DE3872109T2

DE3872109T2 - Vorrichtung zur transkutanen wirkstoffabgabe mit doppeltem durchgangsverstaerker.

Info

Publication number: DE3872109T2
Application number: DE8888302920T
Authority: DE
Inventors: Yu-Ling Cheng; David J Enscore; Shari B Libicki; Harold F Sanders
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-08-24
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-04-01
Also published as: JP2650713B2; US4764379A; GR3004941T3; ATE77250T1; EP0305026B1; AU1379988A; CA1313352C; AU600210B2; EP0305026A2; KR890003413A; EP0305026A3; KR960014996B1; ES2032553T3; DE3872109D1; JPS6468314A

Description

Diese Erfindung betrifft Systeme zum Abgeben eines Wirkstoffs. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine transdermale Wirkstoffabgabe und darüber hinaus insbesondere, aber ohne Beschränkung darauf, betrifft diese Erfindung die transdermale Abgabe von Wirkstoffen, die eine Kombination von zwei Durchdringungsverstärkern verwendet.
Der transdermale Weg parenteraler Abgabe von Wirkstoffen weist viele Vorzüge vor anderen Verabreichungswegen auf, und transdermale Systeme zum Abgeben einer großen Vielzahl von Wirkstoffen oder anderen heilsamen Mitteln sind in US-Patent Nr. 3,598,122; 3,598,123; 4,379,454; 4,286,592; 4,314,557 und 4,568,343 zum Beispiel beschrieben, die alle in die Anmeldung einbezogen sind.
Jedoch ist trotz der Entwicklung auf diesem Gebiet ein fortgesetzter Bedarf geblieben für verbesserte Techniken beim Abgeben von Wirkstoffen und für verbesserte Wirkstoffabgabesysteme.
Die vorliegende Erfindung gibt Wirkstoffe mit therapeutisch effektiven Raten ab und bietet die Vorzüge stark verbesserter Wirkstoffdurchdringung durch die Haut in Verbindung mit einer Verringerung der Fehlzeit zwischen Anwendung eines transdermalen therapeutischen Systems und Erzielung des gewünschten Wirkstofflusses.
Während es bekannt ist auf diesem Gebiet, Durchdringungsverstärker zu kombinieren, verwendet diese Erfindung eine neue Kombination von Äthanol und Glyzerolmonolaurat (GML) und die Kombinationswirkung ist eine beträchtliche und überraschende Verbesserung im Vergleich zum Gebrauch von Äthanol oder Glyzerolmonolaurat allein.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Wirkstoffabgabe mit Hilfe von transdermalen Systemen bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe ist es, den Transport von Wirkstoffen durch die Haut zu erhöhen, nach der Anwendung eins transdermalen therapeutischen Systems.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Wirkstoffe transdermal abzugeben, wobei eine Kombination von zwei Durchdringungsverstärkern gebraucht wird.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, die Fehlzeit zwischen Anwendung eines transdermalen therapeutischen Systems und Erreichen des gewünschten therapeutischen Flußniveaus zu beseitigen.
Eine weitere Aufgabe ist es, eine Methode für die transdermale Verabreichung von Calciumkanalblockern, insbesondere Nilvadipin, bereitzustellen.
Diese und weitere Aufgaben sind durch die vorliegende Erfindung aufgezeigt, wobei ein transdermales System zur Abgabe eines Wirkstoffs und sowohl von Glyzerolmonolaurat als auch von Äthanol entwickelt wurde, um die Hautdurchdringung zu verstärken.
Die Erfindung wird im Detail mit Bezug auf die beiliegenden Figuren beschrieben. Dabei zeigen:
Fig. 1 eine grafische Darstellung des transdermalen Wirkstofflusses (über Kadaverhaut, 35º C) von Nilvadipin über der Zeit für Glyzerolmonolaurat und Äthanol, beide allein und in Verbindung;
Fig. 2 eine Querschnittsansicht einer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen transdermalen Wirkstoffabgabesystems unter Verwendung einer Ratensteuerungsmembrane;
Fig. 3 eine Querschnittsansicht einer anderen Ausgestaltung des transdermalen Wirkstoffabgabesystems dieser Erfindung;
Fig. 4 eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen transdermalen Wirkstoffabgabesystems, wobei eine Ratensteuerungsmembrane verwendet wird;
Fig. 5 eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausgestaltung des transdermalen Wirkstoffabgabesystems dieser Erfindung; und
Fig. 6 eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen transdermalen Wirkstoffabgabesystems unter Verwendung einer Klebeoberschicht.
Die Erfindung verwendet Grundsätze transdermaler Wirkstoffabgabe, um ein neues System zur wirksamen Verabreichung von Wirkstoffen bereitzustellen. Von besonderer Bedeutung ist der Gebrauch von gemeinsam abgegebenen Durchdringungsverstärkern, insbesondere um die Abgabe von Wirkstoffen über die Haut zu unterstützen. Während sowohl Äthanol als auch Glyzerolmonolaurat bekannte Durchdringungsverstärker sind, weist deren kombinierte Wirkung eine überraschende Zunahme des Flusses von Drogen über die Haut auf, wie in Fig. 1 dargestellt.
Fig. 1 zeigt den tatsächlichen Wirkstoffluß (Kadaverhaut, 35º C) auf, der erzielt wurde unter Verwendung von Äthanol allein, von Glyzerolmonolaurat allein und von Äthanol und Glyzerolmonolaurat in Verbindung. Zusätzlich ist eine theoretische Kurve des Flusses dargestellt, die eine derartige Kombination erwartungsgemäß aufweisen sollte. Wie aus Fig. 1 gesehen werden kann, ist der tatsächliche Fluß, der mit den kombinierten Durchdringungsverstärkern erzielt wurde, bedeutend größer als die Summe der Wirkstofflüsse, die mit den einzelnen Verstärkern erhalten wurde (d.h. der theoretische Fluß).
Allgemein ausgedrückt umfaßt der Schutzbereich der Erfindung eine Stoffzusammensetzung, die einen Wirkstoff und zwei Durchdringungsverstärker - Äthanol und Glyzerolmonolaurat - aufweist.
Insbesondere kann die Erfindung eine Einzeldosierungsform und ein Verfahren sein, das gemeinsam einen Wirkstoff und eine Kombination von zwei perkutanen Absorptionsverstärkern einem vorbestimmten Bereich der Haut zuteilt.
In einer bevorzugten Ausgestaltung wird ein Überschuß an Wirkstoff der Haut verabreicht und gemeinsam damit wird mindestens einer der perkutanen Absorptionsverstärker bei einer kontrollierten, vorzugsweise im wesentlichen konstanten Rate verabreicht. Die gemeinsam verabreichten Durchdringungsverstärker erhöhen die Durchlässigkeit des behandelten Bereichs der Haut für den Wirkstoff, so daß die Rate der Wirkstoffzuteilung bestimmt ist durch die Rate, mit der die zu behandelnde Haut den Wirkstoff absorbiert.
Insbesondere weist die Dosierungsform einen Körper auf:
(a) mit einer Grundoberfläche
(i) eines Bereichs der mindestens ungefähr gleich ist dem Bereich der zu behandelnden Haut,
(ii) die angepaßt ist, um den Bereich der Haut über die Zeitdauer zu berühren, und
(iii) über welche der Wirkstoff und die Verstärker auf den Hautbereich zur Absorption aufgebracht werden,
(b) der einen Vorrat des Wirkstoffs enthält, der mit der Grundoberfläche in Verbindung steht, um Wirkstoff an der Grundoberfläche über die Zeitdauer bereitzustellen,
(c) der Vorräte von beiden perkutanen Absorptionsverstärkern enthält, die mit der Grundoberfläche in Verbindung stehen, um die Verstärker an der Grundoberfläche über die Zeitdauer bereitzustellen, und
(d) der wahlweise Einrichtungen zum Erhalt der Rate umfaßt, mit der mindestens einer der Verstärker der Grundoberfläche zugeführt wird.
In einer Ausgestaltung ist die Zufuhr des Wirkstoffs so, daß über einen wesentlichen Abschnitt der Zeitdauer die Wirkstoffmenge, die an die Grundoberfläche abgegeben wird, überschüssig ist gegenüber der, welche der Bereich der behandelten Haut absorbieren kann, und die Rate, mit der einer der Verstärker zugeführt wird, ist im wesentlichen konstant über einen wesentlichen Abschnitt der Zeitdauer, wobei die Rate
(i) unterhalb der Maximumrate liegt, mit der der Hautbereich absorbieren kann, und
(ii) bei der gemeinsamen Verabreichung des anderen Verstärkers ausreichend ist, um die Durchlässigkeit des Hautbereiches für den Wirkstoff wesentlich zu erhöhen.
Entsprechend weist das Verfahren für diese Erfindung auf:
(a) Verabreichen des Wirkstoffs an den Bereich über die Zeitdauer, und
(b) gleichzeitige gemeinsame Verabreichung zweier perkutaner Absorptionsverstärker an den Hautbereich.
In einer getrennten Ausgestaltung des Verfahrens dieser Erfindung wird der Wirkstoff so verabreicht, daß über einen wesentlichen Abschnitt der Zeitdauer der verabreichte Wirkstoffbetrag überschüssig ist gegenüber dem, welchen der behandelte Hautbereich absorbieren kann, und zumindest ein Verstärker wird mit einer Rate verabreicht, die im wesentlichen konstant ist über einen wesentlichen Abschnitt der Zeit, wobei die Rate
(i) unterhalb der Maximumrate liegt, mit der der Hautbereich absorbierten kann, und
(ii) mit der gemeinsamen Verabreichung des anderen Verstärkers genügend ist, um die Durchlässigkeit des Hautbereichs für den Wirkstoff wesentlich zu erhöhen.
Wie der Ausdruck "wesentlicher Abschnitt der Zeitdauer" hier gebraucht wird, bedeutet er mindestens ungefähr 60% der Zeitdauer, vorzugsweise mindestens ungefähr 90% der Zeitdauer. Entsprechend bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen konstant" eine Abweichung von weniger als ±20%, vorzugsweise weniger als ungefähr ±10% über einen wesentlichen Abschnitt der Zeitdauer.
Es wird davon ausgegangen, daß diese Erfindung nützlich ist in Verbindung mit der Abgabe von Wirkstoffen innerhalb der breiten Gruppe normalerweise durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich Haut, abgegebener Wirkstoffe. Insbesondere wird vorweggenommen, daß diese Erfindung nützlich sein wird in der Abgabe von Wirkstoffen, deren Durchlässigkeit verstärkt werden kann durch Äthanol und Glyzerolmonolaurat, wie z.B. Oestradiol und dessen Estern, Ergonovin und Ergotalkaloide, sowie Opiate und narkotische Analgetica wie z.B. Naltrexon, Nalbuphin, Naloxon, Hydromorphone, Levorphanol, Morphine und deren Analoge.
Beim vorliegenden Gebrauch sind die Ausdrücke "Wirkstoffe" und "Mittel" austauschbar und sollen ihre breiteste Auslegung als irgendeine therapeutisch aktive Substanz haben, die abgegeben wird an einen lebenden Organismus, um einen gewünschten, normalerweise heilsamen Effekt zu erzeugen. Im allgemeinen beinhaltet dies therapeutische Mittel in allen wesentlichen therapeutischen Gebieten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Antiinfektiosa, z.B. Antibiotika und Antivirusmittel, Analgetica und Analgeticazusammensetzungen, Anorektica, Antiarthritica, Asthmamittel, Krampfmittel, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, Antimigränepräparate, Präparate gegen Bewegungsübelkeit, Mittel gegen Nausea, Antineoplastische Mittel, Antiparkinsonwirkstoffe, juckreizlindernde, antipsychotische, fiebersenkende Mittel, krampflösende Mittel einschließlich solcher für den Magendarmbereich und die Harnwege, Anticholinergika, sympathomimetrische Mittel, Xanthinderivate, kardiovaskulare Präparate einschließlich Calciumkanalblocker, Betablocker, Mittel zur Behebung von Rhythmusstörungen, Antihypertonika, Diuretika, vasodilatorische Mittel einschließlich solcher für die allgemeinen Gefäße sowie die koronaren, peripheren und cerebralen Gefäße, Anregungsmittel für das Zentralnervensystem, Husten- und Erkältungspräparate, Decongestionsmittel, Diagnosemittel, Hormone, Schlafmittel, Immunosuppresive, Muskelentspanner, parasympatholytische, parasympathomimetrische und psychostimulierender Mittel, Sedativa und Tranquilizer.
Die oben beschriebene Stoffzusammensetzung und Dosierungsform sowie das oben beschriebene Verfahren sind insbesondere nützlich für die gemeinsame perkutane Verabreichung von Nilvadipin, Äthanol und Glyzerolmonolaurat. Nevadipin ist ein Calciumkanalblocker und wird gebraucht, um Zustände in Verbindung mit Herzkrankheiten zu behandeln. Diese Erfindung ist besonders geeignet für die transdermale Verabreichung von Nilvadipin und dessen Stereoisomeren als chronische Therapie für Hypertonie.
Eine Ausgestaltung der Erfindung wird am besten verstanden unter Bezugnahme auf Fig. 2, die ein transdermales Wirkstoffabgabesystem 10 darstellt. System 10 ist ein Multilaminatsystem, das fünf Schichten aufweist: eine obere undurchlässige Stützschicht 12, eine Äthanolgelschicht 14 und eine Ratensteuerungsmembran 16, ein Wirkstoffreservoir 18, eine Klebeschicht 20 und eine abziehbare Freigabeumhüllung 22. Das Wirkstoffreservoir umfaßt eine polymerische Matrix oder einen Träger, die den abzugebenden Wirkstoff überall verteilt enthält.
Das System 10 wird mit Hilfe einer Zwischenschicht eines pharmazeutisch akzeptablen Kontaktklebers 20 gehalten. Wirkstoff und/oder Glyzerolmonolaurat können auch in der Klebeschicht 20 enthalten sein. Die Zusammensetzung und Dicke der Klebeschicht sind so, daß sie kein wesentliches Durchlässigkeitshindernis für den Wirkstoff oder die Verstärker bilden. Während des Zeitintervalls zwischen der Herstellung und dem Gebrauch des Systems 10 kann die Klebeschicht 20 Verstärker und Wirkstoff absorbieren in Mengen, die von der Zusammensetzung und Dicke der Schicht 20 und der Länge dieses Zeitintervalls abhängen werden. Wenn dieses Intervall sehr lang ist, wird die Schicht 20 sowohl Wirkstoffe als auch Verstärker absorbieren, bis sie gesättigt ist mit diesen Komponenten. Die Freisetzung von derart absorbierten Verstärkern aus Schicht 20 kann, wenn das System auf der Haut aufgebracht ist, verursachen, daß die Freisetzungsrate der Verstärker die gewünschte Rate des stationären Gleichmäßigkeitszustandes für eine kurze Zeitdauer überschreitet. Der Zustand wird vorübergehend sein und wird nicht die Funktionalität des Systems für die Durchführung einer kontrollierten Therapie beeinträchtigen. Kontaktkleberzusammensetzungen, die geeignet sind zum Gebrauch als Schicht 20, sind in US-Patent 3,797,494 und4,031,894 offenbart.
Eine abziehbare Freisetz-Deckschicht 22, die vor der Anwendung beseitigt werden kann, würde normalerweise in dem abgepackten Erzeugnis enthalten sein.
Der Durchdringungsverstärker, Glyzerolmonolaurat, kann entweder innerhalb der Äthanolgelschicht 14 oder dem Wirkstoffreservoir 18 oder beiden enthalten sein. Besonders geeignet für den Gebrauch in dieser Erfindung ist ein Fabrikat des Glyzerolmonolaurats, das unter dem Namen Grindtek ML 90 verkauft wird (Grindsted Products, Industrial Airport, Kansas).
Schicht 14 ist eine kontinuierliche Äthanolphase, die auch eine oder mehrere CO-Schleppersubstanzen, wie z.B. Wasser, enthalten kann. Vorzugsweie ist die kontinuierliche Phase in der Form eines Gels, das 5% bis 75% (Gewichtsprozent) Wasser enthält. Bekannte Gelmittel, wie z.B. Carboxypolymethylen, Äthylenmaleinsäureanhydrid, Hydroxyäthylzelluluse, Polyacrylamid, Äthylhydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Poly(Methylvinyläther-Maleinsäureanhybrid können auch in der kontinuierlichen Phase enthalten sein, um Gel zu bilden. Schicht 14 kann auch Diluente, Stabilisatoren, Schleppersubstanzen, Gelmittel und ähnliches enthalten.
Die Ratensteuerungsmembran 16 kann aus durchlässigen, halbdurchlässigen oder mikroporösen Materialien hergestellt sein, die auf diesem Gebiet geläufig sind, um die Rate der Mittel in und aus den Abgabevorrichtungen zu kontrollieren. Geeignete Materialien beinhalten Polyvinylacetat und Äthylenvinylacetatpolymere.
Die Größe des Systems dieser Erfindung kann variieren von weniger als 1 cm² bis größer als 200 cm². Das Durchschnittssystem wird jedoch eine Größe haben innerhalb des Bereichs von ungefähr 5 bis 50 cm².
Verschiedene Materialien, die für die Herstellung der verschiedenen Schichten geeignet sind, sind in den oben genannten Patenten offenbart. Die Polymermatrix des Wirkstoffreservoirs 18 ist vorzugsweise Anhydrid und geeignete Materialien beinhalten, ohne Einschränkung, natürliche und synthetische Gummis oder anderes polymerisches Material, gedicktes Mineralöl oder Petroleumgallerte. Die bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung ist aus einem Äthylen/Vinylacetat (EVA)-Copolymer des Typs hergestellt, der in dem US-Patent 4,144,317 beschrieben ist, vorzugsweise jene Copolymere dieses Typs, die einen Vinylacetatgehalt im Bereich von ungefähr 28 bis 60 Gew.-% aufweisen. Besonders gute Ergebnisse wurden erzielt unter Verwendung eines EVA-Copolymers mit 40 Gew.-% Vinylacetatgehalt (EVA 40).
Das Wirkstoffreservoir 18 kann den Wirkstoff allein enthalten, oder es kann den Wirkstoff zusammen mit dem Durchdringungsverstärker Glyzerolmonolaurat enthalten. Die Wirkstoffmenge in dem Reservoir wird von der Rate abhängen, mit der der Wirkstoff von der Haut aus dem System absorbiert wird und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Das Reservoir 18 kann auch Diluente, Stabilistoren, Schleppersubstanzen, Gelmittel und ähnliches enthalten.
Einige Wirkstoffe sind hochlöslich in Äthanol. In diesen Fällen wid die Äthanolgelschicht zunächst gesättigt mit Wirkstoff, um sicherzustellen, daß der Wirkstoff der innerhalb der Matrix 18 enthalten ist, in Richtung der Haut diffundieren wird anstatt in das Äthanolgel. Nilvadipin ist ein solcher Wirkstoff. Daher würde ein System wie z.B. das in Fig. 2 eine Sättigungskonzentration von Nilvadipin in der Äthanolgelschicht 14 aufweisen, und die Wirkstoffmenge, die letztlich abgegeben werden soll, wird innerhalb der polymerischen Matrix (Reservoir) 18 enthalten sein.
Ausgestaltungen, wie z.B. System 10, bei denen die Wirkstoff- und Verstärkervorräte getrennt sind, können vorteilhaft oder notwendig in Fällen sein, wo die Formulierung oder Speicherung des Wirkstoffs und der Verstärker in Verbindung miteinander unpraktisch oder unerwünscht ist oder wo die Trennung von Wirkstoff und Verstärkern die Auswahl der ratensteuernden Membran erleichtert.
System 10 kann, wie oben dargestellt, wahlweise Glyzerolmonolaurat in der Äthanolschicht 14, in dem Wirkstoffreservoir 18 und in dem Kleber 20 enthalten. Die kritische Einschränkung ist, daß Glyzerolmonolaurat für das System vorhanden sein muß, um Wirkstoff mit der therapeutisch gewünschten Rate abzugeben. Unabhängig davon, wo Glyzerolmonolaurat während der Herstellung angebracht wird, wird es sich schließlich in den verschiedenen Schichten gleichverteilen.
Die Äthanol- und Glyzerolmonolauratmenge in dem System wird abhängen von den Raten, mit denen die Verstärker von dem System an die Haut abgegeben werden müssen, um den gewünschten Grad von Wirkstoffdurchdringungsverstärkung über die Behandlungsdauer zu erreichen. Jedoch ist Glyzerolmonolaurat hochlöslich in Äthanol, und wenn es in demselben Reservoir zugemischt wird, würde Glyzerolmonolaurat in Untersättigungskonzentration vorliegen.
Das Stützelement 12 dient dem Zweck, sowohl den Durchtritt des Wirkstoffs und der Durchdringungsverstärker durch die Oberfläche der von der Haut abgewandten Gelschicht zu verhindern, als auch das System zu stützen, wo benötigt. Die Stützschicht kann flexibel oder nichtflexibel sein und geeignete Materialien beinhalten, ohne Beschränkung hierauf, Zellophan, Zelluloseacetat, Äthylzellulose, plastifizierte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyäthylenterephthalat, Nylon, Polyäthylen hoher oder geringer Dichte, Polypropylen, metallisierte Polyesterfilme, Polyvinylidenchlorid, beschichtete flexible Faserträger, wie z.B. Papier und Gewebe, und Aluminiumfolie. Solche Träger können z.B. in der Form vorgegossener Filme oder Gewebe sein, die mit dem Reservoir durch Erhitzen oder Kleber verbunden werden, und können als Schicht auf das Reservoir aufgebracht sein. Die bevorzugte Ausgestaltung benützt eine anschweißbare Stützmembran, so daß das System um seinen Randbereich abgedichtet ist. Dies hilft, das Verdampfen des Äthanols zu verhindern. Die Verschweißung ist in Fig. 2 durch Linie 24 dargestellt.
Bei Anwendung wird das System auf einen relativ unbehaarten Bereich der Haut aufgebracht, die vorzugsweise im wesentlichen frei ist von Fältchen oder Falten. Verschiedene Stellen an dem Oberkörper, wie z.B. die Seite oder Schulter, weisen geeignete Stellen für das transdermale System auf. Wenn das System einmal auf der Haut angebracht ist, beginnt es gemeinsam Wirkstoff , Äthanol und Glyzerolmonolaurat an den Träger zu verabreichen.
Eine zweite Ausgestaltung der Erfindung ist in Fig. 3 dargestellt.
Das transdermale Wirkstoffabgabesystem 26 weist eine Äthanolgelschicht 28, ein Stützelement 30, eine Wirkstoffpolymermatrix 32, eine Klebeschicht 34 und eine abziehbare Freisetzungs-Deckschicht 36 auf. Wie bei der Ausgestaltung von Fig. 2 kann die Äthanolschicht 28 und/oder die Wirkstoffpolymermatrix 32 eine spezifizierte Menge von Glyzerolmonolaurat enthalten. Zusätzlich kann Glyzerolmonolaurat in dem Kleber 34 enthalten sein. In dieser Ausgestaltung der Erfindung wurde die Ratensteuerungsmembran weggelassen. So wie bei System 10 ist System 26 vorzugsweise um seinen Randbereich verschweißt, wie durch Linie 38 dargestellt.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung ist in Fig. 4 dargestellt.
System 40 enthält den Wirkstoff innerhalb der Äthanolgelschicht 42 anstatt in einem getrennten Reservoir. Die Äthanolgel/Wirkstoffschicht 42 enthält auch eine spezifizierte Menge des Durchdringungsverstärkers Glyzerolmonolaurat. Das System hat eine undurchlässige Stützschicht 44 und einen pharmazeutisch akzeptablen, als Zwischenschicht angeordneten Kontaktkleber 46, der eine spezifizierte Menge Wirkstoff und/oder Glyzerolmonolaurat enthalten kann. System 40 weist auch eine abziehbare Freisetz-Deckschicht 48 auf. System 40 ist weiterhin versehen mit einer Ratensteuerungsmembran 50. Das gesamte System ist dann in seinem Randbereich verschweißt, wie durch Linie 52 dargestellt.
Der Wirkstoff ist entweder ganz gelöst oder sowohl in gelöster als auch ungelöster Form gleichmäßig verteilt in der kontinuierlichen Äthanolphase. Die kontinuierliche Phase enthält Wirkstoff während der Lebensdauer des Systems und die Minimalmenge an Wirkstoff in Schicht 42 wird von seiner Löslichkeit in der kontinuierlichen Phase und der vorgesehenen Lebensdauer des Systems 40 abhängen. Schicht 42 kann auch Diluente, Stabilisatoren, Schleppersubstanzen, Gelmittel und ähnliches beinhalten, zusätzlich zu dem Wirkstoff und den Verstärkern. Diese Schicht kann auch eine oder mehrere Co- Schleppsubstanzen enthalten, z.B. Wasser, um die Löslichkeit des Wirkstoffs in dieser Phase zu ändern.
Die Wirkstoffmenge in Schicht 42 wird von der Rate, mit der der Wirkstoff von der Haut aus dem System absorbiert wird, abhängen und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Entsprechend wird die Verstärkermenge in dem Reservoir abhängen von der Rate, mit welcher die Verstärker von dem System der Haut verabreicht werden, um den gewünschten Grad an Wirkstoffdurchdringungsverstärkung über die Behandlungsdauer zu erreichen.
Die Ratenkontrollmembrane 50 kann aus einem dichten oder mikroporösen Polymerfilm hergestellt sein, der die benötigte Durchlässigkeit für den Wirkstoff und die Verstärker hat. Diese Membrane kontrolliert die Rate, mit der mindestens einer der Verstärker der Haut verabreicht wird. Sie kontrolliert jedoch nicht die Rate, mit der der Wirkstoff verabreicht wird. In anderen Worten, sie ist grundsätzlich ein Durchlässigkeitshindernis für mindestens einen der Verstärker, aber kein bedeutendes Durchlässigkeitshindernis für den Wirkstoff. Die entsprechenden Flüsse des Wirkstoffs und der Verstärker durch Schicht 50 werden abhängen von der Dicke der Schicht und den Durchlässigkeiten für den Wirkstoff und die Verstärker durch die Schicht. Durchlässigkeiten können durch Standardtechniken bestimmt sein. Entsprechend werden Filme, die die benötigten Durchflüsse von Wirkstoff und Verstärkern zulassen, auf der Grundlage von Durchlässigkeiten und Dicke ausgewählt werden. Vorzugsweise ist die ratensteuernde Membran 50 im wesentlichen undurchlässig für andere Komponenten der Schicht 42. Beispiele der Typen von Polymerfilmen, die gebraucht werden können für die Bildung der Schicht 50, sind in US-Patent Nr. 3,797,494 und 4,031,894 offenbart, die beide durch die Bezugnahme in die Anmeldung einbezogen sind.
Fig. 5 stellt noch eine andere Ausgestaltung der Erfindung dar, System 54, wo der abzugebende Wirkstoff in der Äthanolschicht 56 enthalten ist, die auch Glyzerolmonolaurat enthält. So wie System 40 umfaßt System 54 eine undurchlässige Stützschicht 58, eine als Zwischenschicht ausgebildete Kontaktklebeschicht 60, die auch Wirkstoff und/oder Glyzerolmonolaurat enthalten kann, und eine abziehbare Freisetz-Deckschicht 62. System 54 ist auch um seine Randbereiche hitzeversiegelt, wie durch Linie 64 dargestellt. In dieser Ausgestaltung wurde auf die Ratensteuerungsmembran verzichtet.
Fig. 6 stellt ein System 66 dar, das einen Klebeüberzug aufweist, um das System auf der Haut 70 anzubringen. Einrichtungen 68 zum Aufkleben des Systems auf die Haut können zusammen mit oder getrennt von den verbleibenden Elementen hergestellt werden. Das Multilaminatsystem 66 weist eine Äthanolschicht 72, eine Ratensteuerungsmembran 74 und ein Wirkstoffreservoir 76 auf.
In einigen Fällen ist ein Klebeüberzug vorzuziehen als Zwischenschicht vor einer ausgebildeten Kontaktklebeschicht. Das gilt, wenn Elemente vorhanden sind in dem System, die die Klebeeigenschaften des Kontaktklebers beeinträchtigen. Aus diesem Grund ist die undurchlässige Stützschicht 78 vorzugsweise etwas größer als das Äthanolreservoir 72, um einen Randbereich um das Reservoir 72 zu schaffen, der frei wäre von irgendeinem Material, das von einem unter der Basis des Reservoirs 72 liegenden Teil durchdringt und nachteilig reagiert mit dem Kleber im Überzug 68. Eine abziehbare Freisetz- Deckschicht würde auch in dem System 66 vorgesehen sein, die vor Gebrauch entfernt werden muß.
Die Schichten 72 und 76 sind von derselben Zusammensetzung wie die mit Bezug auf die Ausgestaltung der Fig. 2 bis 5 beschriebenen. Zusätzlich können die Systeme, die in Fig. 2 bis 5 dargestellt sind, leicht an eine Klebeüberzugsausbildung anstelle der Kontaktklebezwischenschicht angepaßt werden.

Beispiel 1

Drei Prüfproben wurden hergestellt, um den Wirkstofffluß (mcg/cm²/hr) zu messen, der mit Äthanol (EtOH) alleine, Glyzerolmonolaurat (GML) alleine und mit den beiden Verstärkern (EtOH/GML) zusammen erzielt werden kann.
Probe I: Wirkstoff und Äthanol. Eine Gießlösung wurde gemixt für den monolithischen Abschnitt der Prüfprobe (I) mit 30 Gew.-% (w%) Nilvadipin und 70 w% EVA 40 (40% Vinylacetatgehalt). Methylenchlorid wurde als Lösungsmittel benutzt. Diese Mischung wurde mittels eines Gardner-Messers zu einer Schicht von 0,635 mm (25 mils) gegossen und getrocknet. Der Monolith wurde dann hitzelaminiert zu einer 0,058 mm (2 mil) dicken EVA (9% Vinylacetat) ratensteuernden Membran. Ein 95% Äthanolgel wurde hergestellt mit 98w% von 95% Äthanol und 2w% Hydroxypropylzellulose und verschweißt mit der EVA 9-Membran.
Probe II: Wirkstoff und Glyzerolmonolaurat. Mit Methylenchlorid als Lösungsmittel wurde der monolithische Abschnitt der Prüfprobe (II) gegossen und getrocknet wie die Prüfprobe I. Die Zusammensetzung war 30 w% Nilvadipin, 40 w% Glyzerolmonolaurat, 30 w% EVA 40. Dieser Monolith wurde dann hitzelaminiert mit einer MEDPAR- Stützschicht.
Probe III: Wirkstoff, Äthanol und Glyzerolmonolaurat. Eine Gießlösung mit Methylenchlorid als Lösungsmittel wurde für den monolithischen Abschnitt der Prüfprobe (III) gemischt mit 30 w% Nilvadipin, 30 w% Glyzerolmonolaurat (Grindtek ML 90) und 40 w% EVA 40. Das wurde gegossen und getrocknet wie die Prüfprobe I. Der Monolith wurde dann hitzelaminiert mit einer 2 mil dicken EVA (9% Vinylacetat) ratensteuernden Membran. Ein 95% Äthanolgel wurde wie für Prüfprobe I hergestellt und mit der EVA 9-Membran verschweißt.
Die transdermalen Wirkstofflüsse (mcg/cm²/hr), die mit den Prüfproben I, II und III erreichbar sind, wurden dann verglichen, wobei zwei Prüfkörper (A und B) aus Kadaverhaut bei 35ºC benutzt wurden, um die folgenden Daten herzustellen: Tabelle I Transdermaler Wirkstoffluß, mgc/cm²/hr Zeit, h Probe I EtOH Probe II GML Probe III EtOH/GML
Diese Daten sind in Fig. 1 grafisch dargestellt. Eine Kurve, die die Summe der Flußwerte für Proben I und II wiedergibt, stellt die kumulativen Effekte der einzelnen Verstärker dar. Wie gesehen werden kann, erzeugt die Kombination von erfindungsgemäßen Durchdringungsverstärkern wesentlich größere Flüsse als die Summe der einzelnen Verstärkerwerte.

Beispiel II

Ein transdermales therapeutisches System, wie mit Bezug auf Fig. 2 beschrieben, für die Abgabe von Nilvadipin, würde die folgende Zusammensetzung haben: eine MEDPAR Stützschicht 12, ein Äthanolgelreservoir 14 mit hauptsächlich 95% Äthanolgel (98 w% von 95% Äthanol und 2 w% von Hydroxypropylzellulose), eine EVA 9 Ratensteuerungsmembran 16, eine polymerische Wirkstoffmatrix 18, die aus 30 w% Nilvadipin, 30 w% Glyzerolmonolaurat und 40 w% EVA 40 zusammengesetzt ist, eine pharmazeutisch akzeptable Kontaktkleberzwischenschicht 20 und eine abziehbare Freisetz-Deckschicht 22. Das Multilaminatsystem wird dann, wenn es zusammengesetzt ist, hitzeversiegelt. Da Nilvadipin hochlöslich in Äthanol ist, wird das Gelreservoir 14 auch eine Sättigungskonzentration des Wirkstoffs enthalten, um sicherzustellen, daß nach der Anbringung des Systems auf der Haut der Wirkstoff in die Haut wandert anstatt in das Äthanolreservoir. Zusätzlich, da das System ein geschlossenes ist, werden ferner während der Speicherung alle Komponenten einen Gleichgewichtszustand erreichen, so daß Äthanol in der Wirkstoffmatrix enthalten sein wird und entsprechend Glyzerolmonolaurat in dem Äthanolreservoir vorhanden sein wird.

Beispiel III

Ein transdermales therapeutisches System, wie mit Bezug auf Fig. 3 beschrieben, für die Abgabe von Nilvadipin oder anderen geeigneten Wirkstoffen würde dieselbe Zusammensetzung haben wie das in Beispiel II, wobei die Ratensteuerungsmembran weggelassen ist: eine MEDPAR Stützschicht 30, ein Äthanolgelreservoir 28, das hauptsächlich aus einem 95% Äthanolgel (98 w% von 95% Äthanol und 2 w% von Hydroxypropoylzellulose) besteht, eine polymerische Wirkstoffmatrix 32, die aus 30 w% Nilvadipin oder anderen geeigneten therapeutischen Mitteln besteht, 30 w% Glyzerolmonolaurat und 40 w% EVA 40, eine pharmazeutisch akzeptable Kontaktkleberzwischenschicht 34 und eine abziehbare Freisetzungs-Deckschicht 36. Das Multilaminatsystem wird dann, wenn es zusammengesetzt ist, hitzeversiegelt. Wenn der Wirkstoff, der abgegeben werden soll, löslich ist in Äthanol, wird das Gelreservoir 18 auch eine Sättigungskonzentration des Wirkstoffs enthalten, um sicherzustellen, daß nach Anbringung des Systems auf der Haut der Wirkstoff in die Haut wandert anstatt in das Äthanolreservoir. Da das System ein geschlossenes ist, wird ferner während der Speicherung aller Komponenten ein Gleichgewichtszustand erreicht, so daß Äthanol in der Wirkstoffmatrix vorhanden sein wird und ähnlich Glyzerolmonolaurat in dem Äthanolreservoir vorhanden sein wird.

Beispiel IV

Ein transdermales therapeutisches System, wie mit Bezug auf Fig. 4 beschrieben, für die Abgabe eines therapeutischen Mittels würde die folgende Zusammensetzung haben: eine MEDPAR Stützschicht 44, ein Verstärker/Wirkstoffreservoir 42 mit hauptsächlich 95% Äthanol, Glyzerolmonolaurat und dem abzugebenden Wirkstoff, eine EVA 9-Ratensteuerungsmembran 50, eine pharmazeutisch akzeptable Kontaktkleberzwischenschicht 46 und eine abziehbare Freisetzungs-Deckschicht 48.
Diese Erfindung wurde im einzelnen beschrieben mit besonderem Bezug auf einzelne vorteilhafte Ausgestaltungen, aber es ist naheliegend, daß Variationen und Abänderungen innerhalb des erfinderischen Konzepts und des Schutzbereichs der Erfindung durchgeführt werden können.

Claims

1. Einzeldosierungsform zum transdermalen Abgeben eines Wirkstoffs sowie von Durchdringungsverstärkern Äthanol und Glyzerinmonolaurat an einen vorgegebenen unbeschädigten Hautbereich eines Patienten für einen vorgegebenen Zeitabschnitt, wobei die Dosierungsform einen Körper umfaßt,

der eine Grundfläche mit einem Bereich mindestens etwa gleich dem Hautbereich hat, die geeignet ist, Kontakt zum Hautbereich während des Zeitabschnitts herzustellen, und über die der Wirkstoff und die Durchdringungsverstärker Äthanol und Glyzerinmonolaurat dem Hautbereich zum Absorbieren durch denselben angeboten werden;

der einen Vorrat an Wirkstoff enthält, der mit der Grundfläche in Verbindung steht, um Wirkstoff an der Grundfläche während des Zeitabschnitts bereitzustellen;

der einen Vorrat an Äthanol enthält, das mit der Grundfläche während des Zeitabschnitts in Verbindung steht; und

der einen Vorrat an Glyzerinmonolaurat enthält, das mit der Grundfläche während des Zeitabschnitts in Verbindung steht.

2. Einzeldosierungsform nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoffvorrat Wirkstoff so bereitstellt, daß während eines wesentlichen Teils des Zeitabschnitts die bereitgestellte Wirkstoffmenge größer ist als die, welche vom Hautbereich absorbiert werden kann.

3. Einzeldosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, die ferner umfaßt:

ein Mittel, das die Rate, mit der mindestens ein Durchdringungsverstärker an der Grundfläche bereitgestellt wird, im wesentlichen über einen wesentlichen Teil des Zeitabschnitts konstant hält.

4. Einzeldosierungsform nach Anspruch 3, wobei das Mittel die Rate, mit der mindestens ein Verstärker an der Grundfläche bereitgestellt wird, so aufrechterhält, daß diese Rate unterhalb der maximalen Rate liegt, die die Haut aufnehmen kann, und in Verbindung mit dem anderen Durchdringungsverstärker ausreicht, um die Durchlässigkeit des Hautbereichs für den Wirkstoff wesentlich zu erhöhen.

5. Einzeldosierungsform nach Anspruch 4, wobei das Mittel die Rate aufrechterhält, mit der Äthanol an der Grundfläche bereitgestellt wird.

6. Einzeldosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Grundfläche an dem Hautbereich haften kann.

7. Einzeldosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Vorräte an Wirkstoff, Äthanol und Glyzerinmonolaurat vermischt und innerhalb desselben Reservoirs enthalten sind.

8. Einzeldosierungsform nach einem vorhergegenden Anspruch, wobei der Wirkstoffvorrat und die Vorräte an Äthanol und Glyzerinmonolaurat in getrennten Reservoirs vorhanden sind.

9. Einzeldosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Mittel eine Ratensteuerungsmembran ist, die zwischen den Vorräten an Äthanol und Glyzerinmonolaurat und der Grundfläche angeordnet ist und durch die das Äthanol und das Glyzerinmonolaurat hindurch müssen, um die Grundfläche zu erreichen.

10. Einzeldosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Raten, mit denen Äthanol und Glyzerinmonolaurat an der Grundfläche bereitgestellt werden, oberhalb der Rate liegen, bei der die Rate der Absorption des Wirkstoffs durch den Hautbereich aufhört signifikant zuzunehmen, wenn die Raten, mit denen die Verstärker bereitgestellt werden, erhöht werden.

11. Einzeldosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Wirkstoff Nilvadipin ist.