DE3911699A1

DE3911699A1 - Zubereitung vom perkutanen absorptionstyp und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3911699A1
Application number: DE3911699A
Authority: DE
Inventors: Keisuke Shibata; Yuusuke Ito; Saburo Otsuka; Shoichi Tokuda; Takashi Kinoshita
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-10
Publication date: 1989-10-19
Anticipated expiration: 2009-04-11
Also published as: JP2681365B2; EP0337358B1; DE3911699C2; US5154929A; EP0337358A2; EP0337358A3; ATE86127T1; JPH01261328A; ES2045230T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfin dung eine Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp, die eine Haft- bzw. Klebstoffschicht umfaßt, die einen druck empfindlichen Klebstoff und ein Arzneimittel vom per kutanen Absorptionstyp, das in der Klebstoffschicht in einer Menge, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, vorliegt, umfaßt, wobei das Arzneimittel in der Klebstoffschicht in homogenem und stabilem Zustand gehalten wird, und ein Verfahren zur Herstellung der Zu bereitung.

Es ist bereits bekannt, ein Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp durch die Haut zu verabreichen, beispiels weise durch Haften oder Kleben eines Polymers, enthaltend ein Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp, auf die Haut oder die Schleimhaut bzw. Mucosa, und es wurden viele Verfahren dafür in verschiedenen Patenten und Druckschrif ten vorgeschlagen. Ein typisches Verfahren umfaßt die Bildung einer Klebstoffschicht, umfassend ein Polymer, das einen druckempfindlichen Klebstoff auf der Basis von Kautschuk oder einem Acrylharz umfaßt, in Mischung mit einem Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp auf einer geeigneten Unterlage.

Die tatsächlichen Konzentrationen der Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp, die in den Klebstoffen vorlie gen, sind gleich oder geringer als die gesättigte Löslich keit davon in den druckempfindlichen Klebstoffen. Der Grund dafür liegt darin, daß, wenn das Arzneimittel im Überschuß der gesättigten Löslichkeit einfach in den Klebstoff eingearbeitet wird, große Kristallteilchen ge bildet werden und in der Klebstoffschicht verbleiben, ohne durch die Haut absorbiert zu werden.

Andererseits wurde ein Verfahren vorgeschlagen, ein Arzneimittel durch die Haut ohne Verlust zu absorbieren, indem ein Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp einem druckempfindlichen Klebstoff in einer größeren Menge als die gesättigte Löslichkeit zugegeben wird, wie beispiels weise in der US-PS 47 19 226 offenbart.

Gemäß diesem Verfahren wird die Menge des Arzneimittels im Überschuß der Löslichkeit in der Klebstoffschicht als um kristallisierte feine Teilchen dispergiert, wodurch es möglich ist, daß das Arzneimittel durch die Haut ohne Ver lust über eine vorbestimmte Zeit absorbiert wird.

Weiterhin ist bekannt, daß die Haftfestigkeit des druck empfindlichen Klebstoffs auf der Haut im Verlauf der Zeit zusätzlich zu äußeren Faktoren abnimmt. Wenn deshalb ein druckempfindlicher Klebstoff mit geringer Viskosität verwendet wird, kann die gewünschte Haftwirkung auf der Haut erreicht werden, es besteht jedoch der Nachteil, daß ein Teil des Klebstoffs auf der Haut verbleibt (nach stehend als "Haftungsproblem" bezeichnet). Wenn anderer seits ein druckempfindlicher Klebstoff mit hoher Viskosi tät verwendet wird, verbleibt der Klebstoff nicht auf der Haut; in einigen Fällen wird jedoch die gewünschte Haft wirkung auf der Haut nur über einen kurzen Zeitraum er reicht.

Wenn das Arzneimittel in einer überschüssigen Menge ober halb der gesättigten Löslichkeit in einem druckempfind lichen Klebstoff in dem Klebstoff dispergiert wird in Form von umkristallisierten feinen Teilchen, bestehen jedoch auch die vorstehend beschriebenen Nachteile, wenn der druckempfindliche Klebstoff eine hohe Viskosität besitzt, und eine Randabschälung der Zubereitung tritt auf; wenn der Klebstoff eine niedrigere Viskosität besitzt, wirkt das Arzneimittel nicht als Füllmittel, und das Haftungs problem tritt auf, da die überschüssige Menge des Arznei mittels vom perkutanen Absorptionstyp in Form von um kristallisierten feinen Teilchen dispergiert wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp zur Verfügung zu stellen, worin auch bei niedriger Viskosität eines druck empfindlichen Klebstoffs und bei Vorliegen eines Arznei mittels vom perkutanen Absorptionstyp in einer Menge größer als der Löslichkeit in dem Klebstoff in spezifi scher Form das Arzneimittel eine Funktion als Füllmittel besitzt, wodurch keine Haftungsprobleme auftreten, in der Anfangsstufe und wobei mit dem Verlauf der Zeit die Kleb stoffeigenschaften beibehalten werden zusammen mit der Auflösung des umkristallisierten Arzneimittels und sich die Zubereitung nicht abschält.

Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitung zur Verfügung zu stellen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung vom perkutanen Absorp tionstyp umfaßt
eine Unterlage bzw. einen Träger, die im wesentlichen undurchlässig gegenüber einem Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp ist, und
eine Klebstoffschicht, die auf der Oberfläche der Unter lage vorgesehen ist, welche einen druckempfindlichen Klebstoff und ein Arzneimittel vom perkutanen Absorptions typ (das bei Raumtemperatur fest ist) umfaßt, worin das Arzneimittel in dem Klebstoff in einer Menge, die größer ist als seine gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, vorliegt und das Arzneimittel in dem Klebstoff in Form eines kontinuierlichen umkristallisierten Zustands und ebenfalls eines im wesentlichen vernetzten Zustands vor liegt.

Das Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp umfaßt
die Bereitstellung einer Klebstoffschicht, umfassend einen druckempfindlichen Klebstoff, enthaltend darin ein Arznei mittel vom perkutanen Absorptionstyp (das bei Raumtempera tur fest ist) in einer Menge größer als seine gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, auf einer Oberfläche einer Grundlage, die im wesentlichen für das Arzneimittel undurchlässig ist, und, gegebenenfalls, das gleichzeitige vorübergehende Kleben eines Freisetzungsdeckmaterials auf die Klebstoff schicht, und
die Anwendung einer Reizung auf den Klebstoff bevor die überschüssige Menge des Arzneimittels, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, umkristalli siert wird, um die Umkristallisierung des Arzneimittels einzuleiten bzw. zu induzieren und zu beschleunigen, wo durch das Arzneimittel in kontinuierlichem, kristalli siertem Zustand und ebenfalls in im wesentlichen ver netzten Zustand vorliegt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung vom perkutanen Absorp tionstyp ist von der Art, daß der überschüssige Teil des Arzneimittels, der größer ist als die gesättigte Löslich keit, kontinuierlich in im wesentlichen radialen Zustand umkristallisiert wird, das kontinuierlich unkristalli sierte Arzneimittel, obwohl es eine Richtung als Ganzes hat, sich in der Klebstoffschicht überlappt und im wesent lichen einen vernetzten Zustand bei Beobachtung von der Oberfläche zeigt, wodurch das umkristallisierte Arznei mittel eine Funktion als Füllmittel aufweist, um zu ver hindern, daß der Klebstoff auf der Haut verbleibt.

Der Zustand der umkristallisierten Teilchen des Arznei mittels das in dem Klebstoff vorliegt, wird als über schüssige Menge des Arzneimittels, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit, die in dem Klebstoff in kontinu ierlichem kristallisiertem Zustand und ebenfalls in im wesentlichen vernetzten Zustand vorliegt oder mit anderen Worten bezeichnet.

Beispiele für die Unterlage bzw. den Träger, die verwendet werden können, schließen Kunststoffilme, Verbundfilme oder Bahnen aus synthetischen Harzen, wie Polyolefin, Poly urethan, Polyacrylat, Polyester, Polyvinylchlorid, Poly vinylidenchlorid, Polyamid, Copolymer auf der Basis von Ethylen und Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, poröse (mikroporöse) Filme oder Bahnen aus Kautschuk und/oder synthetischen Harzen, fasrige Filme oder Bahnen, wie Vlies bzw. nichtgewebtes Gewebe, Gewebe und Papier, Metallfolien und die vorstehenden Filme und Bahnen mit auf der Ober fläche abgeschiedenem Metall ein. Die Unterlage verleiht der Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp eine selbst tragende Eigenschaft und verhindert, daß das Arzneimittel aus der Klebstoffschicht, die auf einer Oberfläche der Unterlage gebildet wird, wandert.

Die Dicke des Untergrundfilms ist nicht besonders be grenzt und kann bestimmt werden bezüglich der Handhabungs eigenschaften, dem Hautgefühl usw. Die Dicke beträgt je doch im allgemeinen 5 bis 300 µm.

Der druckempfindliche Klebstoff ist ein Polymer (Homopoly mer oder Copolymer) mit guter druckempfindlicher Klebe eigenschaft, der ausschließlich oder in der Hauptsache (zu wenigstens etwa 50 Gew.-%) aus einem Kautschuk und/oder synthetischen Harz zusammengesetzt ist, das ein Arznei mittel vom perkutanen Absorptionstyp in einer Menge, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit davon, in einem kontinuierlichen umkristallisierten Zustand halten kann und das Arzneimittel kontinuierlich der Oberfläche der Haut zuführt. Die scheinbare Viskosität bei Raumtempera tur (beispielsweise 15 bis 25°C) des Polymers beträgt 5×10⁶ dPa×s oder weniger, vorzugsweise 5×10³ bis 1×10⁶ dPa×s.

Wenn die scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur mehr als 5×10⁶ dPa×s beträgt, ist das Polymer so hart, daß die Haftung auf der Haut unzureichend wird und in einigen Fällen das Arzneimittel, das in einer größeren Menge als der gesättigten Löslichkeit vorliegt, nicht sofort einen kontinuierlichen umkristallisierten Zustand bei der Her stellung der pharmazeutischen Zubereitung bildet. Wenn andererseits die scheinbare Viskosität geringer als 5×10³ dPa×s ist, kann der Klebstoff auf der Hauptober fläche nach Abschälen der pharmazeutischen Zubereitung von der Haut verbleiben.

Druckempfindliche Klebstoffe mit einer scheinbaren Viskosität bei Raumtemperatur von 5×10⁶ dPa×s oder weniger werden aus Kautschuken, einem Styrol-Isopren-Styrolblock copolymerkautschuk, einem Styrolbutadienkautschuk, einem Polybutenkautschuk, einem Polyisopropylenkautschuk, einem Butylkautschuk, einem Silikonkautschuk, einem natürlichen Kautschuk, einem synthetischen Isoprenkautschuk und dgl., und/oder aus synthetischen Harzen, wie Poly(meth)acrylat, Polyvinylether, Polyurethan, Polyester, Polyamid und Co polymeren auf der Basis von Ethylen, erhalten. Wenn ge wünscht und notwendig, kann das Polymer Additive enthal ten, wie ein klebrigmachendes Harz, einen flüssigen Kautschuk und einen Weichmacher, beispielsweise um die scheinbare Viskosität des Klebstoffs bei Raumtemperatur zu kontrollieren.

Die Polymere für die Klebstoffe, die erfindungsgemäß vorzugsweise verwendet werden, sind Acrylatcopolymere, enthaltend wenigstens 50 Gew.-% Acryl- oder Methacryl säurealkylester, worin die durchschnittliche Zahl der Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe wenigstens 4 beträgt. Das Arzneimittel ist in diesen Copolymeren hochlöslich, und die Copolymere reizen nicht die Haut oder Schleimhaut und halten das Arzneimittel in stabilem Zustand.

Die vorstehenden Acrylatcopolymere schließen Copolymere, umfassend die Acrylsäure- oder Methacrylsäureester und funktionelle Monomere und/oder Vinylestermonomere, die mit dem Ester copolymerisierbar sind, ein. Der Anteil des funktionellen Monomers kann bei 0 bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise bei 0,5 bis 10 Gew.-% liegen, und der Anteil des Vinylestermonomers kann bei 0 bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-% liegen.

Die vorstehenden funktionellen Monomere können verwendet werden, um die Koagulationseigenschaften des erhaltenen Copolymers in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten funktionellen Monomers zu ändern und ebenfalls um die hydrophilen Eigenschaften des erhaltenen Copolymers in Abhängigkeit von seiner Art zu ändern. Die vorstehenden Vinylestermonomere können verwendet werden, um die Lös lichkeit des Arzneimittels in dem Copolymer zu erhöhen.

Beispiele für geeignete Acryl- oder Methacrylalkylester und funktionelle Monomere und Vinylestermonomere werden nachstehend gezeigt.

Acrylsäure- oder Methacrylsäurealkylester:
n-Butylacrylat oder -methacrylat, Hexylacrylat, 2-Ethyl butylacrylat, Isooctylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat oder -methacrylat, Nonylacrylat, Decylacrylat oder -methacry lat, Dodecylacrylat oder -methacrylat, Tridodecylacrylat oder -methacrylat, usw.

Funktionelle Monomere:
Acryl- oder Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropyl acrylat, Methoxyethylacrylat oder -methacrylat, Ethoxy ethylacrylat oder -methacrylat, Butoxyethylacrylat, Acryl- oder Methacrylamid, Dimethylacrylamid, Dimethylaminoethyl acrylat oder -methacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat oder -methacrylat, Acrylonitril, Vinylpyrrolidon, Vinyl imidazol, usw.

Vinylestermonomere

Vinylacetat, Vinylpropionat, usw.

Alle Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp können erfindungsgemäß verwendet werden, solange die Arzneimittel durch die Haut in den Körper absorbiert werden können, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden, und sie bei Raum temperatur fest sind. Typische Beispiele für solche Arz neimittel werden nachstehend gezeigt:
Kortikosteroide, schmerzlindernde entzündungshemmende Mittel, hypnotische Sedativa, Tranquilizer, Antihyper tonika, antihypertonische Diuretika , Antibiotika, Anästhetika, Bakteriostatika, schimmelverhindernde Mittel, Vitamine, Antiepileptika, Koronarvasodilatoren, Anti hystaminika, hustenreizmildernde Mittel, Antidepressiva, Sexual hormone usw. Repräsentative Beispiele für diese Arznei mittel sind beispielsweise in der US-PS 47 19 226 (Spalten 5 bis 6) offenbart.

Die Menge des Arzneimittels vom perkutanen Absorptionstyp, die dem druckempfindlichen Klebstoff zugegeben wird, be trägt im allgemeinen etwa 60 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Gewicht des Klebstoffs. Es ist bevorzugt, daß die Menge des Arzneimittels vom perkutanen Absorptionstyp so kontrolliert wird, daß die Menge des Arzneimittels wenig stens das 1,2fache, vorzugsweise das 1,5- bis 10fache, der gesättigten Löslichkeit des Arzneimittels in dem Polymer beträgt.

Wenn die Menge des Arzneimittels weniger als das 1,2fache beträgt, ist die Menge der kontinuierlichen umkristalli sierten Teilchen in dem Klebstoff, der die Klebstoff schicht bildet, zu gering, und die gewünschte dauerhafte Arzneimittel-freisetzende Wirkung wird kaum erreicht.

Das Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp wird dem druckempfindlichen Klebstoff mit geringer Viskosität bei Raumtemperatur in einer Menge zugegeben, die größer ist als seine Löslichkeit in dem Polymer, und wird darin gleichmäßig in Gegenwart eines guten Lösungsmittels ge löst, die erhaltene Mischung wird auf eine Unterlage auf gebracht und eine Reizung darauf ausgeübt, so daß eine Klebstoffschicht, umfassend ein Arzneimittel, gelöst im Bereich seiner gesättigten Löslichkeit in dem Klebstoff, und ein wiederauflösbares, kontinuierliches umkristalli siertes Arzneimittel, das in dem Klebstoff in einer kontinuierlichen unkristallisierten Form und ebenfalls in vernetzter Form mit einer Richtung vorliegt, erhalten werden kann. Die Klebstoffschicht besitzt Hafteigenschaften, die der Haut entsprechen, und ist fest auf einer Unterlage, die im wesentlichen gegenüber dem Arzneimittel undurchlässig ist, gebunden.

Durch Wahl eines guten Lösungsmittels wird das wiederauf lösbare kontinuierliche umkristallisierte Arzneimittel in der Klebstoffschicht kontinuierlich kristallisiert und aus seinem Lösungszustand in einer Zeit von mehreren Minuten bis mehreren Stunden durch Ausübung einer Reizung ausge fällt.

Da das Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp in einer Menge, größer als seine gesättigte Löslichkeit, in einem kontinuierlichen umkristallisierten Zustand und ebenfalls einem im wesentlichen vernetzten Zustand durch Ausüben einer Reizung vorliegt, wirkt das Arzneimittel als Füll mittel, und die scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur der Klebstoffschicht steigt auf einen Bereich von 7×10⁴ bis 6×10⁶ dPa×s, was um wenigstens das 2fache, vorzugsweise das 2,5- bis 50fache größer ist als die Viskosität des druckempfindlichen Klebstoffs vor Einschluß des Arznei mittels, wodurch es ausgezeichnete Klebeeigenschaften auf der Haut aufweist.

Die Dicke der Klebstoffschicht beträgt 5 bis 500 µm, vor zugsweise 10 bis 300 µm. Wenn die Dicke geringer als 5 µm ist, ist die Haftung auf der Haut schlecht. Wenn die Dicke jedoch mehr als 500 µm beträgt, sind die umkristallisier ten Teilchen nicht gleichmäßig, und kein vernetzter Zu stand wird gebildet aufgrund einer lokalen Umkristallisie rung. Als Ergebnis wird das Arzneimittel nicht gleichmäßig freigesetzt.

Gute Lösungsmittel für die Klebstoffe und die Arzneimit tel, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp verwendet werden können, schließen organische Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Tolu len, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton, Mischun gen der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel mit Alkoholen, wie Methylalkohol und Ethylalkohol, und Mischun gen der vorstehenden Mischungen mit einer geringen Menge Wasser ein.

Der Klebstoff und das Arzneimittel werden gleichmäßig in einem solch guten Lösungsmittel gelöst, so daß die Menge des Arzneimittels wenigstens das 1,2fache der gesättigten Löslichkeit davon in dem Klebstoff beträgt, um dadurch eine Lösung mit einem Feststoffgehalt von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 30 Gew.-%, zur Herstellung einer Klebstoffschicht herzustellen. Diese Lösung wird auf eine Unterlage in einer Trockendicke von 5 bis 500 µm, vorzugsweise 10 bis 300 µm aufgebracht und bei 20 bis 180 °C über 0,5 bis 30 min getrocknet. Wenn gewünscht und notwendig, kann ein Freisetzungsfilm (ein mit einem Frei setzungsmittel beschichteter Film) vorübergehend auf die Klebstoffschicht aufgebracht werden. Eine physikalische Reizung wird auf die Klebstoffschicht, die das Arznei mittel in einer Menge, die größer als seine gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, enthält, ausgeübt, um eine Umkristallisierung des Arzneimittels einzuleiten und zu beschleunigen, und als Ergebnis kann eine Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp, worin das umkristallisierte Arzneimittel in einem kontinuierlichen umkristallisierten Zustand und einem im wesentlichen vernetzten Zustand dis pergiert ist, erhalten werden.

Ein Verfahren zur Ausübung einer physikalischen Reizung auf die Haut ist beispielsweise ein Verfahren, bei dem eine Scherung (shearing) und Stoßreizung auf die Klebstoffschicht ausgeübt wird. Beispielsweise wird eine Perforations behandlung durch ein nadelartiges Material oder ein zylindrisches Material angewandt, um eine Reizung auf den Klebstoff zu ergeben.

Das überschüssige Arzneimittel in dem Klebstoff, auf das eine Reizung ausgeübt worden ist durch die Perforations behandlung, ist derart, daß seine Umkristallisierung ein geleitet und beschleunigt wird von dem Perforationsteil und zu einem kontinuierlichen kristallisierten Zustand und einen im wesentlichen vernetzten Zustand mit einer Rich tung führt und den kristallisierten Zustand, der aus dem benachbarten Perforationsteil fortschreitet, verbindet und die gesamte Umkristallisation abgeschlossen wird.

Ein weiteres Verfahren zum Ausüben einer Reizung ist ein Verfahren, worin zur Herstellung einer Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp, die ein Arzneimittel in einer Menge enthält, bestimmt durch die Zubereitungsgrund bahn (beispielsweise eine Zubereitungsbahn vor dem Schneiden), umfassend eine Unterlage und eine ein Arznei: mittel vom perkutanen Absorptionstyp enthaltende Kleb stoffschicht, eine Reizung gleichzeitig aufgebracht wird, wenn die Grundbahn mit einer Stanzklinge oder einer Dreh klinge geschnitten wird. In diesem Fall schreiten die Kristalle des Arzneimittels in einem kontinuierlichen umkristallisierten Zustand und einem im wesentlichen vernetzten Zustand nach innen von den Rändern der Zube reitung voran.

Wenn gewünscht, kann die Klebstoffschicht Füllmittel, wie feines Siliziumdioxidpulver, Titanweiß und Calciumcar bonat; Absorptionsbeschleunigungsmittel, wie mehrwertige Alkohole, Sulfoxide, Amide, Adipate, Sebacate, Laurate, Salicylsäure, Harnstoff und Allantoin; Träger, wie Milch zucker, Cyclodextrin und Cellulosepulver (die im allgemei nen vorher mit dem Arzneimittel vermischt werden); und Compoundierungsmittel, wie Weichmacher und Antÿuckmittel innerhalb des Bereichs von etwa 30 Gew.-% oder weniger enthalten, um das Volumen zu erhöhen, die Absorption oder die Formstabilität zu beschleunigen.

Die erfindungsgemäße Zubereitung vom perkutanen Absorp tionstyp ist derart, daß eine Menge des Arzneimittels vom perkutanen Absorptionstyp im Überschuß seiner gesättigten Löslichkeit in dem druckempfindlichen Klebstoff in dem druckempfindlichen Klebstoff in einem kontinuierlichen umkristallisierten Zustand und einem im wesentlichen ver netzten Zustand vorliegt. Als Ergebnis besitzt die erfin dungsgemäße Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp die Eigenschaft, daß das Arzneimittel eine ausreichende füll mittelartige Funktion auf den druckempfindlichen Kleb stoff mit niedriger Viskositätsauflösung der Kristalle mit dem Ver lauf der Zeit aufweist, was eine Abnahme der füllmittel artigen Funktion ergibt und eine gute Haftung auf der Haut ohne das vorstehende Haftungsproblem gewährleistet.

Da die kontinuierlichen umkristallisierten Teilchen des Arzneimittels von der Haut durch aufeinanderfolgende Auf lösung der Kristalle, beginnend von dem Bereich der Kleb stoffschicht, der sich in der Nähe der Haut befindet, ab sorbiert werden, besitzt die erfindungsgemäße Zubereitung eine ausgezeichnete Freisetzbarkeit über einen langen Zeitraum.

Bei dem Verfahren zur Herstellung der Zubereitung wird das System gleichmäßig unter Verwendung eines guten Lösungs mittels aufgelöst, die erhaltene Lösung wird auf die Unterlage aufgebracht, gefolgt von Trocknen, und eine Reizung wird darauf ausgeübt zur Bildung eines kontinu ierlichen umkristallisierten Zustands. Deshalb schreitet die Umkristallisierung gleichmäßig fort, und es gibt keine Unregelmäßigkeit bei der Umkristallisierung. Als Ergebnis kann eine Zubereitung mit stabiler Freisetzbarkeit erhal ten werden.

Weiterhin kann bei der Ausübung einer Reizung die Ver wendung einer Schneidklinge oder eine Perforationsbehand lung eine Reizung auf jeden Teil gleichzeitig ausüben. Deshalb gibt es keine Unregelmäßigkeit der Umkristalli sierung in der Zubereitung.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben beziehen sich alle Teile auf das Gewicht.

Beispiel 1

Eine Mischung mit den folgenden Komponenten wurde auf üb liche Weise polymerisiert, um eine druckempfindliche Kleb stofflösung mit einer scheinbaren Viskosität bei Raumtem peratur von 5×10⁴ dPa×s zu erhalten:

2-Ethylhexylacrylat
97 Teile
Acrylsäure	3 Teile
Azobisisobutyronitril	0,2 Teile
Ethylacetat	42,9 Teile

Zu 100 Teilen (berechnet auf Feststoffbasis) der Lösung wurden 100 Teile Ethylacetat, das ein gutes Lösungsmittel für den vorstehend hergestellten Klebstoff ist, und ein Arzneimittel, worin 25 Gew.-Teile Isosorbidodinitrat (die gesättigte Löslichkeit davon in dem vorstehenden druck empfindlichen Klebstoff: etwa 8 Gew.-%) gleichmäßig gelöst worden waren, gegeben, und die Mischung wurde dann ge rührt, um eine Lösung für eine Klebstoffschicht herzu stellen.

Diese Lösung wurde auf einen 12 µm dicken Polyesterfilm in einer Trockendicke von 40 µm aufgebracht und bei 100°C 4 min getrocknet. Ein Freisetzungsfilm, beschichtet mit einem Freisetzungsmittel, wurde dann vorübergehend auf der vorstehend hergestellten Klebstoffschicht vorgesehen, und die Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp wurde unter Verwendung einer Schneidklinge von 5 cm Durchmesser ausge stanzt.

Durch visuelle Prüfung der erhaltenen Zubereitung wurde gefunden, daß die Kristalle des Arzneimittels kontinuier lich in Form von Zederblättern waren und in im wesentli cnen vernetzten Zustand dispergiert waren.

Beispiel 2

Die Grundbahn der Zubereitung, die in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde einer Perforationsbehandlung unter Verwendung einer Klinge, versehen mit Nadeln in der Länge und Breite in Abständen von 5 mm, ausgesetzt, und daraufhin wurde eine Zubereitung mit vorbestimmter Größe erhalten.

Es wurde gefunden, daß die Kristallisation des Arznei mittels von dem Perforationsbereich ausging und sich etwa an den Mittelpunkten zwischen den Perforationen traf.

Die Konzentrationen im Blut der Beispiele 1 und 2 sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Vergleichsbeispiel 1

Die in Beispiel 1 erhaltene Lösung wurde auf einen 12 µm dicken Polyesterfilm in einer Trockendicke von 40 µm auf gebracht und bei 90°C über 5 min getrocknet. Ein Frei setzungsfilm wurde darauf vorübergehend vorgesehen, und das Laminat wurde bei Raumtemperatur über 48 h gealtert zur Herstellung einer Zubereitung vom perkutanen Absorp tionstyp, die umkristallisierte feine Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 5 µm enthielt.

Vergleichsbeispiel 2

Eine Mischung mit den folgenden Komponenten wurde auf übliche Weise polymerisiert, um eine druckempfindliche Klebstofflösung mit einer scheinbaren Viskosität bei Raumtemperatur von 7×10⁵ dPa×s zu erhalten:

2-Ethylhexylacrylat
94 Teile
Acrylsäure	6 Teile
Azobisisobutyronitril	0,2 Teile
Ethylacetat	42,9 Teile

Diese Lösung wurde auf die gleiche Weise wie in Ver gleichsbeispiell behandelt, um eine Zubereitung vom per kutanen Absorptionstyp, die umkristallisierte feine Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 5 µm enthielt, zu erhalten.

Die Bewertungsergebnisse der Beispiele 1 und 2 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 bezüglich der Haftung auf der Haut und der Haftung, die nach Verlauf der Zeit verblieb, sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Meßmethoden Scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur

Diese Viskosität wurde unter Verwendung eines Kriech- Scher-Viskosimeters gemessen. Eine Probe (10 mm breit und 20 mm lang) wurde auf eine Bakelit-Tafel geklebt, und die Distanz der Bewegung der Probe in einer sehr kurzen Zeit bei einer gegebenen Belastung wurde abgelesen. Die folgen de Gleichung ergibt die Viskosität:

worin
W: Belastung (g)
l: Dicke der Probe (cm)
A: Kontaktbereich (cm²)
dx: Entfernung der Bewegung in dt s (cm)

Haftung auf der Haut mit Ablauf der Zeit

Probenbahnen (5 cm × 5 cm) wurden auf die Brust eines Mannes geklebt, und die Haftung wurde nach 12, 24, 36 bzw. 48 h beobachtet, auf der Grundlage der nachstehend ange gebenen Bewertung. Nach 48 h wurde die Bahn abgeschält, und der Zustand des verbleibenden Klebstoffs wurde auf der Grundlage der nachstehend angegebenen Bewertung bewertet.

Haftung mit Ablauf der Zeit:
gut: kein Abschälen,
teilweise: teilweises Abschälen am Rand,
am Rand: fast alle Randbereiche waren abgeschält,
halb: die halbe Fläche der Bahn war abgeschält.

Verbleibender Klebstoff:
keiner: ein verbleibender Klebstoff wurde nicht beobachtet,
teilweise: der Klebstoff verblieb teilweise auf dem Rand,
am Rand: der Klebstoff verblieb auf dem gesamten Rand,
beträchtlich: der Klebstoff verblieb auf der gesamten Fläche.

Konzentration im Blut

Probenbahnen (6 cm Durchmesser) wurden auf den Rücken eines Kaninchens, wo das Haar entfernt worden war, ge klebt. Nach 12, 24, 36 und 48 h wurde Blut entnommen, und die Konzentration des Arzneimittels in dem Blut wurde unter Verwendung der Gaschromatographie gemessen.

Beispiele 3 bis 4 und Vergleichsbeispiele 3 bis 6

Die in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen wurden zur Herstellung von Zubereitungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 verwendet.

Tabelle 3

Claims

1. Zubereitung vom perkutanen Absorptionstyp, umfassend eine im wesentlichen arzneimittelundurchlässige Unter lage und eine darauf vorgesehene Klebstoffschicht, die einen druckempfindlichen Klebstoff und ein Arznei mittel vom perkutanen Absorptionstyp, das bei Raum temperatur fest ist, in einer Menge, die größer ist als die gesättige Löslichkeit in dem Klebstoff, um faßt, worin die überschüssige Menge des Arzneimittels, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit, in dem Klebstoff in einem kontinuierlichen umkristallisierten Zustand und ebenfalls einem im wesentlichen vernetzten Zustand vorliegt.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der druckempfindliche Klebstoff vor Einarbeitung des Arzneimittels vom perkutanen Absorptionstyp, das bei Raumtemperatur fest ist, eine scheinbare Viskosi: tät bei Raumtemperatur von 5×10⁶ dPa×s oder weniger besitzt.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der druckempfindliche Klebstoff vor Einarbeitung des Arzneimittels vom perkutanen Absorptionstyp, das bei Raumtemperatur fest ist, eine scheinbare Viskosi tät bei Raumtemperatur von 5×10³ bis 1×10⁶ dPa×s besitzt.

4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die überschüssige Menge des Arzneimittels, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, in dem Klebstoff in kontinuierlichem um kristallisierten Zustand und ebenfalls in im wesent lichen vernetztem Zustand durch Ausüben einer Reizung auf die Klebstoffschicht vor einer wesentlichen Um kristallisierung vorliegt, wodurch die Umkristalli sierung eingeleitet und beschleunigt wird.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht, die den druckempfindlichen Klebstoff und das Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp, das bei Raumtemperatur fest ist, umfaßt, eine schein bare Viskosität bei Raumtemperatur von 7×10⁴ bis 6×10⁶ dPa×s aufweist, was wenigstens das Zweifache der scheinbaren Viskosität bei Raumtemperatur des druckempfindlichen Klebstoffs, der kein Arzneimittel enthält, ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die scheinbare Viskosität bei Raumtemperatur des druckempfindlichen Klebstoffs, der das Arzneimittel enthält, das 2,5- bis 50fache der scheinbaren Visko sität des druckempfindlichen Klebstoffs, der kein Arzneimittel enthält, beträgt.

7. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung vom per kutanen Absorptionstyp, dadurch gekennzeichnet, daß eine Klebstoffschicht, umfassend einen druckempfind lichen Klebstoff, enthaltend darin ein Arzneimittel vom perkutanen Absorptionstyp, das bei Raumtemperatur fest ist, in einer Menge, die größer als die gesättig te Löslichkeit in dem Klebstoff ist, auf einer Ober fläche einer Grundlage, die im wesentlichen für das Arzneimittel undurchlässig ist, vorgesehen wird und eine Reizung auf den Klebstoff ausgeübt wird, bevor die überschüssige Menge des Arzneimittels, die größer ist als die gesättigte Löslichkeit in dem Klebstoff, umkristallisiert wird, um die Umkristallisierung des Arzneimittels einzuleiten und zu beschleunigen, wo durch das Arzneimittel in einem kontinuierlichen kristallisierten Zustand und ebenfalls in im wesent lichen vernetzten Zustand vorliegt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Freisetzungsfilm vorübergehend auf die Klebstoff schicht vor Ausübung der Reizung aufgebracht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reizung durch eine Schneidklinge ausgeübt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reizung durch eine Perforationsbehandlung ausgeübt wird.