KR100624501B1

KR100624501B1 - 매트릭스형 경피 치료 시스템 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR100624501B1
Application number: KR1020027012010A
Authority: KR
Inventors: 물러발터
Original assignee: 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2000-03-16
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2006-09-18
Also published as: EP1263417B1; DE10012908A1; JP2012056958A; JP2003526656A; ES2674044T3; WO2001068060A3; CN1418092A; CN1281209C; KR20030007462A; WO2001068060A2; JP5111710B2; DE10012908B4; EP1263417A2; US20030099695A1

Abstract

본 발명은 활성물질 비투과성 지지층, 분리형 보호층, 및 소수성 중합체를 기제로 하는 활성물질 함유 매트릭스로 구성되며, 그 활성물질은 실온 이상의 용융점을 갖고 TTS의 적어도 일부 부착시간 동안 포화 용해도를 넘는 농도로 존재하는 매트릭스형 경피 치료 시스템으로서, 폴리아크릴레이트 중합체를 활성물질 매트릭스의 소수성 기제 중합체에 혼합하고, 및/또는 소수성 중합체를 함유하는 매트릭스층에 폴리아크릴레이트를 기제로 하는 자기접착성 피부접촉층을 마련함을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템에 관한 것이다.

경피 치료 시스템, 매트릭스층

Description

매트릭스형 경피 치료 시스템 및 그 제조 방법{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM OF THE MATRIX TYPE AND THE PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 소수성 중합체를 기제로 하는 활성물질 함유 매트릭스로 되는 매트릭스형 경피 치료 시스템에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 활성물질로 적어도 일시적으로 과포화되고, 실온에서 고체인 활성물질의 재결정화를 막는 방법을 취한 상술한 형태의 TTS에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상술한 형태의 경피 치료 시스템의 제조 방법에 관한 것이다.

경피 치료 시스템(TTS)은 비교적 새로운 의약품 형태이지만 동시에 다양한 응용 분야에서 많이 도입되고 있다. 그들의 일반적인 이점은 소위 초회통과효과 (first-pass effect)를 막고, 7일에 이르는 기간동안 치료에 유용한 혈장 수준을 유지하는 것이다. 그러나, 경피 시스템은, 그것이 주로, 매우 적은 투여량으로 매우 강력하고 효과적인 약제를 투여하는데 적합하다는 사실에 의해, 그 적용 가능성이 종종 제한된다. 이는 피부를 통한 약제의 흡수를 제한하거나 방해하는 피부 각질층의 장벽성 (barrier properties)에 기인한다.

따라서, 이러한 장애를 부분적으로나마 극복하기 위해서 상당한 노력을 해왔다. 이는, 예를 들면, 피부 장벽 기능을 약화시키는 투과 증강제 (enhancer)를 사 용함으로서 성취할 수 있다. 또한, 피부를 통한 충분한 활성물질 흐름은 전류를 이용한 활성물질의 능동 수송에 의해서도 성취할 수 있다. 피부를 통한 활성물질의 흡수를 촉진할 수 있는 다른 방법은 경피 치료 시스템에서의 활성물질의 열역학적 활성을 가능한 한 높게 하는 것이다.

투과 증강제는 각질층의 확산 저항성을 감소시켜, 활성 물질의 경피 투여가능한 양을 증가시키는 방식으로 각질층에 영향을 미치는 물질이다. 다수의 물질들이 투과 증강제로서 적합하며, 그 예로는, 지방산류, 지방알콜류, 디메틸설폭사이드, 부분 글리세라이드류 및 프로필렌글리콜이 있다.

활성물질의 능동 수송이 가능한 경피 시스템은 소위 전기영동 또는 이온영동 시스템으로 알려져 있다. 상기 시스템은 지금까지 주로 국소적으로 활성인 약제의 경피 적용용으로 사용되어왔다. 그러나, 최근에는, 활성약제의 전신적인 적용에 적합하도록 실제 사용을 위해 그들 시스템의 크기를 최소화하는데 초점을 맞추어 노력을 기울이고 있다.

상술한 전기영동 또는 이온영동 시스템 외에, 통상 경피 치료 시스템의 활성물질 방출은 패치로부터 피부의 각질층내로 또한 각질층을 통과하여 활성제(active agent)의 수동적인 확산과, 그 후 활성물질의 전신적인 흡수의 원리에 근거한 것이다.

세 번째로 상술한 피부를 통한 활성물질의 흡수의 증대 가능성은 경피 치료 시스템에서의 활성물질의 열역학적 활성을 가능한 한 높게 함에 달려있다. 이에 의해 활성물질의 흐름을 증가시킬 수 있다. TTS의 활성물질 함유 성분에 용해된 활성물질의 농도가 해당 활성물질의 포화 농도에 상당할 경우 매우 높은 열역학적 활성이 성취된다. 또한, 이러한 TTS는 양호한 저장 안정성을 갖는다.

활성물질의 농도를 그 포화 농도이상으로 증가시킴으로써 활성물질의 열역학적 활성을 더 증가시킬 수 있다. 그러나, 더 높은 열역학적 활성의 이점은 상기 TTS가 물리적으로 불안정하다는 단점과 관련되어 있어, 즉 상기 과포화 시스템의 저장 안정성이 감소된다.

저장 안정성에 대한 악영향은 실온에서 고체 상태로 존재하는 활성물질이 상기의 과포화된 TTS에서 재결정화되는 경향이 있다는 사실에 근거한 것이다. 결정의 성장 또는 결정의 형성으로 인하여, 활성물질의 열역학적 활성이 감소하고 활성물질의 방출률이 낮아져, 용해된 활성물질의 농도가 감소한다. 이러한 경우는, 결정 성장에 의해, 용해된 활성물질의 농도가 매우 단시간 내에 이미 포화 농도에 상당하여, 일부 용해되지 않은 활성물질을 함유하는 과포화된 TTS를 제조할 수 없게 된다.

그러나, 부착 전에 저장 안정성에 악영향을 미치지 않도록, 단지 피부에 TTS를 부착한 후에 과포화 상태로 되는 특이한 TTS 제형이 있다. 이 시스템은, 패치에 함유된 가용화제를 시스템으로부터 피부에 같이 방출하고, 피부로부터 수분을 흡수함으로써 TTS에서의 활성물질 포화 용해도를 감소시키는 각각의 사실에 의해 과포화 상태에 도달한다. 이 시스템의 이점은 재결정화에 대한 그들의 저장 안정성에 있다. 그러나, 이 경우에도, TTS의 부착 시간 동안 상당한 정도까지 활성물질이 빠르게 재결정화하는 것을 막아야만 한다. 이는 의도한 부착기간 동안 충분한 활성물질의 방출을 성취할 수 없게 한다.

부착 기간 동안 과포화 상태에 도달하는 TTS를 제조하는 가장 간단한 방법은 폴리실록산을 그들의 기제로 하는 방법이다. 폴리실록산은 대부분의 활성물질에 대하여 매우 적은 용해도를 갖는다. 상기 TTS의 폴리실록산 매트릭스에 충분한 양의 용해된 활성물질을 함유시키기 위해서는, 폴리실록산에 용제를 첨가할 필요가 있다. 여기서, 그 용제로는 폴리실록산과 단지 제한된 혼화성을 갖고 작은 방울(droplet)로서 매트릭스에 분산된 형태로 존재하는 것이 바람직하게 사용된다. 이에 의해, 활성물질 매트릭스의 물성에 대한 악영향을 대부분 막을 수 있다. 분산된 용제 방울은 동시에 약제 활성제의 대부분을 함유하며, 그들은 활성물질에 대한 미소 저장소(micro-reservoir)로서 간주될 수 있다.

적합한, 생리적으로 안전한 용제로는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디프로필렌글리콜, 테트라하이드로푸르푸릴알콜 및 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 들 수 있다. 이들 용제 또한 피부를 통해 흡수되므로, 활성물질 함유 TTS 매트릭스내의 용제의 함량은 감소된다. 동시에, 피부에 의해서 방출되는 물은 용제 방울에 농축되는데, 이는 폴리실록산이 그들의 극도의 소수성에 기인하여 단지 매우 제한된 정도로 물을 흡수할 수 있기 때문이다. 두 메카니즘은 피부를 통한 활성물질의 유동(flux)을 증가시킴과 동시에, 활성물질을 함유한 시스템(TTS)의 과포화를 유도한다. 그러나, 이러한 과포화된 상태는 장기간의 부착시간 이상으로 안정화시킬 수 있음이 관찰되어야만 한다.

특히, 놀랍게도, 소수성 매트릭스 제형을 갖는 활성물질 과포화 TTS에서, 활성물질 재결정화는 매트릭스 그 자체내에서 발생할 뿐만 아니라, TTS의 활성물질 방출면과 그 밑의 피부 표면 사이에 부착시간 동안 형성될 수 있는 얇은 수분막(moisture film)내에서도 발생할 수 있음이 확인되었기 때문에, 부착시간 동안 과포화 상태를 안정화시키는 것은 중요하다.

활성물질은 TTS로부터 방출되는 만큼 빠르게 피부에 의해 흡수되지 않기 때문에, 상기 수분막도 활성물질로 과포화된다. 그 결과, 활성물질은 부착시간 동안 수분막 부위에서 적어도 부분적으로 재결정화될 수 있고, 이는 과포화 상태를 종식시키고 활성물질의 열역학적인 활성을 감소시킨다. 이것은 피부 바로 위에 위치하는 수분막에서의 활성물질의 열역학적 활성이 매트릭스에 존재하는 조건과 비교하여 낮아짐을 의미한다. 따라서, TTS로부터 피부를 통한 활성물질의 흡수는 감소되므로, 활성물질 과포화 매트릭스의 이론상의 이점은 없어진다. 중합성 매트릭스층 자체에서, 재결정화 경향은 감소된 확산 계수와 결정핵 형성에 대한 통상의 중합체의 저해 활성 때문에 상대적으로 낮다.

따라서, 본 발명의 중요한 과제는, 매트릭스 제형으로서 소수성 중합체를 기제로 하고 적어도 일부 부착기간 동안 과포화된 상태로 존재하는 매트릭스형 TTS에서, 과포화된 상태가 장기간의 부착기간 동안에도 유지되는 방식으로, 과포화 상태를 안정화시키는 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명의 과제는 TTS로부터 방출 후, 피부를 통한 흡수 전에 활성물질의 재결정화가 일어나는 것을 막는 것이다.

활성물질이 과포화되고, 청구항 1의 도입부에 기재한 특징을 갖는 소수성 중합체를 기제로 하는 매트릭스 TTS에서, 부착기간 동안의 과포화 상태의 안정화는 폴리아크릴레이트 중합체를 활성물질 매트릭스의 소수성 기제 중합체(들)에 혼합함에 의해서, 및/또는 소수성 중합체를 함유하는 매트릭스층에 폴리아크릴레이트를 기제로 하는 자기접착성(self-adhesive) 피부 접촉층을 마련함에 의해 성취된다.

청구항 1에 제안된 방법에 의해서, 상술한 수분막의 형성을 방해하거나 억제하며, TTS의 활성물질 방출면과 피부 사이의 영역에서 발생하는 활성물질 재결정화의 위험을 감소시키거나 제거한다. 이러한 점에서, 활성물질의 열역학적 활성은 상기 TTS에서 장기간 높은 수준으로 유지된다(이러한 TTS를 "안정화되었음"이라고 함). 이는 다시말해 상기 TTS가 활성물질(들)을 치료 투여량으로 장기간 전달할 수 있게 하고, 그에 의해, 충분한 방출률의 달성을 요하는, TTS의 부착 시간이 연장된다.

본 발명에 의해 제안된 상기의 안정화된 TTS를 사용할 경우, 특히, 부착기간 동안 활성물질의 매우 일정한 방출을 유지할 수 있다. 이것은 실시예 1∼3의 투과 연구에 의해 증명되었고; 그 결과는 도 1∼3에 나타낸다.

이는 전달 거동의 안정화를 통한 늘어난 부착시간, 더 높은 치료 안전성은 물론, 활성물질의 더 효과적인 사용 결과, 개선되거나 간편해진 부착 등의 다른 이점을 발생시킨다. 활성물질 방출을 개선함에 의해, 본 발명은 수동적인 확산에 의한 경피 시스템의 부착 범위를 확장할 가능성을 더 부여할 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 의해 성취할 수 있는 높은 활성물질 방출률에 기인하여 더 작은 표면적을 가질 수 있는 경피 시스템을 제조할 수 있으며; 이는 다시 말해 제조 및 부착에 유리하다.

본 발명은 소수성 중합체를 기제로 하여 구성된 활성물질 함유 매트릭스형 TTS(매트릭스 TTS)에 적용할 수 있다. 폴리아크릴레이트의 부가적인 사용에 의해 성취되는 안정화 효과는 통상 모든 활성물질 과포화 소수성 매트릭스에서 성취된다. 특히, 본 발명은, 상기 TTS가 단지 피부에 부착한 후에 수분 흡수 또는 용제 방출에 의해 활성물질에 대하여 과포화 상태에 도달하는 점에서 유리하다.

본 발명에 의한 TTS의 구조는 상술한 활성물질 함유 매트릭스 외에, 활성물질 비투과 지지층(backing layer)과 부착전에 제거되는 제거형 보호층을 포함한다. 가장 간단한 경우에, 본 발명에 의한 상기 시스템의 활성물질 매트릭스는 단층 구조를 가지며 자기접착성(self-adhesive)을 갖는다. 그러나 본 발명은 또한 다층 활성물질 매트릭스를 갖는 더 복잡한 형상의 TTS에 관한 것이며; 이 경우, 모든 매트릭스층이 접착성을 갖는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 의한 시스템은 특별한 경우에 그들의 두께 및/또는 조성에 따라 활성물질 방출에 상한을 갖는 특수한 제어막을 포함해도 좋다.

본 발명에 의한 TTS에는, 폴리실록산류, 바람직하게는 자기접착성 폴리실록산류, 또는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 또는 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체, 또는 상기 소수성 중합체의 혼합물이 활성물질 매트릭스의 기제 중합체를 구성하는 소수성 중합체로서 바람직하게 사용된다. 폴리실록산류 중에서, 내아민성 (amine-resistant) 폴리실록산류가 특히 바람직하다.

본 발명에 의하면, 안정화된 TTS는 소수성 매트릭스층, 및/또는 이 소수성 매트릭스층에 중첩되고 폴리아크릴레이트 접착제를 기제로 하는 부가적인 피부 접촉층에 혼합되는 폴리아크릴레이트를 함유한다. 사용되는 폴리아크릴레이트는, 사용되는 단량체에 따라, 어느 정도의 친수성을 갖는 중합체이다. 소수성 매트릭스에 혼합되는 폴리아크릴레이트 중합체의 양은, 바람직하게는, 전체 매트릭스에 대해서, 많아야 40중량%이다. 폴리아크릴레이트 양이 더 많을 경우 폴리아크릴레이트에 의해 활성물질 매트릭스의 특성이 지나치게 제한된다. 본 발명에 의한 효과(즉, 수분막의 형성 경향 감소 및 그 결과 재결정화 경향의 감소)를 적어도 충분한 정도로 성취하기 위해서는, 폴리아크릴레이트의 양은 매트릭스 층에 대하여, 약 10중량% 이상, 더 바람직하게는 약 15중량% 이상이어야 한다. 또한 혼합되는 폴리아크릴레이트는 자기접착성 폴리아크릴레이트여도 좋으며; 상기 폴리아크릴레이트를 자기접착성 매트릭스층에 혼합할 경우에는, 그자체가 접착성을 가질 필요는 없다.

통상은 친수성 폴리아크릴레이트 중합체를 적어도 피부에 인접한 매트릭스층, 즉, 피부와 접촉하고 있는 매트릭스층(피부 접촉층)에 혼합하는 것으로 충분하다. 이것은 특히 다층 활성물질 매트릭스를 포함하는 TTS에 적용한다. 폴리아크릴레이트 양은 피부접촉층에 대해서, 약 10중량% 이상이어야 하고, 더 바람직하게는 약 15중량% 이상이어야 하지만, 전체 매트릭스에 대해서 40중량% 이하이어야 한다.

폴리아크릴레이트 외에, 본 발명에 의하여, 매트릭스의 소수성 기제 중합체(들)에 혼합되거나 또는 부가적인 피부 접촉층을 제조하는데 사용되는 다른 친수성 중합체와 폴리아크릴레이트의 혼합물을 사용할 수 있다. 다른 친수성 중합체로서, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체를 사용할 수 있다. 상술한 바와 같이, 폴리아크릴레이트(들)와 다른 친수성 중합체의 혼합물을 사용하더라도, 소수성 매트릭스에 첨가되는 친수성 중합체의 전체 양은 전체 매트릭스에 대하여 40중량%를 넘을 수 없다.

본 발명에 의해서 사용되는 폴리아크릴레이트 자체는 그 목적에 적합한 어떠한 아크릴 또는 메타크릴 유도체와 비닐 화합물의 공중합체여도 좋다. 하기의 단량체를 예로 들 수 있다: 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산에틸에스테르, 아크릴산부틸에스테르, 아크릴산옥틸에스테르, 2-에틸헥실아크릴레이트, 2-하이드록시에틸아크릴레이트 및 비닐아세테이트.

소수성 중합체 함유 메트릭스층에 폴리아크릴레이트를 기제로 한 자기접착성 피부접촉층을 설비할 경우, 이 층 또는 필름의 두께는 소수성 매트릭스층(들)의 두께보다 현저하게 얇다. 더 구체적으로는, 상술한 층의 두께는 소수성 매트릭스 층(들)의 두께의 50%에 상당하는 값을 초과해서는 안되는데, 이는 50%를 초과하는 경우 활성물질을 함유하는 부가적인 친수성 피부접촉층의 특성이 시스템의 특성을 지배하기 때문이다.

본 발명의 구체예에서, 자기접착성의 친수성 피부접촉층은 자기접착성 폴리아크릴레이트와 친수성 중합체, 바람직하게는 막형성 중합체의 혼합물이다. 친수성 막형성 중합체로서, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체를 사용할 수 있다.

본 발명의 안정화된 TTS는 먼저 적합한 용제에 소수성 기제 중합체 및 혼합되는 아크릴레이트 중합체, 또한, 필요에 따라, 보조 물질을 함유하는 용액을 제조하고, 이 매트릭스 중합체 용액에 활성물질을 첨가하여 용해시킨다. 필요에 따라, 활성물질은 그 활성물질에 특히 적합한 용제를 사용하여, 용해된 형태로 첨가할 수 있다. 그 다음, 얻어진 활성물질 함유 매트릭스 중합체 덩어리(mass)를 적합한 필름위에 도포하고 건조 또는 가열처리하여 중합체중의 용제를 제거한다. 건조된 매트릭스층을 적합한 필름으로 덮은 다음, 이 적층체로부터 개개의 TTS를 펀칭하여 제조할 수 있다. 상술한 방법의 이점은 TTS에 안정성을 제공하기 위해서 부가적인 도포 공정이 필요없는 점이다.

폴리아크릴레이트를 기제로 하는 자기접착성 피부접촉층을 특징으로 하는 본 발명에 의해 안정화된 TTS의 제조에서, 소수성의 활성물질 함유 매트릭스층과 친수성 피부접촉층은 별개의 도포 공정으로 형성한다. 개개의 층들은 연속적으로 서로 적층되어 완성된 시스템을 이룬다.

여기서, 피부접촉층은 제조하는 동안 미리 활성물질을 함유시켜 두거나, 또는 활성물질이 없는 상태로 제조할 수 있다. 후자의 경우, 활성물질은 적층체가 제조된 후에 소수성 매트릭스층으로부터 확산에 의해 피부접촉층으로 들어간다.

본 발명을 하기 실시예에 의하여 설명한다.

<실시예 1>

에스트라디올 함유 TTS

실시예 1a: 친수성 피부접촉층이 없는 TTS

(비교예 1)

에스트라디올 헤미하이드레이트 1.0g을 1,3-부탄디올 22.75g에 용해시킨 후, 이 용액에 하이드록시프로필 셀룰로스 0.7g을 첨가하여 걸쭉하게 한다. 그 다음, 이 용액에 내아민성 폴리실록산 접착제 용액(BIO-PSA 4301 ; Dow-Corning ; 고체 함량: 70중량%) 60g을 첨가한 뒤, 활성물질 용액을 이 접착제 용액에 교반하여 분산시킨다. 이어서, 얻어진 덩어리를 Erichson doctor 나이프를 사용하여 200㎛의 두께로 접착성이 부여된 필름(Scotchpak 1022; 3M)상에 도포하고, 40℃에서 20분간 건조한다. 그 결과 120g/㎡의 도포 중량을 갖는 매트릭스 필름을 얻었다. 건조시킨 매트릭스 필름을 TTS의 지지층(Scotchpak 1220; 3M)으로 덮는다.

실시예 1b: 친수성 피부접촉층을 갖는 TTS

에스트라디올 헤미하이드레이트 1.0g을 1,3-부탄디올 20.0g에 용해시킨 다음, 고체 함량이 25중량%인 Kollidon 90F 용액(Kollidon 90F는 폴리비닐피롤리돈임; BASF) 20.0g을 교반하면서 첨가한다. 그 다음, 폴리아크릴레이트 접착제 용액(Durotak 387-2287; National Starch & Chemical; 고체 함량: 51중량%) 145g을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균질화한다. 얻어진 덩어리를 접착성이 부여된 필름(Scotchpak 1022; 3M)상에 50㎛의 두께로 도포하고, 40℃에서 15분간 건조시킨다.

건조시킨 필름의 도포 중량은 16g/㎡이다.

그 다음, 실시예(1a)에서 제조한 소수성 매트릭스층으로부터 접착성이 부여 된 필름을 제거하고, 매트릭스층과 피부접촉층을 적층한다. 그 다음, 이 전체 적층체로부터 최종 TTS를 펀칭한다.

피부접촉층이 없는 샘플(1a)과 친수성 피부접촉층을 갖는 샘플(1b)간의 비교 투과 조사 결과를 도 1에 나타낸다.

<실시예 2>

에스트라디올을 함유한 경피 흡수 시스템(TTS)

실시예 2a: 친수성 피부 접촉층이 없는 TTS

(비교예 2)

에스트라디올 헤미하이드레이트 5.0g을 디프로필렌글리콜 38.5g에 용해시킨다. 이 용액에 폴리실록산 접착제 용액(BIO-PSA 4301; Dow-Corning ; 고체 함량: 70중량%) 124g을 첨가한 뒤, 활성물질 용액을 이 접착제 용액에 교반하면서 분산시킨다. 그 다음, 얻어진 덩어리를 Erichson doctor 나이프를 사용하여 접착성이 부여된 적합한 필름(Scotchpak 1022; 3M)상에 도포한 뒤, 45℃에서 20분간 건조하여 접착제의 용제를 제거한다. 그 다음, 80g/㎡의 도포 중량을 갖는 건조시킨 필름을 적합한 필름(예, Scotchpak 1220; 3M)으로 덮는다.

실시예 2b: 친수성 피부접촉층을 갖는 TTS

에스트라디올 헤미하이드레이트 1.0g을 디프로필렌글리콜 10.0g에 용해시킨 다음, 고체 함량이 25중량%인 Kollidon 90F 용액(Kollidon 90F는 폴리비닐피롤리돈임) 20.0g을 교반하면서 첨가한다. 그 다음, 폴리아크릴레이트 접착제 용액 (Durotak 387-2287; National Starch & Chemical; 고체 함량: 51중량%) 164g을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 균질화한다. 얻어진 덩어리를 접착성이 부여된 필름 (Scotchpak 1022; 3M)상에 Erichson doctor 나이프를 사용하여 50㎛의 두께로 도포하고, 40℃에서 15분간 건조시킨다. 건조시킨 필름의 도포 중량은 15g/㎡이다.

그 다음, 실시예(2a)에서 제조한 소수성 매트릭스층으로부터 접착성이 부여된 필름을 제거하고, 상기 매트릭스층과 피부접촉층을 적층한다. 그 다음, 이 전체 적층체로부터 TTS를 펀칭한다.

피부접촉층이 없는 샘플(2a)과 친수성 피부접촉층을 갖는 샘플(2b)간의 비교 투과 조사 결과를 도 2에 나타낸다.

<실시예 3>

친수성 첨가제를 함유한 실리콘 접착제를 기제로 하는 모노리틱(monolithic) 경피 치료 시스템(TTS)

에스트라디올 헤미하이드레이트 1.2g을 디프로필글리콜 9g에 용해시킨 다음, 이 용액에 하이드록시프로필 셀룰로스(Klucel NF) 0.26g을 첨가하여 걸쭉하게 한다. 이 용액에 실리콘 접착제(BIO-PSA 4301; Dow-Corning ; 고체 함량: 70중량%) 88.0g, 폴리아크릴레이트 접착제(Durotak 387-2287; 고체 함량 51중량%; National Starch) 10.0g, 및 Kollidon 90F의 에탄올 용액(고체 함량 25중량%) 1.2g을 첨가한 뒤, 교반하면서 혼합한다. 얻어진 덩어리를 Erichson doctor 나이프를 사용하여 접착성이 부여된 필름(Scotchpak 1022)상에 250㎛의 두께로 도포한 뒤, 40℃에서 15분간 건조시킨다. 그 다음, 115g/㎡의 도포 중량을 갖는 건조시킨 필름을 적합한 필름(예, Scotchpak 1220; 3M)으로 덮은 다음, 전체 적층체로부터 최종 패치를 펀칭해낸다.

실시예 2a는 비교예로서 이용한다. 친수성 첨가제가 없는 샘플(2a)과 친수성 첨가제를 함유한 샘플(3) 간의 비교 투과 조사 결과는 도 3에 나타낸다.

실시예 1∼3에 따라 제조한 시스템을 포함하는 투과 조사

비교 측정의 결과는 도 1∼3에 나타낸다. 이들 측정은 프렌즈 확산 세포 (Franz diffusion cells) 및 인간 표피를 사용하여 행하였다. 각 점은 3회 별개의 측정의 평균값이다.

도 1∼3에서 투과의 시간 경과는, 본 발명에 의한 TTS의 경우, 일정한 방출률, 및 그에 의한 안정성이 적어도 72시간 동안 성취되는 반면, 비교예의 경우에는 투과 프로파일의 현저한 감소가 이미 32시간 후에 나타났다.

Claims

활성물질 비투과성 지지층, 분리형 보호층, 및 소수성 중합체를 기제로 하는 활성물질 함유 매트릭스로 구성되며, 그 활성물질은 실온 이상의 용융점을 갖고 경피 치료 시스템의 적어도 일부 부착시간 동안 포화 용해도를 넘는 농도로 존재하는 매트릭스형 경피 치료 시스템으로서,

상기 소수성 중합체를 함유하는 매트릭스층에, 폴리아크릴레이트를 기제로 하는 자기접착성 친수성 피부 접촉층이 마련되어 있음을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제1항에 있어서,

상기 활성물질 함유 매트릭스가 소수성 기제 중합체로서 폴리실록산류, 또는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 또는 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체, 또는 상기 소수성 중합체들의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
삭제
제1항에 있어서,

폴리아크릴레이트가 상기 활성물질 함유 매트릭스의 소수성 기제 중합체(들)에 혼합되어 있음을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제1항에 있어서,

폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체가 상기 활성물질 함유 매트릭스의 소수성 기제 중합체(들) 또는 적어도 상기 피부 접촉층에 혼합되어 있음을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제1항에 있어서,

상기 피부 접촉층이 자기접착성 폴리아크릴레이트와 친수성 중합체의 혼합물임을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제6항에 있어서,

상기 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체임을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 시스템은, 단지 피부에 부착한 후에만 수분 흡수 또는 용제의 방출에 의해 활성물질에 대하여 과포화된 상태에 도달함을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
삭제
a) 소수성 기제 중합체 및 활성물질을 함유하는 용액 또는 분산액을 제조하는 공정;

b) 상기 중합체 및 활성물질 함유 덩어리를 접착성이 부여된 필름 상에 얇게 도포한 후, 건조시키는 공정;

c) 아크릴레이트 중합체 및 필요에 따라 친수성 막형성 중합체, 또는 아크릴레이트 중합체 및 필요에 따라 친수성 막형성 중합체를 혼합한 소수성 중합체를 함유하는 도포 덩어리를 사용하여, 공정 a) 및 b)에 의해 제2층(피부 접촉층)을 형성하는 공정;

d) 공정 b)에서 얻어진 매트릭스층으로부터 접착성 필름을 제거하는 공정;

e) 공정 b)에서 얻어진 매트릭스층을 공정 c)에서 얻어진 피부 접촉층에 적층하는 공정;

f) 상기 매트릭스층에 지지층을 적층하는 공정; 및

g) 개개의 경피 치료 시스템을 펀칭해내는 공정을 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제6항, 및 제7항 중 어느 한 항 기재의, 친수성 피부 접촉층을 포함하는 매트릭스형 경피 치료 시스템의 제조 방법.
제4항에 있어서,

폴리아크릴레이트의 양이 전체 매트릭스에 대하여 10중량%∼40중량%임을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제5항에 있어서,

상기 소수성 기제 중합체에 혼합된 중합체들의 양이 전체 매트릭스에 대하여 10중량%∼40중량%임을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제2항에 있어서,

상기 폴리실록산류가 내아민성임을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템.
제10항에 있어서,

상기 공정 a)에서, 소수성 기제 중합체 및 활성물질에 폴리아크릴레이트를 혼합하는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 치료 시스템의 제조 방법.