JPS61129140A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（以下
、ジヒドロピリジン系薬物という）を含有する新規医薬
組成物に関するものである。

〈従来の技術〉 カルシウム拮抗薬は、カルシウムの心筋及び血管平滑筋
細胞内への流入抑制作用によって心筋の収縮性を低下さ
せ、また、冠血管拡張作用によって冠血流量を増加させ
ることによって、心筋の酸素需要バランスを改善するも
のであり、これらの作用効果によって狭心症、心不全、
高血圧の治療及び予防を行うものである。

従来、狭心症の治療薬としてはニトログリセリン、硝酸
イソソルビト、ニフエジピン等の薬物の錠剤、細粒剤、
軟カプセル剤などの剤型が知られており、近年では外用
剤としてのテープ剤も開発されている。

〈発明が解決しようとする問題点〉 しかし、テープ剤以外のいずれの剤型も作用の迅速性は
あるが、効果の持続性に問題があり、また外用剤の場合
には、血中への吸収が不充分で吸収性をさらに向上せし
めることが要望されている。

従って本発明の目的は、長期間にわたってジヒドロピリ
ジン系薬物の活性持続性を有し、しかも血中への吸収性
のよい医薬組成物を提供することにある。

本発明の他の目的゛は、ジヒドロピリジン系薬物の経皮
または直腸吸収性を高める方法を提供することにある。

く問題点を解決するための手段〉 上記本発明の目的は、一般式 （式中、Ｒ８は低級アルキル基を示す）で表わされる化
合物（１）または一般式（式中、Ｒ２及びＲ１はそれぞ
れ低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（ｎ）から選ばれる少なくとも一種
（以下、Ａ成分という）と、（±）−α−ビザボロール
を主成分とする不飽和セスキテルペンアルコール（以下
、Ｂ成分という）とからなる経皮吸収促進剤と、薬理学
的に有効計のジヒドロキシピリジン系薬物とからなる医
薬組成物を外皮または直腸に投与することによって達成
され、当該薬物の経皮または直腸吸収性が顕著に高めら
れるものである。

即ち、本発明者らはジヒドロキシピリジン系薬物の外皮
または直腸からの吸収性を高める組成物について種々検
討した結果、前記薬物とＢ成分を組み合わせた組成物は
、薬物の分散溶解性が劣り、しかも血中への吸収性が不
充分であり、また前記薬物とＡ成分を組み合わせた組成
物では、該薬物との相溶性は良好であるが、血中への吸
収性は改善されないものであるにもかかわらず、Ａ成分
の少なくとも一種とＢ成分を併用することによって、は
じめてジヒドロピリジン系薬物の相溶性及び経皮及び直
腸吸収性効果が画期的に高められることを見い出した。

このような効果はＡ成分が水およびアルコール類に難溶
性であるジヒドロピリジン系薬物に対して良好な分散溶
解助剤として作用すること、またＢ成分が角質層のバリ
ヤー機能を低減させる作用することの二つの相乗効果に
起因するものと考えられ、よって薬理的効果が充分に発
揮されうるだけの薬物量の経皮吸収を可能とするもので
あると推定される。

本発明に用いられるジヒドロピリジン系薬物としては、
ニバジビン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニカルジピ
ン、ニモジピン、ニルジピン、ニカルジピンなどが例示
され、これらの薬物は二種以上を併用してもよい。

前記一般式（Ｉ）及び（ｎ）の化合物におけるＲ１、Ｒ
２、及びＲ３の低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１
ｓｏ−ブチルなどの炭素数１〜４のものが挙げられ、と
りわけメチル又はエチルが好適に用いられる。

化合物（Ｉ）としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリ
ドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ｎ−プロピル
−２−ピロリドンなどのＮ−アルキル−２−ピロリドン
化合物が挙げられる。

化合物（■）としては、例えば１．３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン、１．３−ジエチル−２−イミダゾリ
ジノン、ｌ−メチル−３−エチル　　、−２−イミダゾ
リジノンなどのイミダゾリジノン誘導体が挙げられる。

（±）−α−ピザボロールを主成分とする不飽和セスキ
テルペンアルコールは純品で用いることが好ましいが、
副成分（不純物質）としての、α−ファルネソール 入されていてもよい。

本発明の医薬組成物中には、さらにジメチルスルホキシ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、グリセリン、クロタミトン、炭酸プロピレンなどを
配合してもよく、通常、本発明の医薬製剤中に３０重量
％以下の割合で配合することが出来、当該組成物と後述
する基剤等との相溶性が改善される。

本発明の医薬組成物は、製薬上許容される基剤等を加え
て外用製剤、直腸投与製剤として外皮又は直腸に投与さ
れる。外用製剤としては、テープ剤、パップ剤、ゲル剤
、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などが例示され
、直腸投与製剤としては坐剤等が例示される。

なお、ジヒドロピリジン系薬物は、−ａに光（特に、３
４０〜５６０ｎｍの波長の光）に対して不安定であるか
ら、本発明の前記組成物を製剤化した後に遮光すること
が好ましいものである。その際、５６０ｎｍ以下の波長
の光を遮光する例えば赤橙色のフィルム、遮光性金属蒸
着フィルム、アルミ箔などの金属箔を使用することが望
ましいものである。

外用製剤としてのパップ剤は、例えばゼラチン、セルロ
ースエーテル類、アラビヤゴム、合成ゴム、ポリアクリ
ル酸又はその金属塩などを基剤とし、これに本発明の前
記組成物を所定量配合し、必要に応じて水を添加して充
分に混和したのち、５６０ｎＩｌｌ以下の光を遮光する
赤橙色のフィルム又は布類などの担持体上に展延するこ
とによって製造することができる。

テープ剤は、例えば実質的に光遮断性のプラスチックフ
ィルムの如き担持体上に、常温で粘着性を有する高分子
物質、例えば天然ゴｌ１、合成ゴｌ１、アクリル系、シ
リコーン系などに前記薬物および当該経皮吸収促進剤を
所定量配合し、必要に応じて他の添加剤を配合した貼着
剤層を積層することによって製造することができる。

ゲル剤は、たとえば水溶性高分子であるポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸および
その塩、無水マレイン酸共重合物などの如き合成系、デ
キストラン、プルラン、ゼラチンなどの如き天然系、メ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースの如き半合成系の高分子化合物に可塑剤（例
えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコールなど）、必要に応じて既知の架橋剤を用い
てゲル基剤を調製し、これに前記薬物と経皮吸収促進剤
を充分に混和したのち、光遮断性のアルミニウム箔など
に積層することによって製造することができる。

直腸投与製剤としての坐剤は、本発明の前記組成物を基
剤に分散・溶解させた後、坐剤成形器にて成形するなど
の既知の手段によって製造することができる。その際、
遮光処理として例えば赤色系色素を配合したり、赤色系
ゼラチンカプセルに詰め込んだりすることは望ましい方
法である。直腸投与製剤用の基剤としては、カカオ脂、
鯨油などの動植物性油脂、グリセリンエステルなどの油
性基剤、ポリエチレングリコール系のマクロゴールなど
の水性基剤を主体とし、必要に応じて界面活性剤を添加
したものが例示される。

本発明の医薬組成物の配合比は、好ましくは次の通りで
ある。即ち、ジヒドロピリジン系薬物１重量部に対して
Ａ成分０．１〜３０重量部、好ましくは０．５〜２０重
量部、Ｂ成分０．１〜５重量部、好ましくは０．５〜２
重量部である。

又、本発明組成物と基剤等とを配合した製剤においては
、薬物はＯ，１〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量
％、Ａ成分は０．５〜３０重■％、好ましくは５〜２０
重量％、Ｂ成分は０．１〜３０重量％、好ましくは２〜
ｌＯ重量％配合される。

〈発明の効果〉 本発明の医薬組成物は、ジヒドロピリジン系薬物の経皮
吸収性を高めると共に、長期間にわたって当該薬物の活
性を持続しうるという効果を有するものである。

〈実施例〉 以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例によって制限されるものではない
。なお、実施例中、部とあるのは重量部を意味する。

実施例１　（パップ剤） スチレンーイ゛スプレンースチレンブロック共重合体２
５部、流動パラフィン１５部、ポリブテン１０部、石油
系樹脂３５部、チタン白１５部からなるパップ剤基剤１
００部に対して、ニトレジピン１０部、（±）−α−ビ
ザボロール（純度８７％）５部、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン１０部を配合し、厚さ７５μｍのア
ルミニウム蒸着ポリエチレンフィルムのアルミニウム面
にニドレジビン含量が１−当たり４００μｇとなるよう
に転写してパップ剤を得た。

比較例１ａ 実施例１の処方から（±）−α−ビザボロール（純度８
７％）を除いたパップ剤を得た。

比較例１ｂ 実施例１の処方から１．３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノンを除いたパップ剤を得た。

実施例２（テープ剤） アクリル酸ブチルエステル９５部、アクリル酸５部に重
合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリルを添加し
てアセトン中で共重合させ、アセトン２０重量％ベース
の粘着性共重合物溶液を得た。

前記共重合物溶液の固形分８５部に、（±）−α−ビザ
ボロール（純度８７％）３部、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン７部、ニフジピン５部を配合して、乾燥後の糊厚が
５０μｍとなるように赤色ポリエチレンフィルムに転写
してテープ剤を得た。

ニフジピン含量は１ｃＩ１１当たり２５０μｇである。

比較例２ａ 実施例２の処方から（±）−α−ビザボロール（純度８
７％）を除いたテープ剤を得た。

比較例２ｂ 実施例２の処方からＮ−メチル−２−ピロリドンを除い
たテープ剤を得た。

実施例３（ゲル剤） グリセリン４０ｍ１、水４０ｎ＋１および１重量％のク
エン酸ナトリウム／クエン酸を加えてｐＨ７に調製する
。この混合物に、ポリビニルアルコール（重量平均分子
量１２万）６ｇ、ポリビニルピロリドン（重量平均分子
量４万）４ｇを加え、加熱撹拌する。この溶液−２０部
に対して、ニフェジピン０．５部、１．３−ジメチルイ
ミダゾリジノン２゜５部、（±）−α−ビザボロール（
純度８７％）０、５部を配合し、さらに塩化カルシウム
０．１部を加え、均一になるまで攪拌する。均一混合物
を厚み５００μｍ、直径５ｃＩ１１の円板型のアルミ鋳
型に注入してゲル剤を得た。ニフェジピン含量は１−当
たり１１０００ｕである。

比較例３ａ 実施例３の処方から（±）−α−ビザボロール（純度８
７％）を除いたゲル剤を得た。

比較例３ｂ 実施例３の処方から１．３−ジメチルイミダゾリジノン
を除いたゲル剤を得た。

実験例１ 上記各実施例及び比較例にて得られた製剤の薬理評価を
以下のようにして行った。

ウサギ（体重２ｋｇ）の背部の毛を剃り、２ｃｌｔＩφ
の各サンプルを貼り付けた後、４．８．１２及び２４時
間後に耳静脈より血液を採血し、ガスクロマトグラフィ
ーによって血中濃度を測定した。その結果は第１表の通
りである。

但し、実施例３、比較例３においてはゲル剤の上にアル
ミ蒸着シートでおおって実験を行った。

第１表 実施例４（坐剤） 日局記載のマクロゴール１０００を８５部と、マクロゴ
ール４０００を１５部を混合して得られた基剤８５部対
してニフェジピン５部、（±）−α−ビザボロール（純
度８７％）３部、Ｎ−エチル−２〜ピロリドン７部を配
合し、さらに食品添加物である食用赤色１０２号０．１
部を加え、１カプセル当たりニフェジピン含有量が５０
■となるように調整した坐剤を得た。

比較例４ａ 実施例４の処方から（±）−α−ピザボロール（純度８
７％）を除いた坐剤を得た。

比較例４ｂ 実施例４の処方からＮ−エチル−２−ピロリドンを除い
た坐剤を得た。

実験例２ ウサギ（体重２ｋｇ）の直腸内に実施例４、比較例４ａ
および比較例４ｂで得たニフェジピン坐剤を挿入し、漏
出を防ぐために外科用接着剤にて肛門部を接着し、３時
間後アセトンにて除去した。

挿入後、４．８．１２および２４時間後に耳静脈より血
液を採血し、ガスクロマトグラフィーによって血中濃度
を測定した。

結果は第２表に示す通りである。

第２表

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物（ I ）または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ低級アルキル基を
   示す）で表わされる化合物（II）から選ばれる少なくと
   も一種と、（±）−α−ビザボロールを主成分とする不
   飽和セスキテルペンアルコールとからなる経皮吸収促進
   剤と、薬理学的に有効量のジヒドロピリジン系カルシウ
   ム拮抗薬を含有してなる医薬組成物。
2. （２）ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬がニバジピ
   ン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニゾルジピン、ニモ
   ジピン、ニルジピン、ニカルジピンよりなる群から選ば
   れた少なくとも一種である特許請求の範囲第１項記載の
   医薬組成物。