooper die Lehre, daß die perkutane Penetra tion von nicht-polaren Molekülen durch Zugabe geringer Mengen an Fettsäuren, mehrwertigen Alkoholen oder Alkoholen zu den Präparaten verstärkt werden kann.

Patel et al., J. Soc. Cosmetic Chem., Bd. 36 (1985), S. 303- 311, führen aus, daß Propylenglykol, ein mehrwertiger Alko hol, der eine weite Verbreitung als Lösungsmittel bei der Herstellung von herkömmlichen perkutanen Abgabesystemen ge funden hat, eine Reizung und/oder Sensibilisierung der Haut hervorrufen kann, wenn seine Konzentration 10% übersteigt. Daher wurde die Forderung aufgestellt, daß ein Verstärkungs mittel für die perkutane Penetration keine oder nur sehr ge ringe Nebenwirkungen auf die Haut haben darf und gleichzeitig mit dem perkutanen Abgabesystem verträglich sein muß.

US-4 490 206 betrifft die Verwendung von medizinischen Pfla stern und beschreibt die Verwendung eines perkutanen Abgabe systems eines unterschiedlichen Typs, bei dem der physiolo gische Wirkstoff gleichmäßig in der Klebstoffschicht disper giert ist. Gemäß diesem System wird der physiologische Wirk stoff in der Haftkleberschicht, die auf die Haut aufzubringen ist, dispergiert. Wird ein derartiges System auf die Haut des Patienten aufgebracht, so diffundiert der Wirkstoff aus der Klebstoffschicht durch die Haut und wird dem gewünschten Be reich zugeführt. Es sind zahlreiche weitere perkutane Ab gabesysteme verschiedenartiger Typen bekannt. Alle diese Sy steme haben ihre eigenen Vor- und Nachteile, je nach dem wie der physiologische Wirkstoff perkutan abgegeben wird.

US-4 738 670 beschreibt ein medizinisches Pflaster, das ent zündungshemmende und analgetische Wirkstoffe umfaßt, die zu sammen mit einem Träger, wie einem Triglycerid, in eine Po lyisobutylen-Klebstoffschicht eingemischt sind. Diese Druck schrift befaßt sich jedoch vorwiegend mit dem Trägermaterial des Pflasters und gibt nicht an, ob der verwendete Träger als Verstärkungsmittel für die perkutane Penetration dienen kann oder nicht.

Es ist möglich, die durch Resorption von großen Arzneistoff mengen innerhalb von kurzer Zeit hervorgerufenen Nebenwir kungen durch eine Steuerung der Resorption des Arzneistoffs zu vermindern. Ferner ist es möglich, den Blutspiegel über längere Zeiträume hinweg konstant zu halten, indem man die Frequenz der Verabreichung verringert.

Jedoch kommt es häufig dazu, daß bei einer Arzneistoffverab reichung unter Verwendung eines Pflasters sich aufgrund der Schwierigkeiten, die beim Durchtritt der Arzneistoffe durch die Haut auftreten, eine schlechte biologische Verfügbarkeit ergibt. Zur Lösung dieses Problems wurden Versuche in der Richtung gemacht, die absolute Arzneistoffmenge in einem Pflaster auf einen solchen Wert zu erhöhen, der die perkutane Resorption der erforderlichen Mengen gewährleistet. Bei spielsweise beschreiben JP-A-60-185713 und US-4 031 894 Prä parate für die perkutane Resorption, die einen Arzneistoff umfassen, der in Pflastergrundlagen, Salben, Cremes und dgl. in einer die Sättigungskonzentration übersteigenden Menge ge löst und in Form von umkristallisierten kleinen Teilchen di spergiert ist. Wird ein derartiges Pflaster auf die Hautober fläche aufgebracht, so wird der in der Grundlage gelöste Arz neistoff perkutan resorbiert, und anschließend geht der in Form von kleinen Teilchen vorliegende Arzneistoff allmählich in Lösung und bewirkt eine Arzneistoffergänzung. Man nimmt an, daß es auf diese Weise möglich ist, eine im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten, die den Arzneistoff in einer unter halb der Sättigungskonzentration liegenden Menge enthalten, größere Arzneistoffmengen durch die Haut zu befördern. In der Praxis bereitet es jedoch Schwierigkeiten, den in Form von kleinen Teilchen vorliegenden Arzneistoff in der Grundlage wieder in Lösung zu bringen, so daß die Re sorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs durch die Haut nicht besonders hoch ist.

Es wurden auch weitere Verfahren zur Verstärkung der perku tanen Resorption von Arzneistoffen unter Unterbindung der Schweißentwicklung untersucht. Beispielsweise beschreiben JP- B-60-51478 und JP-A-62-153215 Verfahren zur Verstärkung der perkutanen Resorption von Wirkstoffen durch Auswahl einer im wesentlichen wasserundurchlässigen Schicht als oberer Schicht eines Pflasters. Jedoch sind auch diese Verfahren insofern mit Nachteilen verbunden, als durch Schweiß und Absonderungen eine Hautreizung hervorgerufen werden kann und das Pflaster durch Schweißentwicklung leicht von der Haut abgelöst werden kann. Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, schlagen JP-B- 53-33984, JP-A-56-20514 und JP-A-56-51412 vor, stark stüt zende Materialien, wie Faservliese oder hygroskopisches Urethan, zu verwenden. Jedoch haben diese Versuche letztlich nicht dazu geführt, daß die erforderliche Arzneistoffmenge durch die Haut hindurch abgegeben wird.

Um die Hautreizung zu verringern und das Gefühl des Patienten bei der Einwirkung des Klebstoffs zu verbessern, wurden auch Verfahren unter Anwendung von wasserlöslichen Trägern, wie Gelatine, Polyvinylalkohol, Dextrin, Gummi arabicum, Carboxy methylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Po lyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Natriumpolyacrylat und dgl., vorgeschlagen. Beispielsweise beschreiben JP-A-58- 167510 und JP-A-64-16718 Verfahren zur Herstellung eines Pflasters, indem man ein Faservlies mit einem den Arzneistoff und einen Penetrationsverstärker enthaltenden wasserlöslichen Träger beschichtet. Jedoch zeigen die auf diese Weise herge stellten Pflaster eine schwache Haftung auf der Haut, so daß sie nicht alleine auf die Haut aufgebracht werden können, sondern gleichzeitig mit einem klebenden Gewebe eingesetzt werden müssen. Außerdem ist die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut nicht ausreichend.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein perkutanes Abgabesystem für einen Arzneistoff bereitzustellen, das für die perkutane Ver abreichung besonders geeignet und zweckmäßig ist. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung bereitzustellen, bei dem ein Haftkle ber verwendet wird, der mit dem perkutanen Abgabesystem ver träglich ist und ein Verstärkungsmittel für die perkutane Pe netration und ein die Hautreizung hemmendes Mittel enthält. Dabei soll das Pflaster zu folgenden Wirkungen führen:

(a) Es soll so beschaffen sein, daß es entzündungshemmende und analgetische Wirkstoffe sowie beliebige andere Arz neistoffe in wirksamer Weise transdermal abgibt.
(b) Es soll eine erheblich verringerte hautreizende Wirkung besitzen.
(c) Es soll eine rasche Wirksamkeit bei Krankheiten, wie Ar thritis, aufweisen, was auf eine hervorragende Freiset zung und Übertragung des physiologischen Wirkstoffs durch die Haut hindurch zurückzuführen ist.
(d) Für den Patienten soll das unangenehme Klebstoffgefühl nur auf einer möglichst kleinen Hautfläche zu spüren sein.

Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines me dizinischen Pflasters für die perkutane Verabreichung, bei dem die Wirkstoffkonzentration im Träger auf einen maximalen Wert eingestellt ist, indem man als Klebstoffträger einen Acrylklebstoff und/oder Kautschukklebstoff mit ähnlichen Löslichkeitsparametern wie der Arzneistoff auswählt, wodurch der Arzneistoff aufgrund der erhöhten Löslichkeit des Arznei stoffs im Träger in wirksamerer Weise resorbiert werden kann und die Hafteigenschaften und die hautreizende Wirkung ver ringert werden können.

Schließlich besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, ein Pflaster mit verzögerter Wirkstoffabgabe für die perkutane Verabreichung bereitzustellen, bei dem die Wasserrückhalte fähigkeit im Klebstoffträger durch Anwendung von Laminie rungstechniken gesteuert wird, wobei der Arzneistoff in wirk samerer Weise durch Haut und Schleimhäute in der gewünschten Konzentration abgegeben werden kann.

Die transdermale Resorption eines Arzneistoffs bei Verwendung eines Pflasters beruht auf den unterschiedlichen Arz neistoffkonzentrationen in einem Träger einerseits und in der Haut eines lebenden Körpers andererseits. In der Praxis wird der Arzneistoff gemäß folgenden Stufen durch die Hornschicht resorbiert:
(1) Diffusion in einem Träger;
(2) Abgabe vom Träger an die Oberfläche der Hornschicht;
(3) Diffusion in die Hornschicht;
(4) Abgabe von der Hornschicht an das untere Epidermisgewebe;
(5) Diffusion in der Epidermis- und Hautschicht; und
(6) Übertragung von der Haut auf Blutgefäße.

Im allgemeinen wird angenommen, daß der Vorgang der trans dermalen Resorption eines Arzneistoffs in Diffusions- und Ab gabevorgänge unterteilt ist. In der Praxis laufen jedoch die Kopplung mit dem Gewebe und die Stoffwechselreaktion gleich zeitig mit der Diffusion des Arzneistoffs ab. Die Diffusion läßt sich durch das 1. Ficksche-Gesetz, das die Beziehung zwischen dem Dichtegradienten und der Wanderungsge schwindigkeit eines Arzneistoffs betrifft, und das 2. Ficksche-Gesetz, das die Veränderung der Arzneistoffkonzentration an einer bestimmten Stelle als Funk tion der Zeit betrifft, beschreiben und berechnen.

wobei

A = Arzneistoff-Diffusionsfläche
C = Arzneistoffkonzentration
D = Diffusionskoeffizient
J = Penetrationsgeschwindigkeit
t = Zeit (h)
x = Ort.

Die Hauteindringwirkung eines Arzneistoffs wird in zahlrei chen Fällen durch die Penetrationsgeschwindigkeit im Normalzustand festgelegt. Die Penetrationsgeschwindigkeit im Normalzustand (J) läßt sich folgendermaßen beschreiben:

J = A·Cv·K·D·L

wobei

Cv = Arzneistoffkonzentration im Träger,
K = Verteilungskoeffizient des Arzneistoffs zwi schen Haut und Träger,
L = effektive Hautdicke,
A & D: vgl. die vorstehenden Definitionen.

Ferner läßt sich der Penetrationskoeffizient (Kp) folgender maßen beschreiben:

Kp = KD/L,

wobei K, D und L die vorstehend definierten Bedeu tungen haben.

Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß es vorteilhaft ist, die Arzneistoffkonzentration im Träger zu erhöhen, um große Arzneistoffmengen durch die Haut abzugeben. Jedoch bestehen bei den bisher angewandten Methoden diesbe züglich Beschränkungen.

Erfindungsgemäß wird als eine Maßnahme zur Erhöhung der Lös lichkeit des Arzneistoffs im Klebstoffträger und zur Verrin gerung von Haftungseigenschaften und Hautreizung die Arznei stoffkonzentration im Träger auf einen maximalen Wert einge stellt, indem man den Klebstoff so auswählt und herstellt, daß seine Löslichkeitsparameter auf den Arzneistoff abge stellt sind. Für diesen Zweck sind Acryl-Klebstoffe besonders geeignet. Acryl-Klebstoffe eignen sich in besonders vorteil hafter Weise zur Steuerung der Wasserrückhaltefähigkeit und der Arzneistofflöslichkeit im Klebstoffträger, da bei ihnen leicht der Anteil der zugesetzten, zu polymerisierenden Mono meren eingestellt werden kann. Wird jedoch ein Pflaster, das die vorerwähnten Klebstoffe enthält, auf die Haut aufge bracht, so verändert sich der Löslichkeitsparameter des Kleb stoffträgers mit zunehmendem Wassergehalt im Träger, was auf eine Wasserexpiration der Haut zurückzuführen ist. Diese Veränderung tritt im Vergleich zu der Situation, die unmit telbar nach dem Herstellen des Pflasters gegeben ist, ein. Ferner wird auch die Löslichkeitsgrenze des Arzneistoffs ver ändert. Infolgedessen unterscheidet sich die Löslichkeit des Arzneistoffs erheblich vom praxisgerechten Wert. Gleichzei tig werden auch die Menge des durch die Haut abgegebenen Arz neistoffs sowie die Haftungseigenschaften erheblich verrin gert.

Um die vorerwähnten Schwierigkeiten des Stands der Technik zu überwinden, wird erfindungsgemäß eine Laminierungstechnik an gewandt. Gemäß Fig. 1 und 2 werden als Träger ein ein schichtiger oder laminierter Film (Verbundstoff) aus Poly ethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat und dgl.; ein Faservlies; oder ein Baumwollgewebe verwendet. Gegebenenfalls kann ein Faservlies oder Baumwollgewebe in Form eines Lami nats (Verbundstoffs) zusammen mit einem wasserundurchlässigen Kunststoffilm verwendet werden. Als Klebstoff werden lami nierte Klebstoffe, die gemäß Fig. 1 die Klebstoffschicht des Klebstoffträgers 2 oder gemäß Fig. 2 die Klebstoffträger 3 und 4 bilden, verwendet. Gemäß Fig. 2 liegt somit eine mehrschichtige Anordnung aus dem Klebstoffträger 3 und dem Klebstoffträger 4 vor.

Der Klebstoffträger 3 in Fig. 2 umfaßt in laminierter Form eine Klebstoffmasse, die eine höhere Wasserretention als die untere Schicht aufweist. Sie enthält den Arzneistoff in einer oberhalb des Sättigungswerts liegenden Menge, gegebenenfalls zusammen mit Additiven, wie Mittel zur Verstärkung der Haut durchdringung und dgl. Der Klebstoffträger 4 von Fig. 2 weist eine geringere Wasserretention als die obere Schicht auf. Er enthält einen Klebstoff von hoher Löslichkeit für den Arznei stoff. Der Arzneistoff ist ebenso wie in der oberen Kleb stoffträgerschicht 3 in einer oberhalb der Sättigungsgrenze liegenden Konzentration zusammen mit Mitteln zur Verstärkung der Hautpenetration und etwaigen anderen Additiven enthalten.

Der Arzneistoff kann in kontinuierlicher Weise in konstanter Menge transdermal durch Haut oder Schleimhäute abgegeben wer den, indem man in geeigneter Weise eine Vielzahl von Kleb stoffträgern 2 von Fig. 1 bzw. die Verbundschicht aus dem Klebstoffträger 3 und dem Klebstoffträger 4 von Fig. 2 lami niert. In diesem Fall soll der Klebstoffträger 2 unter den Bestandteilen ausgewählt werden, die die mehrschichtige An ordnung gemäß Fig. 2 bilden, damit er die gleiche Funktion wie die Klebstoffträger 3 und 4 ausüben kann.

Der Trennmittelfilm 5 von Fig. 1 und Fig. 2 besteht aus einem Trennpapier oder einem Trennfilm, dem ein Trennmittel auf Si likon- oder Fluorbasis einverleibt ist. Ist, genauer gesagt, die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut in großen Mengen beabsichtigt, so wird der Klebstoffträger von geringer Was serretention in die mit der Haut in Kontakt kommende unterste Schicht eingebracht, um eine Abnahme der Arznei stofflöslichkeit und der Haftungseigenschaften aufgrund der Wasserexpiration aus der Haut zu verhindern. Der Klebstoff träger mit hoher Wasserretention wird der oberen Schicht ein verleibt. Wird also das Pflaster auf die Haut aufgebracht, wird das aus der Hautoberfläche expirierte Wasser durch die Klebstoffschicht in die obere Schicht transportiert, während in der unteren, mit der Haut in Kontakt stehenden Klebstoff schicht nur eine bestimmte Menge (geringe Menge) an Wasser verbleibt. Dadurch werden die Sättigungskonzentration des ge samten Arzneistoffs und die physikalischen Eigenschaften des Klebstoffs im wesentlichen konstant beibehalten. Nebenwirkun gen auf die Haut aufgrund einer Anreicherung von Schweiß oder Ausscheidungen lassen sich veringern. Auf diese Weise kann die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut in wirksamer Weise fortschreiten. Handelt es sich beim Träger um ein Faservlies, ein Baumwollgewebe oder einen luftdurchlässigen Kunst stoffilm, so kann der Abgabewirkungsgrad des Arzneistoffs auf einem Maximum gehalten werden, indem man den Träger laminiert oder dessen eigene Wasserdurchlässigkeit kontrolliert. Durch Verwendung des vorerwähnten regulierten Trägers für die Her stellung eines medizinischen Pflasters zur perkutanen Abgabe einer großen Arzneistoffmenge lassen sich günstige Ergebnisse erzielen.

Ist es andererseits beabsichtigt, eine sprunghafte Wirkung durch Abgabe von großen Arzneistoffdosen durch die Haut un mittelbar nach dem Aufbringen zu erzielen, so wird der Kleb stoffträger mit dem gewünschten Grad an Wasserretention für die Klebstoffschicht ausgewählt und der Arzneistoff darin bis zur Sättigung eingebracht. Wird ein derartiges Präparat auf die Haut aufgebracht, so wird eine große Arzneistoffmenge un mittelbar nach dem Aufbringen durch die Haut abgegeben, was auf die hohe Arzneistoffkonzentration zurückzuführen ist. Da jedoch der Klebstoffträger das Wasser der Haut absorbiert, wird die Löslichkeit des Arzneistoffs allmählich verringert, wodurch auch die Abgabe des Arzneistoffs durch die Haut ver mindert wird. Wenn anschließend die Wasserabsorption den Nor malzustand erreicht, so wird nur eine konstante Arzneistoff menge in geeigneter Weise durch die Haut abgegeben und die Arzneistofffreisetzung kontrolliert.

Was die Anzahl an Laminierungen mit dem vorstehenden Kleb stoffträger betrifft, so handelt es sich typischerweise um 1 bis 10 Schichten und vorzugsweise um 1 bis 5 Schichten. Die Dicke der einzelnen Schichten beträgt typischerweise 5 bis 150 µm und vorzugsweise 10 bis 100 µm. Die Dicke des gesamten Klebstoffträgers beträgt typischerweise 3 bis 200 µm und vor zugsweise 50 bis 500 µm.

Als Klebstoffharze können Silikonpolymere, natürliche oder synthetische kautschukartige Harze, Acrylharze und dgl. ver wendet werden. Als Mittel, die die Klebrigkeit bewirken, kom men Kolophoniumharze, Polyterpenharze, Petroleumharze, Terpenphenolharze und dgl. in Frage. Ferner können gegebenen falls Weichmacher, Füllstoffe, Antioxidationsmittel und dgl. bei der Herstellung der erfindungsgemäßen medizinischen Pfla ster verwendet werden. Spezielle Beispiele für Acrylharze sind Polymerisate von (Meth)acrylsäurealkylestern mit 4-18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und/oder Copolymerisate von derartigen Estern mit unterschiedlichen funktionellen Monome ren, wie Vinylacetat. Beispiele für (Meth)acrylsäure-Polyme risate sind Butylacrylat, Isobutylacrylat, Hexylacrylat, Octylacrylat, 2 -Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Decylacrylat, Isodecylacrylat, Laurylacrylat, Stearylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Isobu tylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isooctylmethacrylat, Decylmethacrylat und dgl. Beispiele für funktionelle Monomere sind Monomere mit einem Gehalt an Hydroxylgruppen, Carboxyl gruppen, Amidgruppen, Aminogruppen und dgl. Beispiele für Mo nomere mit einem Gehalt an Hydroxylgruppen sind Hydroxyal kyl(meth)acrylate, wie 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Hydroxy propyl(meth)acrylat und dgl. Beispiele für Monomere mit einem Gehalt an Carboxylgruppen sind α,β-ungesättigte Carbonsäuren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure und dgl.; Maleinsäuremonoal kylester, wie Butylmaleat und dgl.; Maleinsäure; Fumarsäure, Crotonsäure und dgl. Wasserfreie Maleinsäure kann ebenfalls den gleichen Polymerisattyp wie Maleinsäure bilden. Beispiele für Monomere mit einem Gehalt an Amidgruppen sind Al kyl(meth)acrylamide, wie Acrylamid, Dimethylacrylamid, Diethylacrylamid und dgl.; Alkylethylmethylol(meth)acryl amid, wie Butoxymethylacrylamid, Ethoxymethylacrylamid und dgl.; Diacetonacrylamid; Vinylpyrrolidon; Dimethylami noacrylat und dgl.

Neben den vorerwähnten Monomeren können für die Copolymeri sation Vinylacetat, Styrol, α-Methylstyrol, Vinylchlorid, Acrylnitril, Ethylen, Propylen, Butadien und dgl. verwendet werden. Copolymerisate mit diesen Verbindungen weisen gün stige Eigenschaften auf. Der (Meth)acrylsäurealkylester als Polymerkomponente wird dem Klebstoff vorzugsweise in einer Menge von etwa 50 Gew.-% einverleibt.

Um die Wasserretention des Klebstoffträgers zu erhöhen oder zu senken, läßt sich bei Verwendung eines Acrylharzes eine Steuerung der Wasserretention durch Copolymerisation mit hy drophilen Monomeren, Monomeren mit einem Gehalt an Carboxyl gruppen, Monomeren mit einem Gehalt an Amidgruppen, Monomeren mit einem Gehalt an Aminogruppen und dgl. erreichen. Bei Ver wendung von Kautschuk- und Silikonharzen läßt sich die Was serretention regulieren, indem man dem Träger einen Klebrig macher oder andere Additive einverleibt. Die Wasserretention des Klebstoffträgers kann auch durch Verwendung von stark wasserabsorbierenden Harzen, mehrwertigen Alkoholen und was serabsorbierenden anorganischen Substanzen reguliert werden. Beispiele für stark wasserabsorbierende Polymerisate sind Mucopolysaccharide, wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat und dgl.; stark wasserabsorbierende Polymeri sate mit einer hohen Anzahl an hydrophilen Gruppen im Mole kül, wie Chitin, Chitinderivate, Stärke und Carboxymethylcel lulose; sowie halbsynthetische und synthetische, stark was serabsorbierende Harze vom Polyacryltyp, Polyoxyethylentyp, Polyvinylalkoholtyp und Polyacrylnitril-homo- oder -copolymerisattyp. Beispiele für wasserabsorbierende anorga nische Substanzen, die erfindungsgemäß geeignet sind, sind pulverisiertes Siliciumdioxid, Zeolith, pulverisierte kerami sche Materialien und dgl. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Propylenglykol, Glycerin, Sorbit und dgl. Die wasserab sorbierenden Substanzen, d. h. die stark wasserabsorbierenden Polymerisate, die wasserabsorbierenden anorganischen Sub stanzen oder die mehrwertigen Alkohole, können dem Klebstoff träger in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 20 Gew.-% einverleibt werden. Beispiele für kautschukartige Klebstoffe, die erfindungsgemäß Verwendung finden können, sind natürliche kautschukartige Harze, Polyisopren, Polyisobutylen, Styrol-Butadien-Styrol-Copolyme risate, Styrol-Isopren-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Ethy len/Propylen-Styrol-Copolymerisate, Styrol-Ethylen/Butylen- Styrol-Copolymerisate, Polyvinylether, Polyurethan, Polybuta dien, Styrol-Butadien-Copolymerisate, Styrol-Isopren-Copoly merisate, Styrol-Isopren-Butylen-Blockcopolymerisate und dgl. Als Silikonharz-Klebstoffe können Siliconharze, wie Polyorga nosiloxane, verwendet werden.

Gegebenenfalls kann der Klebstoffträger mit weiteren Additi ven versetzt werden, beispielsweise mit Klebrigmachern, wie Kolophoniumharzen, Polyterpenharzen, Cumaron-Inden-Harzen, Petroleumharzen, Terpenphenolharzen und dgl.; Klebrigkeits- Hilfsmitteln, wie flüssigen Polybutenharzen, Petroleumharzen, Terpenphenolharzen und dgl.; Weichmachern, wie flüssigen Po lybutenharzen, Mineralölen, Lanolin, flüssigem Polyisopren, flüssigem Polyacrylat und dgl.; Erweichungsmitteln; Füllstof fen; und Antioxidationsmitteln.

Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutisches Präparat in Form eines transdermalen Abgabesystems bereitgestellt, das phy siologische Wirkstoffe enthält, die in einer bestimmten Haftkleberschicht dispergiert oder gelöst vorliegen. Die Haftkleberschicht ist dadurch charakterisiert, daß sie ein spezielles Verstärkungsmittel für die perkutane Penetration enthält. Dieses Verstärkungsmittel zeichnet sich dadurch aus, daß es das ursprüngliche Haftvermögen der Haftkleberschicht nicht verringert. Gegebenenfalls können der Klebstoffschicht weitere Additive einverleibt werden, um verbesserte Hafteigenschaften zu erzielen.

Beispiele für das Verstärkungsmittel für die perkutane Pene tration, die typischerweise zur Erhöhung der transdermalen Abgabe des Arzneistoffs verwendet werden, sind Dodecylsulf oxid-mono- oder -dimethylacetamid, N-Hydroxyethyllactid, hö here Fettsäureester, Salicylsäure, Sorbit, Harnstoff, Glyce rin, Squalen, Squalan, acetyliertes Lanolin, Cetyllaurat, Olivenöl, Ricinusöl, Laurinsäure, Ölsäure, Laurylalkohol, Oleylalkohol, Ethoxystearylalkohol, Paraffinderivate, Vase line, Kampfer, Glycerin, Fettsäureester, Fettsäure-mono- (oder di)-ethanolamid, Ethylenglykolmonoethylether, Poly oxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxypro pylenalkylether, Propylenglykol-mono-(di)-alkylester, Propy lenglykolmonolaurat, Polyoxyethylenlaurylether, Pyrrolidon derivate und dgl.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Wirksamkeit der perkutanen Penetration des Arzneistoffs erheblich verbessert werden kann, indem man das Verstärkungsmittel für die perku tane Penetration, beispielsweise ein Polyoxyethylenderivat, ein Pyrrolidonderivat und dgl., verwendet.

Ferner wurde festgestellt, daß die vorerwähnte erhöhte Pene trationswirksamkeit auch insbesondere für nicht-steroidale entzündungshemmende und analgetische Mittel, wie Ketoprofen, erreicht werden kann. Somit wird gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ein medizinisches Pflasterpräparat für die per kutane Verabreichung bereitgestellt, das einen Träger mit einem Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen, die aus der Gruppe Fettsäureester (z. B. Methyllaurat und Isopropyl myristat), Polyoxyethylenderivate, Glycerinfettsäureester, Propylenglykolfettsäurederivate, Pyrrolidonderivate und dgl., ausgewählt ist, als Verstärkungsmittel für die perkutane Pe netration in einem Anteil von 1 bis 39 Gew.-%, bezogen auf den gesamten Träger, sowie einen physiologischen Wirkstoff, enthält.

Ein Mittel, das als Verstärkungsmittel für die perkutane Pe netration geeignet ist, muß verschiedene Anforderungen er füllen. Darunter sind folgende Anforderungen besonders wich tig:

1. Es muß sich um eine dermatologisch verträgliche Verbin dung handeln, die beim Aufbringen auf die Haut keine pri märe Reizung oder Sensibilisierung hervorruft.
2. Das Mittel muß mit dem Träger und dem Wirkstoff im per kutanen Abgabesystem mischbar sein. Ist das Verstär kungsmittel mit diesen Substanzen nicht mischbar, so kann es zur Phasentrennung und/oder zu Reaktionen kommen, die die physiologischen Wirkungen des Wirkstoffs aufheben oder blockieren.
3. Das Mittel soll keine eigene pharmakologische Wirkung entfalten. Es soll eine vorhersehbare und erhebliche Ver stärkungswirkung auf die perkutane Abgabe des Wirkstoffs ausüben. Vorzugsweise soll es von der FDA (Food and Drug Administration, V.St.A.) zugelassen sein.

Erfindungsgemäß wurden zahlreiche Verbindungen untersucht, um eine oder mehrere Verbindungen aufzufinden, die die vor stehenden Anforderungen als Verstärkungsmittel für die per kutane Penetration erfüllen. Dabei wurde festgestellt, daß Propylenglykolmonolaurat einen repräsentativen Vertreter für diese Verbindungen darstellt. Eine weitere geeignete Verbin dung ist Polyoxyethylenlaurylether. Ferner wurde erfindungs gemäß festgestellt, daß α-Bisabolol, (unter Bisabololen), Ka millenöl, Allantoin oder Dipantenol die wirksamsten Linde rungsmittel zur Erzielung einer verminderten primären Hautreizung darstellen.

Erfindungsgemäß ist unter einer "sicheren und wirksamen Menge" des im medizinischen Pflaster verwendeten physiologi schen Wirkstoffs eine Menge zu verstehen, die eine therapeu tisch wirksame Konzentration im Blut und/oder eine therapeu tisch wirksame topische Konzentration durch eine transdermale Abgabe gewährleistet.

Das Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration wird in Mengen von 0,1 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 20 Gew.-% einverleibt.

Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Bestandteilen, können gegebenenfalls als Antioxidationsschutzmittel für den Arz neistoff, für das Penetrationsverstärkungsmittel und für die weiteren Additive Tocopherol, Tocopherylacetat, BHA, BHT und dgl. verwendet werden. Ferner können Konservierungsmittel, wie Ethylparaben, Methylparaben und Butylparaben, zugesetzt werden.

Die Auswahl der Träger (Klebstoffe) für ein Verband- oder Pflasterpräparat ist nicht speziell beschränkt, sofern die Klebstoffe ihre Haftfähigkeit bei Normaltemperatur für eine lange Zeitspanne aufrechterhalten, wenn das Präparat auf die Hautoberfläche aufgebracht worden ist. Beispiele für derar tige Träger sind Klebstoffe, wie kautschukartige Harze und Silikonharze. Typischerweise werden Acrylharze und kautschuk artige Harze verwendet.

Die Auswahl des Arzneistoffs (physiologisch wirksames Mit tel), der dem Träger einverleibt wird, unterliegt keiner spe ziellen Beschränkung, sofern der Arzneistoff bei der trans dermalen Verabreichung auf perkutanem Wege resorbiert werden kann. Seine Löslichkeit kann verändert werden, wenn sich die prozentuale Wasserretention im Träger verändert. Als pharma kologische Wirkstoffe aus der Gruppe der nicht-steroidalen Arzneistoffe kommen Methylsalicylat, Salicylsäure, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Indomethacin, Diclofenac-natrium, Flufenaminsäure, Naproxen, Mefenaminsäure, Fenoprofen, Fenclofenax, Piroxicam und die Vorstufen davon bei Verwendung in einer sicheren und wirksamen Menge in Frage.

Beispiele für weitere Arzneistoffe sind antipyretische und entzündungshemmende Wirkstoffe, steroidale entzündungshem mende Mittel, gefäßerweiternde Mittel, Mittel zur Behandlung von Hochdruck und Arrhythmien, antihypertonische Mittel, Hu stenmittel und schleimlösende Mittel, Antitumormittel, Hor monpräparate, Antiasthmamittel, nasal zu verabreichende anti allergische Mittel, Antihistaminika, koagulationshemmende Mittel, krampflösende Mittel, Mittel zur Verbesserung des ze rebralen Kreislaufs oder Stoffwechsels, Antidepressiva, angstlösende Mittel, antihyperglykämische Mittel, Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, antirheumatische und anti arthritische Mittel und dgl.

Als Träger für Verband- und Pflasterpräparate können belie bige Trägermaterialien eingesetzt werden, die typischerweise in herkömmlichen Präparaten Verwendung finden. Beispiele für derartige Trägermaterialien sind Celluloseacetat, Ethylcel lulose, Polyethylenterephthalat, weichgemachte Vinylacetat- Vinylchlorid-Copolymerisate, Nylon, Ethylen-Vinylacetat-Co polymerisate, weichgemachtes Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid, Aluminium und dgl. Diese Materialien werden typischerweise in Form einer einschichti gen Folie oder in Form eines Laminats aus zwei oder mehr Schichten eingesetzt. Ferner können als Träger Verbundstoffe aus Aluminium und Baumwollgeweben oder Faservliesen verwendet werden.

Das erfindungsgemäße medizinische Pflasterpräparat kann zu sätzlich weitere Bestandteile enthalten, z. B. Linderungsmit tel zur Linderung der Hautreizung und organische und anorga nische Füllstoffe zur Verringerung oder Verhinderung der Hautreizung und der Beeinträchtigung der Haftungseigenschaf ten, Erscheinungen, die häufig bei Einverleibung von Arznei stoffen und Mitteln zur Verstärkung der perkutanen Penetra tion in Pflaster- und Verbandpräparaten auftreten. Beispiele für Linderungsmittel zur Linderung der Hautreizung sind Bis abolol, Kamillenöl, Allantoin, Glycerin, Dipantenol und dergl. Diese Mittel können in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-% vorhanden sein.

Beispiele für organische und anorganische Substanzen, die zur Verbesserung der Hafteigenschaften eingesetzt werden können, sind organische, hochmolekulare Teilchen, wie Cellulose, Po lyethylen, Nylon-6, Nylon-12, Polypropylen, Poly ethylenterephthalat und dgl., sowie anorganische Substanzen, wie Zinkoxid, Calciumoxid, Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum, Titandioxid und dgl. Diese organischen und anorganischen Sub stanzen können in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-% und vor zugsweise von 0.1 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 10 Gew.-% enthalten sein.

Die Konzentration des der Klebstoffschicht einverleibten phy siologischen Wirkstoffs kann 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere 7 bis 30 Gew.-% der Gesamt menge aus Wirkstoff und Klebstoffträger betragen.

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß die Sättigungskonzentration des physiologischen Wirkstoffs zwar in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der Klebstoffschicht variiert, daß es aber wünschenswert ist, den physiologischen Wirkstoff den einzelnen Klebstoffschichten, die verschiedene Zusammensetzungen aufweisen, in einer Konzentration, die der Löslichkeitsgrenze nahe kommt oder sie übersteigt, einzuver leiben.

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt eines einschichtigen Pfla sters mit verzögerter Wirkstoffabgabe für die perku tane Verabreichung.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt eines erfindungsgemäßen mehr schichtigen Pflasters für die perkutane Verab reichung.

Fig. 3 zeigt Graphen, die die Veränderung der perkutanen Ab gabemenge eines Arzneistoffs als Funktion der Zeit bei Aufbringen des erfindungsgemäßen perkutanen Ab gabesystems auf die Haut eines Meerschweinchens wie dergeben.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters wird durch homogenes Vermischen der nachstehend angegebenen Bestandteile hergestellt.

Das Gemisch wird auf eine mit Silikon behandelte PET-Unter lage schichtförmig aufgebracht, 20 Minuten oder länger bei Umgebungstemperatur stehengelassen und 10 Minuten oder länger bei 90°C getrocknet.

Das erhaltene Material, das in getrocknetem Zustand eine Dicke von 80 µm aufweist, wird dann mit einem elastischen Fa servlies zum fertigen Pflaster in Bandform verarbeitet.

Beispiel 2

Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung in Form eines Pflasters wird durch homogenes Vermischen der nachstehend aufgeführten Be standteile (Verhältnisangaben in Gew.-%) hergestellt.

Das erhaltene Gemisch wird auf mit Silikon behandeltes Trenn papier schichtförmig aufgebracht, getrocknet und mit einem elastischen Faservlies zur Herstellung eines Pflasters verar beitet.

Beispiel 3

Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung in Form eines Pflasters wird durch homogenes Vermischen der nachstehend aufgeführten Be standteile (Mengenangaben in Gew.-%) hergestellt.

Das Gemisch wird auf eine mit Silikon behandelte PET-Unter lage schichtförmig aufgebracht und getrocknet. Anschließend wird das erhaltene Material mit einem elastischen Faservlies zur Bildung eines bandförmigen Pflasters vereinigt.

Beispiel 4 Klebstoff 1

In einem Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußkühler und einem Rührer ausgerüstet ist, werden 97,4 Teile 2-Ethyl hexylacrylat, 2,5 Teile Methacrylsäure, 0,1 Teil Polyethy lenglykoldiacrylat, 1,0 Teil Benzoylperoxid und 100 Teile Ethylacetat vorgelegt. Die Polymerisationsreaktion wird unter Stickstoffatmosphäre bei langsamem Rühren durchgeführt.

Zur Einstellung des Polymerisationsgrads wird das Reaktions gemisch während der Polymerisationsreaktion langsam mit 100 Teilen Ethylacetat versetzt. Die Umsetzung wird 9 Stunden durchgeführt. Der Polymerisationsgrad beträgt 99,9%. Die er haltene Polymerlösung wird mit einer entsprechenden Menge an Ethylacetat versetzt, um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% zu bringen.

Klebstoff 2

Unter den vorstehend aufgeführten Bedingungen wird die Copo lymerisationsreaktion unter Verwendung von 70 Teilen 2-Ethyl hexylacrylat, 10 Teilen Acrylsäure, 1,0 Teil Benzoylperoxid (BPO) und 20 Teilen Vinylacetat und unter Zugabe von Ethyl acetat durchgeführt.

Der Polymerisationsgrad beträgt 99,9%. Ferner wird Alumi niumacetat (200 ppm) zugesetzt, um ein selbsthärtendes Pro dukt zu erhalten.

Die erhaltene Polymerlösung wird mit einer entsprechenden Menge an Ethylacetat versetzt, um den Feststoffgehalt auf etwa 40 Gew.-% einzustellen.

Herstellung eines Klebstoffträgers 3

Der vorstehend erhaltene Klebstoff 1 wird mit Ketoprofen in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, versetzt. Der Wirkstoff wird in einer die Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt.

Das erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf mit Silikon be handeltes Trennpapier aufgebracht. Die Beschichtungsmenge wird so eingestellt, daß die Beschichtungsdicke in trockenem Zustand 50 µm beträgt.

Herstellung eines Klebstoffträgers 4

Der vorstehend erhaltene Klebstoff 2 wird in einer Menge von 20 Gew.-% mit Arzneistoff versetzt. Demnach wird der Arznei stoff in einer die Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzen tration zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird auf mit Sili kon behandeltes Trennpapier in einer Dicke von 30 µm in trockenem Zustand aufgebracht.

Der Klebstoffträger 4 wird zunächst auf einen Polyethylenfilm übertragen. Sodann wird der Klebstoffträger 3 schichtförmig aufgebracht, wodurch man ein Pflaster mit den zwei Schichten der Klebstoffträger 3 und 4 gemäß Fig. 2 erhält. Anschließend wird das Pflaster 15 Minuten bei Normaltemperatur und 10 Mi nuten bei 90°C getrocknet.

Beispiel 5 Herstellung eines Klebstoffträgers 4

Der in Beispiel 4 erhaltene Klebstoff 1 wird in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, mit Keto profen versetzt. Demnach wird der Arzneistoff in einer die Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt.

Sodann wird pulverförmige Hyaluronsäure in einer Menge von 5 Gew.-% zum erhaltenen Gemisch gegeben und gleichmäßig darin dispergiert. Das erhaltene Gemisch wird auf mit Silikon be handeltes Trennpapier in einer Dicke von 40 µm in trockenem Zustand aufgebracht und getrocknet.

Sodann wird der vorstehend erhaltene Klebstoffträger 4 auf einen Polyesterfilm aufgebracht. Darüber wird der in Beispiel 4 erhaltene Klebstoffträger 3 schichtförmig aufgebracht. Man erhält ein Pflaster mit zwei Schichten aus Klebstoffträger.

Beispiel 6 Herstellung eines Klebstoffträgers 3

Der in Beispiel 4 erhaltene Klebstoff 1 wird in einer Menge von 20 Gew. -%, bezogen auf den Feststoffgehalt, mit Keto profen versetzt. Demnach wird der Wirkstoff in einer die Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt. Polyoxyethylen-(3)-laurylether wird in einer Menge von 30 Gew.-% als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration sowie Tocopherylacetat in einer Menge von 0,5 Gew.-% als An tioxidationsmittel zum erhaltenen Gemisch gegeben und darin gelöst. Sodann wird kolloidales Siliciumdioxid in einer Menge von 3 Gew.-% einverleibt, um der Verringerung der Haftungs eigenschaften aufgrund der Zugabe des Mittels zur Verstärkung der perkutanen Penetration entgegenzuwirken.

Der auf diese Weise erhaltene Klebstoffträger wird in einer Dicke von 60 µm, gemessen in trockenem Zustand, auf ein Trennpapier aufgebracht und getrocknet.

Herstellung eines Klebstoffträgers 4

Der in Beispiel 4 erhaltene Klebstoff 2 wird mit Ketoprofen in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffge halt, versetzt. Der Wirkstoff wird darin in einer die Sätti gungslöslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration gelöst. Sodann wird das Gemisch mit 10 Gew.-% Polyoxyethylen-(3)-lau rylether als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Pene tration sowie mit 0,5 Gew.-% Tocopherylacetat als Antioxida tionsmittel versetzt. Diese Bestandteile werden in Lösung ge bracht. Das erhaltene Gemisch wird in einer Dicke von 40 µm schichtförmig auf Trennpapier aufgebracht. Sodann wird der Klebstoffträger 3 auf einen Polyesterfilm übertragen. Der Klebstoffträger 4 wird schichtförmig darüber aufgebracht. Man erhält ein Pflaster mit zweischichtigem Klebstoffträger.

Beispiel 7

Der in Beispiel 4 erhaltene Klebstoff 2 wird mit Ketoprofen in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffge halt, versetzt. Demnach wird der Wirkstoff wird in einer die Löslichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt.

Sodann wird das Gemisch mit 10 Gew.-% Propylenglykolmonooleat als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration sowie mit 0,5 Gew.-% Tocopherol und 2 Gew.-% Bisabolol als Antioxi dationsmittel bzw. als Mittel zur Linderung der Hautreizung versetzt.

Sodann werden darin gleichmäßig 3 Gew.-% Cellulosepulver (Durchmesser der Teilchen 5-15 µm) als Mittel zur Regulierung der Wasserretention dispergiert. Das erhaltene Gemisch wird in einer Dicke von 70 µm schichtförmig auf Trennpapier aufge bracht und getrocknet.

Beispiel 8

Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters läßt sich durch homogenes Vermischen der nachstehend aufgeführten Be standteile (Verhältnisangaben in Gew.-%) herstellen.

Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf einen Papierstreifen aufgebracht und getrocknet. Das erhal tene Material wird mit einem elastischen Faservlies zur Her stellung des fertigen Pflasters verarbeitet.

Beispiel 9

Eine entzündungshemmende/analgetische Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung in Form eines Pflasters läßt sich durch homogenes Vermischen der nachstehend aufgeführten Be standteile (Mengenangaben in Gew.-%) herstellen.

Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf einen Papierstreifen aufgebracht und getrocknet. Das erhal tene Material wird mit einem elastischen Faservlies zu einem fertigen bandförmigen Pflaster verarbeitet.

Beispiel 10

Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird schichtförmig auf einen Papierstreifen aufgebracht und getrocknet. Das erhal tene Material wird mit einem elastischen Faservlies zu einem bandförmigen Pflaster verarbeitet.

Test auf perkutane Penetration

Für diesen Test werden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 350 g herangezogen. Nach Entfernen des Bauchhaars durch Scheren wird ein bestimmter Abschnitt der Bauchhaut herausgeschnitten, in einem Gefrierschrank (unter -20°C) gelagert und bei Bedarf aufgetaut.

Das Hautstück wird in die Mitte einer Diffusionszelle vom Franz-Typ mit der Hornschicht nach oben gelegt. Der Raum un terhalb der Zelle wird mit 0,05 m phosphatgepufferter Koch salzlösung vom pH-Wert 7,4 beschickt. Das in Beispiel 1 er haltene Pflaster wird auf die Haut aufgebracht, wobei die aufnehmende Lösung (Pufferlösung) mit konstanter Geschwin digkeit (600 U/min) gerührt wird.

Nach Ablauf einer bestimmten Zeitspanne wird ein Teil der aufnehmenden Lösung für Testzwecke entnommen und durch eine entsprechende Menge an frischer Pufferlösung ersetzt. In der Testlösung wird die Konzentration an Ketoprofen durch Hoch druckflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt.

HPLC-Analysebedingungen
Säule:
C₁₈ µ Bondapak (Waters Chromatography, Inc., Milton Massachusetts 01757, V.St.A.)
Mobile Phase:	55 : 45 (Vol./Vol.)
	nol : 0,02 m phosphatgepufferte Kochsalzlösung (pH-Wert 4,0)
Strömungsgeschwindigkeit:	1 ml/min.
Detektor:	UV-Detektor bei 254 nm

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird die perkutane Pe netrationswirkung von Ketoprofen für verschiedene Pflaster (vgl. nachstehende Tabelle I) unter Einschluß des Pflasters von Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle I

Für den perkutanen Penetrationstest verwendete Pflaster

Tabelle II

Vergleich der perkutanen Penetrationswirkung von Ketoprofen der in Tabelle I angegebenen Pflaster

Ergebnisse

Die perkutane Penetration von Ketoprofen wird erhöht, wenn der Ketoprofengehalt in der Klebstoffschicht auf eine die Löslichkeitsgrenze übersteigende Konzentration erhöht wird, um die transdermale Abgabe von Ketoprofen zu erhöhen.

Im Vergleich mit der allgemeinen Erscheinung, daß bei Vor liegen eines Mittels zur Verstärkung der Penetration in der Klebstoffschicht nach herkömmlicher Technik die Wirkung der transdermalen Abgabe des Arzneistoffs aufgrund einer scharfen Abnahme der Hafteigenschaften auf die Hälfte verringert wird, zeigen die erfindungsgemäßen Mittel zur Pene trationsverstärkung eine hervorragende Wirkung, ohne daß es zu einer merklichen Veränderung der Hafteigenschaften kommt.

Test auf primäre Hautreizung

Ein gemäß Beispiel 1 hergestelltes Pflaster wird auf eine Größe von 2,5 cm² zugeschnitten. Nach Ablösen des Papier streifens wird das Pflaster 24 Stunden auf den Unterarm einer gesunden erwachsenen Versuchsperson aufgebracht.

Nach 24 Stunden wird das Pflaster entfernt. 30 Minuten danach wird das Ausmaß der primären Hautreizung festgestellt und folgendermaßen bewertet.

Bewertung
Ausmaß der Reizung
0
keine Reizung
1	minimale Reizung
2	geringe Reizung (Erythem)
3	starke Reizung (Erythem, Ödem)
4	äußerst starke Reizung (Erythem, Ödem)

Unter Heranziehung der festgestellten Reizung wird die Reak tivität gemäß folgender Gleichung berechnet:

Die Zusammensetzung der für den Test auf primäre Hautreizung verwendeten Pflaster ist in Tabelle III angegeben. Die Er gebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle III

Für den Test auf primäre Hautreizung verwendete Pflaster

Tabelle IV

Ergebnisse des Tests auf primäre Hautreizung

Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, daß zwar nicht in sämtlichen Fällen der Verwendung von Bisabolol eine Ver ringerung der primären Hautreizung festgestellt werden konnte, daß aber Bisabolol in einer Konzentration von 1 bis 2% als wirksames Mittel zur Linderung der Hautreizung einge setzt werden kann. Da bei sämtlichen Pflastern die Hautrei zung unter 10% liegt, werden diese Pflaster als sicher in bezug auf Hautreizungserscheinungen angesehen.

Vergleichsbeispiel 1

Der gemäß Beispiel 4 hergestellte Klebstoffträger 3 wird als Einzelschicht auf Trennpapier aufgebracht. Das erhaltene Ma terial wird auf einen Polyethylenfilm zur Herstellung eines einschichtigen Pflasters laminiert.

Vergleichsbeispiel 2

Der Klebstoff 1 von Beispiel 4 wird mit Ketoprofen in einer Menge von 20 Gew.-%, bezogen auf den Feststoffgehalt, ver setzt. Demnach wird der Arzneistoff in einer die Lös lichkeitsgrenze übersteigenden Konzentration zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird mit 5 Gew.-% Tocopherol als Antioxida tionsmittel, 10 Gew.-% Propylenglykolmonooleat als Mittel zur Verstärkung der perkutanen Penetration und 2 Gew.-% Bisabolol als Mittel zur Linderung der Hautreizung versetzt. Diese Be standteile werden in Lösung gebracht. Das erhaltene Gemisch wird in einer Dicke von 70 µm auf Trennpapier aufgebracht und getrocknet.

Perkutane Penetrationstests unter Verwendung der gemäß den Beispielen 4 bis 7 und Vergleichsbeispielen 1 und 2 herge stellten Pflaster

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird ein Test auf per kutane Penetration mit den Pflastern der Beispiele 4 bis 7 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 durchgeführt. Die Ergeb nisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Vergleichende Untersuchung über die perkutane Penetrations geschwindigkeit von Ketoprofen

Test auf primäre Hautreizung unter Verwendung der Pflaster der Beispiele 4 bis 6 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2

Ein Test auf primäre Hautreizung wird auf die vorstehend be schriebene Weise mit den Pflastern der Beispiele 4 bis 6 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI

Ergebnisse des Tests auf primäre Hautreizung

Claims

1. Medizinisches Pflaster zur perkutanen Verabreichung, ent haltend eine auf eine Oberfläche eines Trägers aufgebrachte Haftkleberschicht in Form eines einschichtigen oder mehrschichtigen Laminats und einen auf der Klebstoff schicht gebildeten Trennfilm, wobei die Klebstoffe zusammengesetzt sind aus: 0,1-40 Gew.-% an einem oder mehreren Mitteln zur Verstärkung der perkutanen Penetration, ausgewählt aus der Gruppe Fett säureester, Polyoxyethylenderivate, Glycerinfettsäu reester, Propylenglykolfettsäureester und Pyrrolidonde rivate; einem oder mehreren Klebstoffharzen aus der Gruppe Silikonpolymerisate, natürliche oder synthetische Kautschukharze und Acrylharze; und 0,1 bis 50 Gew.-% eines Arzneistoffs oder dessen Vorstufe, deren Löslich keit sich bei Veränderung der Wasserretention in der Klebstoffschicht verändert; und einem oder mehreren Addi tiven aus der Gruppe Klebrigmacher, Weichmacher, Füll stoffe, Mittel zur Linderung der Hautreizung und An tioxidationsmittel.

2. Medizinisches Pflaster nach Anspruch 1, wobei es sich beim Acrylharz um Polymerisate von (Methacrylsäurealkylestern mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder um Copolymerisate von derartigen Estern mit einem unterschiedlichen funktionellen Monomeren, wie Vinylacetat, handelt.

3. Pflaster nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das (Meth)acrylsäurealkylester-Polymerisat in einer Menge von mehr als 50 Gew.-% einverleibt ist.

4. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein synthetisches kautschukartiges Harz enthält, das als Hauptkomponente Styrol-Butadien-Styrol-, Styrol-Isopren- Styrol-, Styrol-Ethylen/Propylen-Styrol- oder Styrol- Ethylen/Butylen-Styrol-Blockcopolymerisate und ein oder mehrere Additive aus der Gruppe Klebstoffhilfsmittel, Klebrigmacher, anorganische Füllstoffe, Erweichungs mittel und Antioxidantien umfaßt.

5. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wasserretention der Klebstoffe durch Einstellen der Menge an Monomeren mit hydrophilen Gruppen in den bei der Copolymerisationsreaktion vorhandenen Monomeren steuert.

6. Pflaster nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Klebstoffe eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe Polymerisate mit starker Wasserabsorptionswirkung, anorganische Substanzen mit Wasserabsorptionswirkung und mehrwertige Alkohole in einer Menge von 0,01 bis 40 Gew.-% enthalten.

7. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Klebrigmacher um Kolophoniumharze, Polyterpen harze, Petroleumharze oder Olefinharze handelt.

8. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Linderung der Hautreizung eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe Bisabolol, Kamillenöl, Allan toin, Glycerin und Dipantenol in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% enthält.

9. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff aus folgender Gruppe enthält: antipyretische und entzündungshemmende Mittel, steroidale und nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, gefäßerweiternde Mittel, Mittel zur Behandlung von Hyper tonie und Arrhythmien, antihypertonische Mittel, Husten mittel und schleimlösende Mittel, Antitumormittel, Lokalanästhetika, Hormonpräparate , Antiasthmatika und antiallergische, nasal zu verabreichende Mittel, Anti histaminika, Antikoagulationsmittel, krampflösende Mit tel, Mittel zur Verbesserung des zerebralen Kreislaufs oder Stoffwechsels, Antidepressiva, angstlösende Mittel, antihyperglykämische Mittel, Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, antirheumatische und antiarthritische Mittel sowie Vorstufen davon.

10. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein nicht-steroidales entzündungshemmendes und analgetisches Mittel in einer Menge von 1 bis 40 Gew.-% als Arzneistoff enthalten ist.

11. Pflaster nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim nicht-steroidalen entzündungshemmenden und analgetischem Mittel um Ketoprofen, Diclofenac-Natrium, Indomethacin, Flurbiprofen oder Piroxicam handelt.

12. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Fettsäureester um Methyllaurat oder Isopropyl myristat handelt.

13. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Polyoxyethylenderivat um einen Polyoxyethy lenether oder Polyoxyethylenester handelt, bei dem pro Oleyl- oder Laurylgruppe eine Verknüpfung mit 2 bis 20 Mol Polyoxyethylengruppen vorliegt.

14. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fettsäurederivat um einen Glycerinfettsäu reester von Laurylsäure oder Ölsäure handelt.

15. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fettsäurederivat um einen Propylenglykol fettsäureester von Laurylsäure oder Ölsäure handelt.

16. Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Klebstoffe eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe Cellulose, Polyethylen, Nylon-6, Nylon-12, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Zinkoxid, Calciumoxid, Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum und Titandioxid in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-% als organische Polymerisate bzw. als anorganische Substanzen zur Verbesserung der Hafteigenschaften enthält.

17. Medizinisches Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Haftkleberschicht mindestens zwei Schichten umfaßt, von denen die für den Kontakt mit der Haut vorgesehene Schicht eine geringere Wasserretention als die in Kontakt mit dem Plasterträger stehende Schicht aufweist.