KR960014996B1 - 이중 침투증대제를 가진 경피식 약물투여장치 - Google Patents

이중 침투증대제를 가진 경피식 약물투여장치 Download PDF

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알자 코포레이숀
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Abstract

내용없음.

Description

이중 침투증대제를 가진 경피식 약물투여장치
제1도는 모노라우린산 글리세롤과 에탄올의 단독시의 및 결합시의 두가지 모두에 대한 닐파디핀 대 시간의 경피식 약물 플럭스(35℃에서의 시체 피부를 가로질러)의 그래프.
제2도는 본 발명에 따르고 율조절막을 사용하는 경피식 약물투여 시스템의 한 구체예의 단면도.
제3도는 본 발명의 경피식 약물투여 시스템의 또다른 구체예의 횡단면도.
제4도는 본 발명에 따르고 율조절막을 사용하는 경피식 약물투여 시스템의 또다른 구체예의 횡단면도.
제5도는 본 발명의 경피식 약물투여 시스템의 또다른 구체예의 횡단면도.
제6도는 본 발명에 따르고 접착성 겹침을 사용하는 경피식 약물투여 시스템의 또다른 구체예의 횡단면도.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
10, 26, 40, 66 : 약물투여 시스템 12 : 받침층
14, 28, 42, 72 : 에탄올 겔층 16, 50, 74 : 율조절막
18, 76 : 약물저장기 20, 34, 46, 60 : 접착제층
22, 36, 48, 62 : 배출라이너 24, 38, 52, 64 : 선분
30 : 받침막 32 : 약물 고분자 기질
44, 58 : 불투과성 받침 68 : 접착제 겹침
70 : 피부
본 발명은 약물을 투여하는 시스템에 관한 것이다. 보다 특별히는 본 발명은 본 발명을 경피식 약물투여에 관한 것이며 더욱 특별히 그리고 이에 제한을 두지 않는다면 본 발명은 두 개의 침투중대제의 결합을 사용하는 약물의 경피식 투여에 관한 것이다.
본 발명은 1987년 2월 26일 출원된 모노라우린산 글리세롤을 사용하는 피부 투과증대제에 대하여 Cheng et al. 이 출원한 동시계류중이고 공동 양도된 명의의 특허출원 제07/019,470호에 개시된 발명에 관한 것이다.
약물의 비경구식 투여중에서 경피식 경로는 다른 투여경로에 비해 많은 장점을 제공하고 그리고 광범위한 약물이나 기타 유익한 약제를 투여하는 경피식 시스템은 예컨데 여기에 모두 참고로 삽입한 미국 특허 제3,598,122; 3,598,123; 4,379,454; 4,286,592; 4,314,557 및 4,568,343호에 기술되어 있다.
그러나 기술의 진보에도 불구하고 약물투여에서 개량된 기술과 개량된 투여 시스템에 대한 필요성이 계속 남아있다.
본 발명은 치료학적으로 효과있게 약물을 투여하고 그리고 피부를 통하여 약물의 투과가 크게 증가되는 것과 함께 경피식 치료 시스템의 사용과 소요의 약물 플럭스의 달성사에 지연시간이 감소되는 장점을 제공한다.
본 기술분야에서 투과증대제를 결합하는 것은 알려져 있지만 본 발명은 에탄올과 모노라우린산 글리세롤(GML)의 신규의 조합체를 이용하고 이 조합된 효과는 에탄올과 모노라우린산 글리세롤을 단독으로 사용하는 것에 비하여 중요하고도 놀라운 향상이 된다.
본 발명의 목적은 경피식 시스템의 수단에 의하여 약물투여를 제공하는 것이다.
또다른 목적은 경피식 치료 시스템의 사용으로 피부를 가로지르는 약물의 이동을 증가시키는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 두가지의 투과증대제의 조합물을 사용하여 약물을 경피식으로 투여하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 경피식 치료 시스템의 사용과 소요의 치료학적 플럭스 레벨의 성취간의 지연시간을 제거하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 칼슘 채널차단제, 특별히는 닐바리핀(nilvadipine)을 경피식으로 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 본 발명에 의해서 나타내는데 여기서 경피식 시스템은 한약물을 그리고 모노라우린산 글리세롤과 에탄올의 두가지 모두를 투여하여 피부투과성을 증대시키도록 설계되어 있다.
본 발명은 경피식 약물투여의 원리를 이용하여 약물을 효과적으로 투여하는 신규의 시스템을 제공하는 것이다.
특별히 중요한 것은 동시 투여되는 투과증대제를 사용하여 피부를 통한 약물의 투여를 돕는 것이다.
에탄올과 모노라우린산 글리세롤의 둘 모두가 투과증대제로서 알려졌지만 이들의 조합된 효과는 제1도에서 설명된 것 같이 피부를 통하는 약물의 플럭스에서 놀라운 증가를 제공한다.
제1도는 에탄올을 단독으로 모노라우린산 글리세롤을 단독으로 그리고 에탄올과 모노라우린산 글리세롤을 조합으로 사용하여 얻은 실제의 약물 플럭스(시체 피부35℃)를 나타낸다. 또한 이론적 도면 이러한 조합이 제공할 것으로 기대되는 플럭스를 나타낸다. 제1도에서 보는 것 같이 조합된 투과증대제로 얻는 실제의 플럭스는 개개의 증대제(예컨데, 이론적 플러스)로 얻는 약물 플럭스의 합한 것보다 현저히 크다.
일반적으로 본 발명의 범위는 두개의 투과증대제, 에탄올과 모노라우린산 글리세롤을 포함하는 물질의 조성물을 포함한다.
특히 본 발명은 피부의 예정된 면에 두개의 경피식 흡수증대제의 조합물과 약물을 동시 투여하는 단위투약형과 방법이 될 수 있다.
바람직한 구체예에서 과잉의 약물을 피부에 투여하고 그리고 최소한 하나의 경피 흡수증대제를 조절된 바람직하게는 실질적으로 일정한 율로 동시 투여한다.
동시 투여된 투과증대제는 약물에 대한 피부의 치료면을 투과성을 증가시켜서 약물투여의 율을 처리된 피부가 약물을 흡수하는 율로서 측정한다.
보다 특별히는 투약형은 다음의 몸체를 포함한다 :
(a) 기본 표면을 가지며
(i) 치료할 피부의 면과 최소한 대략 같은 면적
(ii) 기간에 걸쳐 피부의 면에 접촉되게 되고,
(iii) 이를 통하여 약물과 증대제가 흡수할 피부의 면에 제시되고;
(b) 기본 표면과 통하는 약물을 통하여 기간에 걸쳐 기본 표면에 약물을 제공하는 것을 포함하고;
(c) 전술한 기간에 걸쳐 기본 표면에서 증대제를 제공하도록 기본 표면과 통하는 피하 흡수증대제 두가지 모두를 공급하는 것을 포함하고; 그리고
(d) 최소한 하나의 증대제가 기본 표면에 제공되는 율을 유지하기 위한 수단을임의로 포함한다.
한 구체예에서 약물의 공급은 장기간의 실질적 부분에서 기본 표면에 제공된 약물의 양이 처리된 피부의 면이 흡수할 수 있는 과잉이고, 그리고 한가지 증대제가 제공되는 율이 장기간중 실질적 부분에서 실질적으로 일정하고 이 율은 다음이 된다 :
(i) 피부의 면이 흡수가능한 최대율의 이하
(ii) 약물에 대한 피부의 면의 투과성을 실제로 증가시키는 다른 증대제를 동시 투여하기에 충분하다.
상관적으로 본 발명의 방법은 다음을 포함한다 :
(a) 장기간에 걸쳐 면에 약물을 투여하고; 그리고
(b) 피부의 면에 두가지 피하 흡수증대제를 동시에 투여한다.
본 발명의 방법의 별도의 구체예에서 약물은 기간의 실질적인 부분에 걸쳐서 투여된 약물의 양은 처리된 피부가 흡수가능한 양의 과잉으로 되도록 투여되고 그리고 최소한 하나의 증대제가 기간의 실질적인 부분에 걸쳐서 실질적으로 일정하게 되는 율로투여되고, 이 율은
(i) 피부의 면이 흡수가능한 최대율 이하가 되고
(ii) 약물에 대한 피부의 면의 투과성을 실질적으로 증대시키는 다른 증대제와 동시 투여하기에 충분하다.
여기서 사용한 용어 ''기간의 실질적인 부분''은 기간의 최소한 60%, 바람직하게는 기간의 최소한 90%를 의미한다.
상호 관련적으로 용어 ''실질적으로 일정한''은 기간의 실질적 부분에 걸쳐서 약 ±20% 이내의 변화, 바람직하게는 약±10% 이내의 변화를 의미한다.
본 발명은 피부를 비롯한 몸체 표면과 막을 통한 정상적으로 투여된 넓은 류내에서 약물의 투여와 관련되는 용도를 가진다고 믿어진다. 특별히는 본 발명은 에스트라디올과 그의 에스테르, 에르고노빈과 에르고트 알카로이드 및 오피에이트(opiate)와 같이 에탄올과 모노라우린산 글리세롤에 의해서 그 투과성을 증대시킬 수있는 약물 그리고 날트렉손, 날부핀, 날록산, 히드로모르폰, 레보르판놀, 모르핀 및 그의 유사체와 같은 마취성 진통제의 투여에 유용한 것으로 예상된다.
여기서 사용하는 표현 ''약물(drug)''과 ''약제(agent)''는 상호 교환가능케 사용되고 그리고 소요의 효능, 통상적으로 유익한 효능을 얻기 위해 생체기관에 투여하는 어떤 치료학적으로 활성의 물질과 관련하여 가장 광범위한 해석을 갖도록 의도된다. 일반적으로 이것은 항생물질과 항비루스제, 진통제와 진통제 조합물, 식욕불량의 항관절염의, 항천식제, 항경련발현제, 항억제제, 항당뇨병제, 항설사제, 항히스타민제, 항-염증제, 항편두통제풀, 멀미약, 최토제, 항신생종양제, 항피키슨약물, 항소양증제, 항정신제, 항발열제, 위장관 및 뇨도를 포함하는 항경련제, 항콜린작용제, 교감신경작용제, 크산틴 유도체, 칼슘채널 차단제, 베타-차단제를 포함하는 심장혈관 제품, 항부정맥제, 이뇨제, 일반적인 관상동맥의 말초의 및 대뇌를 포함하는 혈관확장제, 중앙신경 시스템 자극제,기침 및 감기제품, 응혈해소제, 진단제, 호르몬, 최면제, 면역억제제, 근육이완제, 부교감신경제, 부교감신경자극흥분제, 신경자극제, 진정제 및 신경안정제를 포함하지만 이에 국한되지는 않는 모든 주요 치료학적 영역에서의 치료제를 포함한다.
위에서 기술한 조성물의 물질, 투약형 및 방법은 닐바디핀, 에탄올 및 모노라우린산 글리세롤을 경피식으로 동시 투여하는데 특별히 유용하다. 닐바디핀은 칼슘 채널차단제이고 심장질환과 관련된 상황을 치료하는데 사용된다. 본 발명은 고혈압의 만성요법으로서 닐바디핀과 이의 입체이성체의경피식 투여에 특별히 적합하다.
본 발명의 한가지 구체예는 경피식 약물투여 시스템(10)을 설명하는 제2도를 참조하면 가장 잘 이해가 된다.
시스템(10)은 다음의 다섯층으로 구성된 다중 적층물 시스템이다. 상부 불투과성 받침층(12), 에탄올 겔층(14) 및 율조절막(16), 약물저장기(18), 접착제층(20) 및 뗄 수 있는 배출라이너(22), 약물저장기(18)을 통하여 배출되거나 분산될 약물을 가지는 고분자 기질이나 담체로 구성된다.
시스템(10)은 정렬된 제약학적으로 적합한 접촉접착제(20)의 수단에 의하여 제자리에 놓인다. 또한 약물 및/또는 모노라우린산 글리세롤도 접착제층(20)속으로 삽입할 수도 있다. 이 접착제층의 조성물과 두께는 약물 또는 증대제에 대해서 중요한 투과 장벽을 구성하지 않도록 된다. 시스템(10)의 제조와 사용사이의 간격에 접착제층(20)은 층(21)의 조성과 두께 그리고 기간의 길이에 따라서 변하는 양으로 증대제와 약물을 흡수할 수도 있다.
만일 이 기간이 매우 길면 층(20)은 이것이 전술한 성분으로 포화될때까지 약물과 증대제의 두가지 모두를 흡수한다.
일단 시스템을 도포하면 층(20)으로부터 이러한 흡수된 증대제의 배출로 짧은 기간에 소요의 정상상태의 율을 초과하는 증대제의 배출율을 일으킨다. 조건은 일시적이고 그리고 조절된 요법에서 시스템의 기능에 영향을 주지 않는다. 층(20)으로서의 용도에 적합한 접촉접착성 조성물은 미국 특허 제3,797,494호 및 제4,031,894호에 개시되어 있다.
도포하기전에 떼어내도록 된 제거가능한 배출라이너(22)는 정상적으로 포장된 제품속에 포함된다.
모노라우린산 글리세롤인 투과증대제는 에탄올 겔층(14) 또는 약물저장기(18) 또는 이들 둘 모두의 속에 포함될 수 있다.
본 발명의 용도에 특별히 적합한 것은 Grindtek ML 90(Grindsted 사제품, Industrial Airport, Kansas)의 상표로서 시판되는 모노라우린산 글리세롤의 상표가 된다.
층(14)는 물과 같은 하나나 그 이상의 공동담체를 또한 포함할 수도 있는 연속성 에탄올층이 된다. 바람직하게는 이 연속층은 5 내지 75중량%의 물을 포함하는 겔의 형태로 되어 있다. 카르복시 폴리메틸렌, 에틸렌 말레인 무수물, 히드록시 에틸셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 폴리(메틸비닐에테르-말레인 무수물)과 같은 공지된 겔화제도 또한 겔을 만드는 연속층에 포함될 수도 있다.
또한 층(14)는 희석제, 안정제, 담체, 겔화제 및 그 유사체를 포함할 수도 있다.
율조절막(16)은 투여장치의 속으로 그리고 이로부터의 약제의 율을 조절하기 위해 본 기술분야에 공지된 투과성, 반투과성 또는 미세 다공성 물질로 구성할 수 있다. 적합한 물질은 폴리 초산비닐과 에틸렌 초산비닐 고분자를 포함한다.
본 발명의 시스템의 크기는 1cm2이하로부터 200cm2이상으로 변할 수 있다. 그러나 평균 시스템은 약 5-50cm2의 범위내의 크기를 가진다.
각종 층의 구성에 적합한 각종 물질은 상기한 특허에 개시한다. 약물저장기(18)의 고분자 기질은 바람직하게는 제한없이 천연 및 합성고무 또는 기타 고분자 물질, 증점된 무기 오일 또는 석유 젤리를 포함하는 무수물 및 적합한 물질이 된다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예는 미국 특허 제4,144,317호에 기술된 형태의 에틸렌/초산비닐(EVA) 공중합체로 구성하고 바람직하게는 이들은 약 28 내지 60중량%의 범위의 초산비닐 함량을 가진다. 특별히 우수한 결과는 40중량%의 초산비닐 함량(EVA40)의 EVA공중합체를 사용하여 얻었다.
약물저장기(18)은 약물 하나만을 포함할 수도 있고 또는 모노라우린산 글리세롤인 투과증대제와 함께 약물을 포함할 수도 있다. 저장기에 든 약물의 did은 시스템으로부터 피부에 약물이 흡수되는 율과 치료의 의도된 기간에 따라서 변한다. 저장기(18)는 또는 희석제, 안정제, 담체, 겔화제 및 그 유사체를 포함할 수도 있다.
어떤 약물은 에탄올에 많이 용해된다. 이러한 경우에서 에탄올 겔층은 초기에 약물로서 포화되어서 기질(18)속에 포함된 약물이 에탄올 겔이 보다는 피부쪽으로 확산되는 보장한다. 닐바디핀은 이러한 약물의 하나이다. 그러므로 제2도에서와 같은 시스템은 에탄올 겔층(14)속의 닐바디핀의 포화 농도를 가지고 궁극적으로 투여될 약물의 양은 기질(저장기)(18)속에 포함된다.
약물과 증대제 공급이 별도로 된 시스템(10)과 같은 구체예는 서로 접촉되는 약물과 증대제의 제제형이나 저장이 실제적이 못되거나 소망스럽지 않는 경우 또는 약물과 증대제의 분리가 율조절막의 선택을 용이하게 하는 경우의 예에서 유리하거나 필요하다.
위에서 거론한 것 같이 시스템(10)은 에탄올층(14), 약물저장기(18) 및 접착제(20)에 어떤 모노라우린산 글리세롤을 임의로 포함할 수도 있다. 결정적인 구속은 모노라우린산 글리세롤이 치료학적으로 소요의 율로 시스템이 약물을 투여하도록 존재해야 한다는 것이다. 모노라우린산 글리세롤을 제조중에 넣는 경우에도 개의치 않고 결국은 다른 층속으로 평형화 된다.
시스템속의 에탄올과 모노라우린산 글리세롤이 양은 증대제를 치료기간 동안에 약물투과증대의 소요의 정도를 성취하기 위하여 시스템으로부터 피부로 투여할 필요가 있는 율에 따라서 변한다. 그러나 모노라우린산 글리세롤은 에탄올에 용해성이 높고 그리고 만일 같은 저장기에 혼합되면 모노라우린산 글리세롤은 포화농도 이하로 존재한다.
받침막(12)는 피부에서 떨어진 겔층의 표면을 통해 약물과 투과증대제의 통rhk를 방지하고 그리고 또한 필요한 경우 시스템에 대한 지지를 제공하는 두가지 목적 모두에 이바지한다. 받침층은 유연하거나 또는 비유연성이 될 수 있고 그리고 적합한 물질은 제한없이 셀로판, 초산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가소화한 초산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리테프탈산 에틸렌, 나일론 고 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 금속화한 폴리에스테르 필름, 폴리염화비닐리덴, 종이 및 옷감과 같은 피복된 유연한 섬유받침 그리고 알루미늄 포일을 포함한다.
이러한 받침은 열이나 접착제로 저장기에 결합된 프리카스트 필름이거나 직물의 형태가 될 수 있고 저장기내 피복할 수 있다. 바람직한 실시예는 열 밀봉가능한 받침막을 사용하여서 이 시스템을 그의 주위로 밀봉한다.
이것으로 에탄올의 어떤 증발을 방지한다. 이 열 밀봉은 제2도에서 선분(24)로서 나타낸다.
조작시 비교적 털이 없는 피부, 즉 바람직하게는 주름, 접힘선이나 접힘이 tlf질적으로 없는 피부에 도포한다.
옆구flsk 어깨와 같은 몸통의 각종 위치는 경피식 시스템의 적합한 위치를 제공한다. 일단 시스템을 피부에 붙이면 이것은 약물, 에탄올 및 모노라우린산 글리세롤을 착용자에게 동시 투여하기 시작한다.
본 발명의 제2구체예를 제3도에 표시한다. 경피식 약물투여 시스템(26)는 에탄올 겔층(28), 받침막(30), 약물 고분자 기질(32), 접착제층(34) 및 뗄 수 있는 배출라이너(36)을 포함한다. 제2도의 구체예에서처럼, 에탄올층(28) 및/또는 약물 고분자 기질(32)는 그속에 삽입된 특이한 모노라우린산 글리세롤을 가질 수도 있다. 또한 모노라우린산 글리세롤은 접착제(34)속으로 삽입할 수도 있다. 본 발명의 이 구체예에서 율조절막은 생략하였다. 시스템(10)에서처럼 시스템(26)을 바람직하게는 선분(38)로서 나타낸 것 같이 그의 주위를 따라서 열 밀봉한다.
본 발명의 또다른 구체예를 제4도에 나타낸다.
시스템(40)은 약물을 별도의 저장기 대신 에탄올 겔층(42)속으로 삽입한다. 또한 에탄올 겔/약물층(42)는 특이한 양의 투과증대제인 모노라우린산 글리세롤을 포함한다. 이 시스템은 특이한 양의 약물 및/또는 모노라우린산 글리세롤을 포함할 수도 있는 제약학적으로 적합한 정렬된 접촉접착제(46)와 불투과성 받침(44)를 가진다. 또한 시스템(40)은 뗄 수 있는 배출라이너(48)을 가진다.
시스템(40)에는 추가로 율조절막(50)이 제공되어 있다.
다음에 이 전체 시스템을 선분(52)로서 나타낸 것 같이 그 주위를 따라서 밀봉한다.
약물은 연속된 에탄올층을 통하여 균일하게 분산된 용해되거나 비용해된 형태로 또는 전체적인 용액으로 존재한다. 연속층은 시스템의 수명에 걸쳐서 약물을 포함하고 그리고 층(42)에 든 약물의 최소량은 연속층에서의 용해도와 시스템(40)의 의도된 수명에 따라서 변한다. 층(42)는 약물과 증대제 외에도 희석제, 안정제, 담체, 겔화제 및 그 유사체를 포함할 수도 있다.
또한 이 층은 물과 같은 하나나 그 이상의 공동담체를 포함하여서 전술한 층속에서 약물의 용해도를 변화시킨다.
층(42)에 든 약물의 양은 약물이 피부에 의해서 흡수되는 율과 치료의 의도된 기간에 따라서 변한다. 상관적으로 저장기에 든 증대제의 양은 치료기간에 걸쳐 약물투과증대제의 소요의 정도를 성취하기 위하여 시스템으로부터 피부를 증대제가 투여되는 율에 따라서 변한다.
율조절막(50)은 약물과 증대제에 대해서 필요한 투과성을 가지는 치밀하거나 미세 다공성 고분자 필름으로 만들 수도 있다. 이 막은 최소한 하나의 증대제가 피부로 투여되는 율을 조절한다. 그러나 이것은 약물이 투여되는 율을 조절하지는 않는다. 환언하면 이것은 최소한 하나의 증대제에 대한 근본적 투과 장벽이 되지만 약물에 대한 중요한 투과 장벽이 되지는 않는다. 층(50)을 통한 약물과 증대제의 각각의 플럭스는 층의 두께와 층을 통한 약물과 증대제의 투과성에 따라서 변한다. 투과성은 표준 기술로 측정할 수도 있다. 따라서 약물과 증대제의 소요의 플럭스를 허용하는 필름은 투과성과 두께를 기준해 선택할 수도 있다.
바람직하게는 율조절막(50)은 층(42)의 다른 성분에 대해서는 실질적으로 불투과성이 된다. 층(50)을 만드는데 사용할 수도 있는 고분자 필름의 형태의 실시예는 미국 특허 제3,797,494호 및 제4,031,894호에 개시되어 있고 이들 둘 모두는 여기서 참고로 삽입한다.
제5도는 본 발명의 또다른 구체예인 시스템(54)를 설명하는데 여기서 투여할 약물은 또한 모노라우린산 글리세롤을 포함하는 에탄올 겔층(56)속으로 삽입한다. 시스템(40)에서처럼 시스템(54)는 또한 그속에 삽입된 약물 및/또는 모노라우린산 글리세롤이 될 수도 있는 정렬된 접촉접착제(60)인 불투과성 받침(58)과 뗄 수 있는 배출라이너(62)로 구성된다. 또한 시스템(54)는 선분(64)로서 설명되는 것 같이 그의 주위에 열 밀봉한다.
이 구체예에서 율조절막은 생략하였다.
제6도는 접착제 겹침(68)이 시스템을 피부(70)에 위치시키는 것을 제공하는 시스템(66)을 설명한다.
시스템을 피부에 접착시키는 수단(68)은 나머지 기소와 함께 또는 이와 별도로 조립할 수도 있다. 다중 적층물 시스템(66)은 에탄올 겔층(72), 하나의 율조절막(74) 그리고 약물저장기(76)로 구성된다.
몇몇 경우에서 접착제 겹침은 바람직하게는 정렬된 접촉접착제 위에 있게 된다. 이것은 접촉접착제의 성질에 역의 영향을 줄 수도 있는 기소가 시스템이 존재할때 사실로 된다. 이 이유때문에 불투과성 받침층(78)은 바람직하게는 저장기(72)의 주위에서 주위면을 제공하기 위하여 에탄올저장기(72) 보다 약간 크고 이것으로 저장기(72)의 아래로부터 스며나와서 겹침(68)의 접착제에 역의 상호 작용을 할 수도 있는 어떤 물질이 없게 된다.
또한 사용전에 떼어내는 뗄 수 있는 배출라이너가 시스템(66)에 제공되어 있다.
층(72)와 (76)은 제2도 내지 제5도의 구체예와 관련하여 기술된 것과 같은 조성물로 되어 있다. 또한 제2-5도에서 설명된 시스템은 정렬된 접촉접착제의 대신으로 접착성 겹침형태에 쉽게 부착할 수 있다.
[실시예 1]
에탄올(EtOH) 단독, 모노라우린산 글리세롤(GML) 단독 그리고 조합된 두 증대제(EtOH/GML)로서 얻을 수 있는 약물 플럭스(mcg/㎠/hr)를 측정하기 위하여 세개의 시료를 만들었다.
시료 Ⅰ : 약물과 에탄올. 주형 용액을 30중량%의 닐바디핀과 70중량%의 EVA 40(40% 초산비닐 함량)을 포함하는 시료(Ⅰ)의 모노리틱 부분에 대해서 혼합하였다.
염화메틸렌을 용매로서 사용하였다. 이 혼합물을 25mil의 Gardner 칼날 세팅에서 주형에 뜨고 건조하였다. 다음에 모놀리스를 2mil 두께의 EVA(9% 초산비닐)을 율조절막에 열 적층하였다. 95% 에탄올의 98중량%와 2중량%의 히드록시 프로필 셀룰로오스를 포함하는 95% 에탄올 겔을 제조하고 EVA 9 막에 밀봉하였다.
시료 Ⅱ : 약물과 모노라우린산 글리세롤 용매로서 염화메틸렌을 사용하여 시료(Ⅱ)의 모놀리틱 부분을 용액 주형하고 그리고 시료 Ⅰ에서처럼 건조하였다. 이 조성물은 30중량% 닐바디핀, 40중량% 모노라우린산 글리세롤 및 30중량% EVA 40이 있다. 다음에 이 모노리스를 MEDPAR 받침에 열 적층하였다.
시료 Ⅲ : 약물, 에탄올 및 모노라우린산 글리세롤 염화메틸렌 용매를 사용하여 주형 용액을 30중량% 닐바디핀, 30중량% 모노라우린산 글리세롤(Grindtek ML 90) 및 40중량% EVA 40을 포함하는 시료(Ⅲ)의 모놀리틱 부분에 대해서 혼합하였다. 이것을 주형하고 그리고 시표 Ⅰ에서처럼 건조하였다. 다음에 이 모노리스를 2mil 두께의 EVA(9% 초산비닐) 율조절막에 열 적층하였다. 95% 에탄올 겔을 시료 Ⅰ에서 만들고 EVA 9 막에 밀봉하였다.
시료 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ으로서 얻을 수 있는 경피식 약물 플럭스(mcg/㎠/hr)를 35℃에서 시체의 두 피검물(A와 B)를 사용하여 비교하여 다음의 데이타를 제공한다 :
Figure kpo00001
이 데이타를 제1도에 그래프로 나타냈다. 시료 Ⅰ와 Ⅱ에 대한 플럭스값의 한계를 나타내는 A 커브는 개개의 증대제의 누계효과를 설명한다. 볼 수 있듯이 본 발명에 따른 투과증대제의 조합으로 개개의 증대제 값의 총화보다 실질적으로 더 큰 플럭스를 만든다.
[실시예 2]
닐바리핀의 투여에 대하여 제2도와 관련하여 기술한 것 같이 경피식 치료 시스템은 다음의 조성을 가진다 :
MEDPAR 받침층(12); 주로 95% 에탄올 겔(95% 에탄올 98%와 히드록시 프로필 셀룰로오스 2%)로 구성된 에탄올 겔저장기; EVA 9 율조절막(16); 30중량% 닐바디핀, 30중량%의 모노라우린산 글리세롤 및 40중량% EVA 40로 구성된 고분자 약물 기질(18); 제약학적으로 적합한 정렬된 접촉접착제(20) 및 뗄 수 있는 배출라이너(22), 다음에 조립된 다중 적층물 시스템을 열 밀봉한다. 닐바디핀은 에탄올에 극히 용해성이므로 겔저장기(14)로 또한 약물의 포화 농도를 포함하여 피부에 시스템을 도포할때 약물이 에탄올저장기가 아닌 피부속으로 유주한다. 또한 이 시스템은 폐쇄된 것이기 때문에 저장중에 모든 성분이 평형상태가 되어서 약물 기질에 에탄올이 존재하게 되고 마찬가지로 모노라우린산 글리세롤이 에탄올저장기에 존재하게 된다.
[실시예 3]
닐바디핀 또는 어떤 다른 적합한 약물의 투여에 대해서 제3도와 관련하여 기술된 경피식 치료 시스템은 율조절막은 생략하고 실시예 2에서와 같은 조성을 가진다 : MEDPAR 받침층(30); 주로 95% 에탄올 겔(95% 에탄올 98%중량%와 2중량%의 히드록시 프로필 셀룰로오스)로 구성된 에탄올 겔저장기(28); 30중량% 닐바디핀이나 또는 다른 적합한 치료제, 30중량% 모노라우린산 글리세롤 및 40중량% EVA 40으로 구성된 고분자 약물저장기; 제약학적으로 적합한 정렬된 접촉접착제(34) 및 뗄 수 있는 배출라이너(36), 다음에 조립된 다중 적층물 시스템을 열 밀봉한다. 만일 투여할 약물이 에탄올에 들어 있으면 겔저장기(28)은 또한 약물의 포화를 포함하여서 피부에 시스템을 도포할때 약물이 에탄올저장기가 아니고 피부속으로 유주한다. 또한 시스템이 폐쇄된 것이기 때문에 저장중에 모든 성분이 평형상태로 되어서 약물 기질에 에탄올이 존재하고 그리고 마찬가지로 모노라우린산 글리세롤이 에탄올저장기에 존재한다.
[실시예 4]
치료약물의 투여에 대하여 제4도와 관련하여 기술한 경피식 치료 시스템은 다음의 조성을 가진다 : MEDPAR 받침층(44); 주로 95% 에탄올, 모노라우린산 글리세롤 및 투여할 약물로 구성된 증대제/약물저장기(42); EVA 9 율조절막(50) ; 제약학적으로 적합한 정렬된 접촉접착제(46) 및 뗄 수 있는 배출라이너(48).
본 발명은 이의 어떤 바람직한 구체예를 특별히 참조하여 상세히 기술하였지만 본 발명의 요지와 범위내에서 변화와 변경을 할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 예정된 시간동안 환자의 상처없는 피부의 예정 부위에 약물과 침투증강제인 에탄올과 글리세롤 모노라우레이트를 동시에 투여하기 위한 단위투약형(10,26,40,54,66)의 구성에 있어서, -받침층(12,30,44,58,68); 이는 약물, 에탄올 그리고 글리세롤 모노라우레이트의 통과에 대해 불투과성이고, 이의 한면은 투약형(10,26,40,54,66)의 최상 외측면이 되고, -약물저장기(18,32,42,56,76); 이는 받침층(12,30,44,58,68)의 반대면 아래에 인접해 있고 약물, 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트중 적어도 하나 이상을 포함하고, -접착층(20,34,46,60); 이는 피부에 대한 약물 그리고 침투증강제의 침투증강 수송관계를 유지시키고, 예정된 피부 부위와 동일한 기저면을 가지는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 단위투약형(10,26,40,54,66).
  2. 제1항에 있어서, 예정된 기간 동안에 예정된 피부 부위에 제공된 약물의 양이 피부의 면이 흡수할 수 있는 양을 초과하도록 약을 제공하는 단위투약형.
  3. 제1항에 있어서, 속도 조절막(16,50,78)가 추가로 포함되는데 에탄올과 글리세롤 모노라우레이트 공급원과 기저 표면 사이에 위치하는데 이때 에탄올과 글리세롤 모노라우레이트는 기저 표면에 닿기 위해 기저표면을 통해 침투해야 하는 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  4. 제3항에 있어서, 속도 조절막(16,50,74)는 피부가 흡수할 수 있는 최대 속도 이하로 그리고 피부에 대해 약물의 침투성을 증가시키는 다른 침투증강제와 복합하기에 충분한 양으로 증강제가 기저 표면에 제공될 수 있는 속도를 유지시켜 주는 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  5. 제4항에 있어서, 속도 조절막(16,50,74)는 에탄올이 기저 표면에 제공되는 속도를 유지시켜 주는 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  6. 제1항에 있어서, 기저 표면은 피부에 접착되는 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  7. 제1항에 있어서, 약물 에탄올 및 모노라우린산 글리세롤의 공급물을 혼합하여 같은 저장기에 포함시키는 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  8. 제1항에 있어서, 약물의 공급물과 에탄올 및 모노라우린산 글리세롤의 공급물은 별도의 저장기에서 유지시키는 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  9. 제3항에 있어서, 기저 표면에서 에탄올과 모노라우린산 글리세롤의 제공되는 속도는 증강제가 제공되는 속도가 증가함에 따라 피부에 의한 약물의 흡수율이 되는 율로 기본 표면에 제공되는 율이 약물의 흡수 속도가 상당히 증가되는 속도인 것을 특징으로 하는 단위투약형.
  10. 제1항에 있어서, 약물이 닐바디핀인 것을 특징으로 하는 단위투약형.
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