JPH0780759B2 - 外用医薬部材 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明は光酸化に対する安定性を向上させた外用医薬部
材に関するものである。

（ｂ）従来の技術 近年、感圧性接着剤層中に薬物を含有させて薬物含有基
剤層を形成し、該基剤層を皮膚に貼着して上記薬物を皮
膚から持続的に吸収させる疾患治療用部材（外用医薬部
材）の研究が盛んに行なわれており、その経皮吸収性の
改善等について数多くの提案がなされている（例えば、
特開昭58−79918号公報等）。

しかし、一般に上記薬物の中には光に対して不安定なも
のがあり、例えばニフェジピン等のジヒドロピリジン系
カルシウム拮抗剤は10分間程度の極めて短時間の室内散
乱光照射によりもとの80％程度が光酸化分解する。

従って、製造工程中に製品を短時間放置したり或いは使
用者が製品を取扱う際などに光があたって薬物が光酸化
分解し、この結果、製品不良や薬効の低下等を招く危険
性があるから、この種の外用医薬部材については、経皮
吸収性の改善等と同様に、製品の光酸化に対する安定化
の促進が急務とされていた。

このため上記外用医薬部材をアルミニウム製の包装材料
に入れて光の影響を阻止することが提案されているが、
これでは製品コストが著しく高くなり、又開封後は光酸
化の影響を直接受ける結果、上記と同様の問題が生ずる
のであった。

そこで、最近では薬物及び／又は感反性接着剤の光酸化
（光分解又は光劣化も含む）を抑制するために上記外用
医薬部材における担持体を遮光性の材料で形成すること
が提案されている（特開昭59−39827号公報）。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 しかし上記外用医薬部材ではその担持対が遮光性の材料
で形成されているだけであり、換言すると上記薬物含有
基剤層に担持体が積層されているときしか薬物含有基剤
層が遮光性の担持体で被覆されていないから、当該基剤
層に遮光性の担持体を積層する前及びこの基剤層から担
持体を剥離した際にこの基剤層の露出面側から光が入る
結果、上記基剤層に対する光の悪影響を確実に阻止し得
なかった。

この点については、後述の比較例２の結果からも明らか
である。

（ｄ）問題点を解決するための手段 そこで本発者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討を
重ねた結果、薬物は酸素（空気）との共存下において光
酸化を受けて短時間で不活性化、つまり薬効が低下する
点、及び該光酸化は特殊な酸化防止剤を薬物含有基剤層
に含有させることにより抑制できる点を見い出し、本発
明を完成するに至ったものである。

即ち、本発明は常温で粘着性を有する感圧性接着剤に光
酸化性の薬物及び光酸化を抑制する酸化防止剤を含有さ
せて薬物含有基剤層を形成し、該薬物含有基剤層を担持
体と剥離体で挟むように積層して成る外用の医薬部材で
あって、常温で粘着性を有する感圧性接着剤が（メタ）
アクリル酸アルキルエステルの単独重合体及び／又は該
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な他
の単量体との共重合体であり、又、光酸化性の薬物がス
テロイド類、ベンゾジアゼビン系薬物、ジヒドロピリジ
ン系カルシウム拮抗剤又は塩酸ジブカイン類であり、更
に、酸化防止剤の添加量が薬物含有基剤層全体の0.1〜3
0重量％であることを特徴とするものである。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明で用いられる感圧性接着剤としては、常温で粘着
性を有する、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単
独重合体及び／又は該（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルと共重合可能な他の単量体との共重合体が挙げられ
る。

具体的には、例えば、（メタ）アクリル酸エチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アク
リル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸−２−エ
チルブチルエステル、（メタ）アクリル酸−２−エチル
ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）
アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ド
デシエステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル
の如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合
体及び／又は該エステルと共重合可能な（メタ）アクリ
ル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アク
リル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシエチル、（メタ）アク
リル酸エトキシエチル、アクリル酸ブトキシエチル、
（メタ）アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ｔ
−ブチルアクリルアミド、（メタ）アクリル酸ジメチル
アミノエチル、（メタ）アクリル酸−ｔ−ブチルアミノ
エチル、アクリロニトリル、ビニルピロリドン、ビニル
イミダゾールなどの共重合体の他、ビニルエステルモノ
マーとして、例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルな
どの共重合体などが挙げられる。

上記光酸化性の薬物としては、製剤を皮膚面に貼着して
適用した際に、経皮的に体内に吸収される薬物であっ
て、光によって酸化分解されて短時間で不活性化、つま
り短時間で薬効が低下するものであり、特に、本発明で
は、ステロイド類、ジアゼパムななのベンゾジアゼビン
系薬物、ニバジピンなどのジヒドロピリジン系カルシウ
ム拮抗剤、塩酸ジブカイン類が挙げられ、これらの薬物
は弱い光でもかなり光酸化の影響を直接受けて短時間で
不活性化する。

上記感圧性接着剤（Ａ）に対する上記薬物（Ｂ）の配合
比は、上記（Ａ）と（Ｂ）との合計重量に対して0.1〜3
0重量％、好ましくは0.2〜20重量％の範囲に調整するの
が良く、0.1重量％未満では治療効果がほとんどなく、
一方30重量％を越えると治療効果に限界が生じると共に
結晶が析出して経皮吸収されにくいから経済的に不利で
ある。

そして、本発明の最も大きな特徴は上記の（Ａ）と
（Ｂ）に酸化防止剤を添加した点にある。

本発明で用いられる酸化防止剤としては、上記光酸化性
の薬物に光が照射されても分解反応を生じないようにす
るためのものであり、例えばアスコルビン酸、アスコル
ビン酸ナトリウム、及びβ−カロチンの他、キサントフ
ィル等のカロチノイド、及びこれらの誘導体などが挙げ
られる。これらの酸化防止剤はその含有量が高い程顕著
な効果を発現するが、該酸化防止剤の添加量は感圧性接
着剤、薬物及び酸化防止剤の合計重量に対して0.1〜30
重量％、好ましくは0.2〜20重量％の範囲にするのが良
く、0.1重量％未満であれば充分な酸化防止効果が得ら
れず、一方30重量％を越えると薬物含有基剤層の接着力
が低下したり、当該基剤層の保形性や凝集力が悪化し、
しかも経済的に不利である。

本発明で用いられる担持体及び剥離体は、光透過性のも
のも差し支えないが、更に長時間に亘って顕著な酸化防
止効果を発揮させるために、薬物含有着剤層の両面を各
々遮光性の担持体と剥離体で挟んで被覆するのが最も望
ましい。

遮光処理を施す担持体としては、ポリ塩化ビニル、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレー
ト、ポリエチレン−ポリ酢酸ビニル積層体、ポリエチレ
ンテレフタレート−ポリ酢酸ビニル積層体、ポリカーボ
ネート、ポリアセテート、ポリアクリル酸エステル、ポ
リスルホン、セルロースエステルなどで形成したフィル
ム又はシート、或いは布、不織布、紙などが挙げられ
る。

そして、上記担持体には、物理的手法又は化学的手法に
より、孔、切れ目などを施してカユミや炎症等を防止す
るようにしてもよく、又該担持体は少なくとも10％、好
ましくは50％以上、実用的には100〜800％の伸縮性を有
する材質を選択するか、或は伸縮加工を施した材料を使
用することにより、皮膚の伸縮に連動して上記基剤が剥
離しないようにするのが好ましい。

剥離体としては、上記担持体と同様の素材を使用でき、
この素材に従来公知の方法で剥離処理を施こしたものを
使用できる。

剥離処理としては、例えばシリコーン、テフロン、ポバ
ール等の処理が挙げられる。又上記ポリエチレン等のフ
ィルム又はシートには光の散乱を促し、光透過性を低く
するために凹凸処理を施こしても良いのである。

そして、上記の担持体及び剥離体に遮光処理を施す方法
としては、以下に述べる方法が好適に採用される。

第１の方法は、上記の担持体及び剥離体の片面又は両
面に金属薄膜層を形成する方法である。上記金属として
は、アルミニウム、銀、金或いは銅等が挙げられるが、
アルミニウムが安価で化学的にも安定であるから望まし
い。

本発明に使用される担持体及び剥離体に金属薄膜層を形
成する方法としては、金属薄膜を上記担持体等に貼り合
わせたり、或いは上記金属を、スパッタリング法、イオ
ンプレーティング法、真空蒸着法、その他の公知の真空
金属蒸着法で金属薄膜を形成したり、或いは金属の無電
解メッキ等の方法が採用される。

そして、金属薄膜層の厚さは、遮光機能を充分発揮する
程度の厚さであればよく、換言すると、薬物の光酸化反
応を抑制するために30Å以上が必要であり、望ましくは
100Å以上であることが好ましい。

第２の方法としては、担持体及び剥離体を形成する素
材中に遮光性を付与する充填剤を添加するものである。

この方法としては、先ず、上記素材中に炭素微粉末や金
属微粉末を添加、混合し、従来公知のカレンダー法、押
出成形法、インフレーション法、Ｔダイ法、溶液法又は
圧延法等のうち、使用する素材に最も適した方法を採用
して遮光性のフィルムを製造してもよいのである。

又、他の方法としては、上記素材中に、色素を添加する
ものであり、該色素に薬物を分解する波長の光を吸収さ
せるものである。

上記素材と色素との配合比は、使用する薬物の安定性に
応じて適宜決定される。

第３の方法としては、担持体及び剥離体を形成するフ
ィルム又はシートに、薬物を分解する波長の光に対して
吸収性及び反射性のインクを印刷する方法である。

そして、上記遮光性の担持体及び剥離体は、各薬物を分
解する波長の光を照射したとき、その透過率が、40％以
下のものが好ましく、特に、20％以下のものが好まし
い。

本発明においては、上記薬物含有基材層中の薬物の経皮
吸収性を向上させるため、該基材層中に薬物の溶解性や
角質軟化剤等の薬物吸収促進助剤を添加したものでもよ
い。

この種の助剤としては、エタノール等の低級アルコー
ル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコールの如きグ
リコール類、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコ
ールや尿素、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルセバケート、プ
ロピレンカーボネート、イミダゾリジノン誘導体、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、或いは各種界面活性剤などが
挙げられ、これらのうち少なくとも一種類が添加され
る。

上記薬物含有基剤（Ａ）と該薬物吸収促進助剤（Ｂ）と
の混合比は、該（Ｂ）が、上記（Ａ）と（Ｂ）との合計
重量に対して0.5〜20重量％の範囲であることが好まし
く、0.5重量％未満では助剤としての効果が発生せず、
一方20重量％を越えると、皮膚接着性及び凝集力等に問
題が生じるから好ましくない。

次に、本発明の外用医薬部材の製造方法を簡単に説明す
ると、該外用医薬部材は、常温で粘着性を有する上記感
圧性接着剤中に、光酸化性の薬物、光酸化を抑制する酸
化防止剤及び所望により上記経皮吸収促進助剤を添加、
混合して薬物含有基剤を形成した後、該基剤を上記担持
体の片面に積層するか、又は担持体上に感圧性接着剤層
を積層した後、薬物、酸化防止剤及び所望により上記経
皮吸収促進助剤などの補助物質を各々適当な溶媒に溶解
して該感圧性接着剤層表面に塗布、乾燥することにより
薬物含有基剤層を形成し、次いで、これら薬物含有基剤
層において、上記担持体を積層した方側と反対側に上記
剥離体を積層し、換言すると、薬物含有基剤層を上記の
担持体と剥離体とで挟むように積層することにより製造
される。

（ｅ）作用 薬物と酸素（空気）の光酸化反応は極めて複雑なメカニ
ズムで行なわれ、未だ完全に解明されているわけではな
いが、光の吸収により、薬物と酸素が共に短時間で励起
され、この両者の相互作用によってフリーラジカルが発
生し、このフリーラジカルの作用によって薬物が短時間
で酸化されたり、又薬物が光を吸収して当該薬物が短時
間で励起され、この励起された薬物によって薬物含有基
剤中の酸素が直ちに活性化され、この活性化された酸素
によって薬物が短時間に酸化されるものと推考される。

ところが、本発明に用いた酸化防止剤は、薬物や酸素が
励起されるのを阻止したり或いは光化学反応によって発
生したフリーラジカルを直ちに消滅させ、この結果、光
に対する安定性を本質的に向上させる作用を有するもの
と解される。

（ｆ）実施例 以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
く、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用
が可能である。

なお、実施例中、部又は％とあるのは総て重量部又は重
量％を意味する。

実施例１ イソノニルアクリレート80部とアクリル酸20部からなる
単量体混合物に、重合開始剤としてアゾビスイソブチロ
ニトリルを0.2部添加し、酢酸エチル中にて65℃に昇温
して重合させ約８時間反応後、さらに80℃に昇温し２時
間熟成して常温で粘着性を有する感温性接着剤溶液を得
た。

次にこのようにして得られた感圧性接着剤溶液の全固形
分濃度に対して、精神安定剤であるジアゼパムを10％、
又酸化防止剤であるアスコルビン酸を15％となるように
各々添加混合して薬物含有基剤の溶液を作成した。

この薬物含有基剤溶液をポリエチレンフィルム製の担持
体に乾燥後の厚みが40μｍとなるように、塗布、乾燥し
て薬物含有基剤層を形成した。

次いで剥離体を上記薬物含有基剤層の露出面上に積層す
ることにより、この薬物含有基剤層を担持体及び剥離体
で挟んだ構造の外用医薬部材を得た。

２−エチルヘキシルアクリレート60部、２−エトキシエ
チルアクリレート20部、酢酸ビニル20部からなる単量体
混合物に対して0.2部のアゾビスイソブチロニトリルを
用い酢酸エチル中にて、実施例１と同様の条件下におい
て、常温で粘着性を有する感圧性接着剤溶液を得た。

次にこのようにして得た感圧性接着剤溶液に全固形分濃
度に対して抗高血圧剤であるニバジピンを５％、又、酸
化防止剤であるβ−カロチンを10％となるように各々添
加し配合して薬物含有基剤の溶液を作成した。

遮光性の担持体として光（波長が400nm）の透過率が0.0
5％である厚さ50μｍの赤色オリエチレンフィルムを使
用し、該担持体の片面に上記薬物含有基剤溶液を乾燥後
の厚みが50μｍとなるように塗布、乾燥して薬物含有基
剤層を形成し、次いで遮光性の剥離体として、厚さ200
Åのアルミニウム蒸着紙を用い、実施例１と同様にして
外用医薬部材を得た。

比較例１・２ 比較例１及び２は上記実施例１及び２において、酸化防
止剤を配合しないものを試料とした。

試験方法 上記の実施例及び比較例の各試料を、10cm角に切り、こ
の試験片から離型紙を剥がして薬物含有基剤層を露出さ
せ、この片面露出の試験片をその露出面に直接室内散乱
光があたるように設置し、照射前の薬物含有量を100％
とし、第１表に示す照射時間後の薬物含有量をガスクロ
マトグラフィーにより定量した。

その結果を第１表に示す。

第１表より、本発明の外用医薬部材はその薬物含有基剤
層を露出しても当該基剤層中の酸化防止剤によって薬物
の光酸化が比較例に比べて著しく抑制されていることが
認められる。

（ｇ）発明の効果 本発明の外用医薬部材は、常温で粘着性を有する感圧性
接着剤に光酸化性の薬物及び光酸化を抑制する酸化防止
剤を含有させて形成した薬物含有基剤層を、担持体と剥
離体で挟むように積層して当該薬物含有基剤層を被覆し
たものであり、上記酸化防止剤によって薬物の光酸化が
著しく抑制されるから当該外用医薬部材の生産、使用、
或いは取り扱い中に光があたっても薬物が不活性化、つ
まり薬効が低下するのを極力阻止したり、薬物の光分解
が極力阻止されるのであり、この結果、製造工程中で不
良品が発生することが少なく、又、使用者も安心して使
用しうると共にその取扱いが一層簡便になるのである。

特に、外用医薬部材における担持体及び剥離体を遮光性
のフィルム・シートで形成すると、薬物の光酸化に対す
る安定性が一層向上するから外用医薬部材が長時間に亘
り光に対して安定する等の薬効を奏するのである。

フロントページの続き (72)発明者 木之下 隆士 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電気工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭59−39827（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−25127（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】常温で粘着性を有する感圧性接着性に光酸
   化性の薬物及び光酸化を抑制する酸化防止剤を含有させ
   て薬物含有基剤層を形成し、該薬物含有基剤層を担持体
   と剥離体で挟むように積層して成る外用の医薬部材であ
   って、常温で粘着性を有する感圧性接着剤が（メタ）ア
   クリル酸アルキルエステルの単独重合体及び／又は該
   （メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な他
   の単量体との共重合体であり、又、光酸化性の薬物がス
   テロイド類、ベンゾジアゼピン系薬物、ジヒドロピリジ
   ン系カルシウム拮抗剤又は塩酸ジブカイン類であり、更
   に、酸化防止剤の添加量が薬物含有基剤層全体の0.1〜3
   0重量％であることを特徴とする外用医薬部材。
2. 【請求項２】酸化防止剤がアスコルビン酸、アスコルビ
   ン酸ナトリウム、カロチノイド、及びこれらの誘導体か
   ら選ばれた少なくとも１種である特許請求の範囲第１項
   に記載の外用医薬部材。
3. 【請求項３】担持体及び／又は剥離体が遮光性である特
   許請求の範囲第１項又は第２項に記載の外用医薬部材。