DD241853A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen produktes - Google Patents

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DD241853A5
DD241853A5 DD84262214A DD26221484A DD241853A5 DD 241853 A5 DD241853 A5 DD 241853A5 DD 84262214 A DD84262214 A DD 84262214A DD 26221484 A DD26221484 A DD 26221484A DD 241853 A5 DD241853 A5 DD 241853A5
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Hans R Hoffmann
Reinhold Meconi
Michael Wolff
Horst Zerbe
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Lohmann Gmbh U. Co. Kg,De
Sanol Schwarz Gmbh,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut, vorzugsweise in Pflasterform, aus einer undurchlaessigen Deckschicht, einem damit verbundenen, besonders aufgebauten uebersaettigten Wirkstoff-Reservoir aus einer Polymermatrix, in der der Wirkstoff loeslich ist und die fuer den Wirkstoff durchlaessig ist, einer mit dem Reservoir verbundenen; fuer den Wirkstoff durchlaessigen Haftklebeschicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder abloesbaren Schutzschicht, wobei das Wirkstoff-Reservoir einen schichtenfoermigen Aufbau besitzt, das Reservoir in allen Schichten an Wirkstoff uebersaettigt ist, und die Konzentration des Wirkstoffes von Schicht zu Schicht mit zunehmender Entfernung von der Haftklebeschicht ansteigt, sowie Verfahren zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Produkte.

Description

Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt zur Applikation von Wirkstoffen an die Haut. Dieses Produkt liegt vorzugsweise in Pflasterform vor.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Applikation von Wirkstoffen an die Haut aus pflasterförmigen Produkten ist bekannt. Ziel ist dabei, besonders bei der transdermalen Applikation eine möglichst gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum und damit eine möglichst gleichmäßige Aufnahme des Wirkstoffes durch die Haut zu erreichen. Die Steuerung des Wirkstoffüberganges vom Pflaster in die Haut geschah zuerst, indem auf dem Wirkstoffreservoir zur Haut hin eine die Wirkstoffabgabe steuernde, besondere Dosiermembran vorgesehen wurde (vgl. z.B. DE-PS 2135533; US-PS 3598122; US-PS 3797494). Die Freisetzung der Wirksubstanz erfolgt durch membrangesteuerte Diffusion. Die Rolle der Dosiermembran kann auch durch eine Haftklebeschicht übernommen werden, wie in der EP-OS 33615 beschrieben. Auf diese Weise läßt sich zwar die relativ kostspielige und . komplizierte Dosiermembran vermeiden, es sich jedoch, um Pflaster in für den Patienten akzeptabler Größe bei der angestrebten Langzeitbehandlung zu erreichen, Beschränkungen in den möglichen Dosengrößen pro Pflastereinheit nicht auszuschließen. In der DE-OS 3119752 ist ein im Prinzip ähnliches System beschrieben, wobei allerdings die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in der Reservoirschicht seine Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem System maßgeblich bestimmt. In der Praxis zeigte sich jedoch, daß auch mit diesem allgemein definierten Prinzip und den beschriebenen speziellen Ausführungsformen bei anderen Wirkstoffen die erreichbare Wirkstoff menge pro Pflaster beschränkt oder in bezug auf die Gleichmäßigkeit der Wirkstoffabgabe nachteilig bleibt.
Ferner ist in der DE-OS 2920500 ein transdermales System beschrieben, bei dem in einer quellbaren Polymerfolie die Wirkstoffkonzentration — bei einschichtigem Aufbau des Reservoirs — mit zunehmender Entfernung von der Freigabefläche ansteigt mit dem Ziel, eine konstante Freigabegeschwindigkeit zu gewährleisten. Dabei wird vorgeschlagen, auch mehrere Filme dieser Art zu kombinieren, wobei aber in jeder Schicht das gleiche Wirkstoffkonzentrationsprofil gegeben ist. Das Wirkstoffkonzentrationsprofil in dem einschichtigen Film wurde dadurch erzeugt, daß eine Wirkstofflösung oder -suspension von einer Oberfläche des Filmes her in diesen hineindiffundierte und das Lösungs- bzw. Suspensionsmittel entfernt wurde. Das Verfahren hat allerdings den Nachteil, daß das reproduzierbare Einstellen des gewünschten Wirkstoffkonzentrationsprofils im Film technisch nur schwierig zu bewerkstelligen ist.
Weiterhin ist hierbei von Nachteil, daß die Wirkstoffaufnahme durch das Sorptionsvermögen des Films begrenzt ist. Im übrigen bringt die Kombination mehrerer wirkstoffbeladener Filme so unübersichtliche Verhältnisse bezüglich der Konzentrationsprofile, daß die konstante Freisetzung des Wirkstoffes nicht mehr gewährleistet ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, diese Nachteile zu vermeiden und ein pharmazeutisches Produkt, vorzugsweise in Form eines Pflasters, bereitzustellen, das sich einfach und kostengünstig herstellen läßt, das eine gute, reproduzierbare, kontrollierte Wirkstofffreigabe über den gesamten Applikationszeitraum gewährleistet und das eine Variation der Freigabegeschwindigkeit ermöglicht.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt zu kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut, vorzugsweise in Pflasterform, besteht wie bekannt aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem damit verbundenen übersättigten Wirkstoffreservoir aus einer Polymermatrix, in der der oder die Wirkstoff(e) löslich ist bzw. sind und die für den oder die Wirkstoffe durchlässig ist bzw. sind, einer mit dem Reservoir verbundenen, für den oder die Wirkstoff(e) durchlässigen Haftklebeschicht und einer die Haftklebeschicht abdeckenden, wieder ablösbaren Schutzschicht, die vor der Applikation des pharmazeutischen Produktes entfernt wird, gekennzeichnet dadurch, daß das Wirkstoff-Reservoir einen schichtenförmigen Aufbau besitzt, das Reservoir in allen seinen Schichten an Wirkstoff übersättigt ist, und die Konzentration des oder der Wirkstoffe(s) von Schicht zu Schicht mit zunehmender Entfernung von der Haftklebeschciht ansteigt, und daß gegebenenfalls zwischen dem übersättigten Reservoir und der undurchlässigen Deckschicht eine zusätzliche haftklebende Zwischenschicht angeordnet ist
In den beiliegenden Zeichnungen ist
Fig. 1: ein Querschnitt durch eine Ausführung gemäß der Erfindung mit zweischichtigem Reservoiraufbau (die dargestellten
Schichtdicken sind nicht maßstabsgetreu); Fig.2: ein Querschnitt einer anderen Ausführung gemäß der Erfindung mit fünfschichtigem Reservoiraufbau (die dargestellten Schichtdicken sind nicht maßstabsgetreu);
Fig. 3: eine Kurve, die die Freigabe von Nitroglycerin aus einem erfindungsgemäßen Pflaster gegen die Zeit darstellt; Fig.4: eine Kurve, die die Plasmakonzentration von Nitroglycerin, die mit Hilfe eines erfindungsgemäßen Pflasters erreicht werden kann, über die Zeit zeigt.
Figur 1 zeigt einen Querschnitt durch eine Ausführung gemäß der Erfindung mit zweischichtigem Reservoiraufbau. Die Deckschicht (1) bildet die oberste Schicht des Laminates. Sie dient als Schutzabdeckung, verleiht dem Laminat strukturellen Halt und verhindert im wesentlichen, daß die Bestandteile der inneren Schichten 2 und 3 nach außen austreten.
An die Deckschicht 1 grenzt die erste Reservoirschicht 2. Sie befindet sich unmittelbar unter dieser und steht mit einer Seite mit der Unterseite der Deckschicht unmittelbar in Berührung. An diese erste Reservoirschicht schließt sich unmittelbar eine zweite Reservoirschicht an. Beide Reservoirschichten 2 und 3 bestehen aus einer Polymermatrix, die gleich oder verschieden sein kann und mit Wirkstoff übersättigt ist. Dabei wird der Wirkstoffgehalt in diesen Schichten so eingestellt, daß er in der Schicht 2 größer ist als in der Schicht 3. Dies wird durch den verschiedenen Abstand der senkrechten Schraffurin Figur 1 symbolisiert.
Unmittelbar an die Reservoirschicht 3 schließt sich nach unten eine für den oder die Wirkstoff(e) durchlässige Haftklebeschicht 4 an, die dafür vorgesehen ist, das Laminat auf der Haut zu fixieren. Sie kann, falls erforderlich, bei der Herstellung ebenfalls mit Wirkstoff beladen werden, wobei die Konzentration kleiner oder gleich der Sättigungskonzentration ist.
Unter der Haftklebeschicht 4 ist eine abschließbare Schutzschicht angebracht, die unmittelbar vor Anwendung abgezogen wird. Sie besteht aus einem Material, das für die Bestandteile des Laminates undurchlässig ist.
Figur 2 gibt den Querschnitt einer weiteren Ausführung gemäß der Erfindung mit fünfschichtigem Reservoiraufbau wieder. Im Unterschied zu Figur 1 befindet sich zwischen der Deckschicht 6 und der obersten Reservoirschicht 8 eine haftklebende Zwischenschicht. Diese ist dann erfindungsgemäß vorgesehen, wenn zwischen der obersten Reservoirschicht und der Deckschicht keine ausreichende Haftung gegeben ist. Das Reservoir besteht hier aus den fünf Schichten 8-12, die wiederum mit Wirkstoff übersättigt sind, wobei der Gehalt von Schicht 8 zu Schicht 12 von Schicht zu Schicht abnimmt (vgl. Schraffur). Für die Schichten 13 und 14 gilt das zu den Schichten 4 und 5 der Figur 1 gesagte.
Die Figuren 3 und 4 werden unter Beispiel 1 näher erläutert.
Im folgenden soll näher auf die Materialien zur Herstellung des Laminates eingegangen werden.
Die Deckschicht 1 bzw. 6 kann aus flexiblem oder nicht flexiblem Material bestehen und ein oder mehrschichtig ausgestattet sein. Substanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind polymere Substanzen, wie beispielsweise Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polyamid. Als weitere Materialien können auch Metallfolien, wie Aluminiumfolie, allein oder mit einem polymeren Substrat beschichtet, angewandt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physikalischen Beschaffenheit durch das Textilmaterial nicht hindurchtreten können. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Deckschicht 1 bzw. 6 ein Verbundstoff, der dem Laminat Festigkeit verleiht und als Barriere gegen den Verlust von Laminatbestandteilen dient. Daneben sind auch mit Aluminium bedampfte Folien oder Verbundstoffe geeignet.
Die Reservoirschichten 2 und 3, bzw. 8-12 bestehen aus einer Polymermatrix und dem oder den Wirkstoff(en), wobei die Polymermatrix eine solche Eigenklebrigkeit besitzt, daß der Zusammenhalt der einzelnen Reservoirschichten gewährleistet ist. Sie besteht aus einem Grundpolymer und üblichen Zusätzen. Die Auswahl des Grundpolymeren richtet sich nach den chemischen und physikalischen Eigenschaften des oder der verwendeten Wirkstoffe(s). Beispielshafte Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester und deren Copolymerisate, Polyurethane und Silikone. Grundsätzlich kommen alle Polymere infrage, die bei der Herstellung von Haftkleber eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind.
Die Art der Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer und dem oder den Wirkstoff(en) ab. Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in Weichmacher, Klebrigmacher, Resorptionsvermittler, Carrier, Stabilisatoren oder Füllstoffe. Die hierfür infrage kommenden, physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.
Außerdem können in der Polymermatrix sogenannte Trägerstoffe für den oder die Wirkstoff(e) enthalten sein, die zur Stabilisierung des Systems und leichteren Handhabung des oder der Wirkstoffe(s) dienen, wie z. B. Lactose beim Einsatz von Nitroglycerin-Lactose-Verreibung.
Als Wirkstoffe werden Substanzen verwendet, die ohne oder mit Resorptionsvermittler(n) auf der Haut appliziert, eine lokale oder systemische Wirkung hervorrufen. Stoffe, die eine lokale Wirkung besitzen, sind, ohne die Erfindung zu beschränken, zum Beispiel Antitranspirantia, Fungizide, Bactericide und Bacteriostatica.
Stoffe, die eine systemische Wirkung besitzen, sind, ohne die Erfindung zu beschränken, beispielsweise Antibiotica, Hormone, Antipyretica, Antidiabetica, Koronardilatatoren, herzwirksame Glycoside, Spasmolytica, Antihypertonica, Psychopharmaka, Migränemittel, Corticoide, Analgetica, Antikontrazeptiva, Antirheumatica, Anticholinergica, Sympatolytica, Sympatomimetica, Vasodilatatoren, Anticoagulantien, Antiarhythmika.
Durch Erhöhung der Wirkstoffkonzentration in den Schichten des Reservoirs kann der Zustand erreicht werden, daß die an die Deckschicht grenzende Schicht nicht mehr die Eigenklebrigkeit besitzt, die zum Verbund mit der Deckschicht erforderlich ist. In diesem Falle wird erfindungsgemäß der Verbund durch eine haftklebende Zwischenschicht 7 bewerkstelligt. Der Aufbau dieser Schicht kann im Prinzip, aus den gleichen Materialien erfolgen wie bei der Polymermatrix, wobei auf Resorptionsvermittler, Carrier und Trägerstoffe verzichtet werden kann.
Die den Kontakt zur Haut herstellende Haftklebeschicht 4 bzw. 13 besteht aus einem Haftkleber, der physiologisch unbedenklich und für den oder die Wirkstoff(e) durchlässig ist. Repräsentative Zusammensetzungen dieser Schicht ergeben sich aus den zu den Reservoirschichten genannten Materialien, wobei auf den Zusatz von Trägerstoffen verzichtet wird. Um bei der Applikation die gewünschte Anfangsfreisetzung des oder der Wirkstoff(e) zu erzielen, kann es erforderlich sein, diese Haftklebeschicht schon bei der Herstellung mit Wirkstoff zu beladen. Dabei ist die Konzentration kleiner oder gleich der Sättigungskonzentration zu wählen.
Die ablösbare Schutzschicht 5 bzw. 14, die mit der Haftklebeschicht in Berührung steht und vorder Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Deckschicht 1 bzw. 6 benutzt werden, vorausgesetzt, daß sie ablösbar gemacht werden, wie z. B. durch eine Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
Überraschenderweise vereinigt ein erfindungsgemäß hergestelltes Pflaster alle wünschenswerten biopharmazeutischen und technologischen Eigenschaften eines therapeutischen Systems in sich.
1. Kontrollierte Wirkstofffreigabe
Der Gesamtaufbau des Pflasters gewährleistet eine über den größten Teil der Applikationszeit annähernd gleichbleibende Freigaberate. Ist in der Anfangsphase eine stoßartige Freisetzung erwünscht, so kann dies durch das Beladen der Haftklebeschicht bei der Herstellung beeinflußt werden.
2. Steuerbarkeit der Freigabemenge ^
Die für die vorgesehene Applikationsdauer gewünschte Freigabemenge läßt sich in weiten Grenzen durch folgende Parameter einstellen:
— Zusammensetzung der Polymermatrices
— Absolute Wirkstoffkonzentration im Laminat
— Wirkstoffkonzentrationsgefälle über die Reservoirschichten
— Zahl der Reservoirschichten
— Dicke der Reservoirschichten
— Größe des Pflasters
— Zusatz von Trägerstoffen
so daß allen medizinischen Anforderungen entsprochen wird.
3. Steuerbarkeit der Freisetzungszeit
Die Dauer der therapeutisch notwendigen Freisetzungsrate läßt sich durch die Wahl des Verhältnisses von Wirkstoffmenge im Pflaster zur durchschnittlichen Freigaberate einstellen.
4. Dosierung
Der schichtenförmige Aufbau des Wirkstoffreservoirs, wobei jede Schicht an Wirkstoff übersättigt ißt und die Wirkstoffkonzentration von Schicht zu Schicht ansteigt, führt zu einer im Vergleich zu bekannten Pflastern geringeren Beschränkung der Dosishöhe pro Flächeneinheit. Außerdem werden lokale Irritationen auf der Haut, die häufig infolge zu hoher
Wirkstoffkonzentration auftreten, dadurch vermieden, daß die erste zur Haut hin liegende Reservoirschicht durch eine allenfalls mit Wirkstoff gesättigte Haftklebeschicht von der Haut getrennt ist, so daß ein Kontakt von ungelöstem Wirkstoff mit der Haut auf jeden Fall vermieden wird.
5. Variationsmöglichkeit der Freigabefläche
Da die erfindungsgemäßen Produkte weder auf Seitenwände, noch auf Umhüllungen oder Kantenabdichtungen angewiesen sind, kann das Laminat in beliebig große und gestaltete, den therapeutischen Bedürfnissen angepaßte Stücke zerteilt werden, was von besonderer Bedeutung ist, wenn ein- oder ausschleichend dosiert werden muß.
6. In vitro- in vivo-Korrelation der Wirkstofffreigabe
Unerwarteterweise entsprechen die erfindungsgemäßen Pflaster auch bezüglich der in vitro und in vivo-Wirkstofffreisetzung den hohen Anforderungen, die an ein therapeutisches System zu stellen sind. Die Korrelation ist dabei so gut, daß sich einfach in vitro Testmodelle als bioanalog erwiesen haben. Dies ermöglicht eine sichere Überprüfung der Chargenreproduzierbarkeit und Bioäquivalenz.
Der erfindungsgemäße Aufbau des Laminates wird nachfolgend weiter erläutert:
Die Anzahl der Schichten des Reservoirs wird den Erfordernissen entsprechend gewählt. Die untere Grenze liegt definitionsgemäß bei zwei Schichten, die obere aus praktischen und ökonomischen Gründen bei 12. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Schichtenzahl zwischen zwei und sechs. Die Schichten sind gleich oder unterschiedlich dick, wobei die Einzelschichtdicke von 0,005 bis 5,0 mm variieren kann. In der Praxis sind Einzelschichtdicken von 0,01 bis 0,5 mm bevorzugt.
Für die Haftklebeschicht wird eine Schichtdicke von 0,005 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,01 bis 0,5mm, gewählt.
Die Reservoirschichten können aus derselben Polymermatrix oder unterschiedlichen Polymermatrices zusammengesetzt sein. Die im Gesamtreservoir enthaltene Wirkstoffmenge beträgt bis zum Zehnfachen der therapeutisch benötigten Menge. Diese wird durch die Art des oder der Wirkstoff(e), die angestrebte Indikationsdauer und die Indikation des pharmazeutischen Produktes bestimmt.
Das Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen (g/cm3) in der an die Haftklebeschicht angrenzenden Schicht des übersättigten Reservoirs zu der in der an die Deckschicht angrenzenden Schicht des übersättigten Reservoirs liegt im Bereich von 1:1,1 bis 1:20, vorzugsweise 1:2 bis 1:20.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes erfolgt nach bekannten Technologien, wobei auf der wieder ablösbaren Schutzschicht die für den oder die Wirkstoff(e) durchlässige Haftklebeschicht, hierauf das übersättigte Wirkstoffreservoir und die abschließende undurchlässige Deckschicht aufgebracht werden.
Erfindungsgemäß werden auf die Haftklebeschicht eine Schicht aus übersättigtem Wirkstoff reservoir, hierauf mindestens eine weitere Schicht des übersättigten Wirkstoff reservoirs, in der der oder die Wi rkstoff(e) in einer höheren Konzentration (g/crh3) als in der zuvor aufgebrachten Reservoirschicht vorliegen, aufgebracht. Gegebenenfalls wircTvor dem Aufbringen der undurchlässigen Deckschicht eine zusätzlich haftklebende Zwischenschicht aufgebracht. Der Aufbau des Laminates kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgenommen werden.
Die Haftklebe-, Zwischen- und/oder Reservoirschichten werden durch flächiges Verteilen von lösemittel- oder dispergiermittelhaltigen Massen erzeugt und das Löse- bzw. Dispergiermittel vor dem Aufbringen der nächsten Schicht im wesentlichen entfernt. Der Aufbau der Schichten erfolgt durch Zukaschieren. Eine andere Möglichkeit zur Erzeugung der Schichten besteht darin, daß man entsprechende lösemittelfreie Massen nach bekannten Techniken aus der Schmelze in flächige Gebilde überführt und sie danach laminiert. Voraussetzung für dieses Verfahren ist die Wärmestabilität aller Bestandteile bei den notwendigen Verarbeitungstemperaturen.
Beispiel 1
Ein pharmazeutisches Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung mit 3schichtigem Reservoiraufbau wird folgendermaßen hergestellt:
Eine nitroglycerinhaltige Haftklebemasse bestehend aus
0,175 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht von 900 000 bis 1400 000)
0,157 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
0,157 kg hydriertes Kolophoniumharz
0,0105 kg 5proz. Lösung von Nitroglycerin in einem mittelkettigen Triglycerid
1,174 kg Spezialbenzin 80-110 als Lösungsmittel
wird so auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen, daß nach Abdampfendes Lösemittels eine Schicht von ca. 20g/m2 erhalten wird.
Auf die so erhaltene Haftklebeschicht wird die erste Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 20g/m2 aufkaschiert
Die Herstellung dieser Reservoirschicht erfolgt durch Aufbringen einer Dispersion, bestehend aus:
0,05 kg lOproz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung
0,153 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht von 900000 bis 1 400000)
0,137 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
0,137 kg hydriertes Kolophoniumharz
0,01kg Triglycerid als Lösungsmittel
1,148kg Spezialbenzin 80-110 als Lösungsmittel,
auf ein Trennpapier und Abdunsten des Dispersionsmittels
In analoger Weise wird eine 2. Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 50 g/m2 hergestellt, aus:
0,6kg lOproz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung
0,2 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
0,2 kg hydriertes Kolophoniumharz
0,025 kg Triglycerid als Lösungsmittel
1,876 kg Spezialbenzin 80-110 als Lösungsmittel
und auf die 1. Reservoirschicht aufkaschiert.
In analoger Weise wird eine 3. Reservoirschicht hergestellt, aus:
2,5 kg lOproz. (G/GJNitroglycerin-Lactose-Verreibung
0,857 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht von 900 000 bis 1 400 000)
0,77 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
0,77 kg hydriertes Kolophoniumharz
7,507 kg Spezialbenzin 80-110 als Lösungsmittel
0,1 kg Triglycerid als Lösungsmittel
wobei zur Erreichung eines Flächengewichtes von ca. 200g/m2 der Auftrag der Dispersion auf das Trennpapier in 3 aufeinanderfolgenden Schritten erfolgt. Die so erhaltene 3. Reservoirschicht wird auf die 2. Reservoirschicht aufkaschiert
In analoger Weise wird die haftklebende Zwischenschicht mit einem Flächengewicht von ca. 20g/m2 hergestellt, aus:
0,179 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900000 bis 1 400000)
0,16 kg festes aliphatisches Kohlenwasserstoffharz
0,16kg hydriertes Kolophoniumharz
1,167 kg -1 Spezialbenzin 80-110 als Lösungsmittel und auf die 3. Reservoirschicht aufkaschiert.
Nach Abdecken der haftklebenden Zwischenschicht mit einer undurchlässigen Deckschicht wird das erhaltene Laminat den therapeutischen Erfordernissen entsprechend in Einzelstücke aufgeteilt. Stabilitätsuntersuchungen
Die Stabilität wird an Abschnitten des oben hergestellten Laminates in der Größe von 4 x 4cm durch offene Lagerung für 12 Wochen bei 31 °C/70% rel. Feuchte bzw. 40°C ermittelt. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsuntersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle I Lagerdauer Gehalt Nitroglycerin (%) S.D., η = 3)
(Wochen) (Mittelwerte + rel. 400C
310C 100 ±1,83
0 100 ±1,83 100,3 ±2,1
2 100,8 ±0,57 95,3 ± 0,5
4 98,3 ± 0,55 94,9 ± 0,5
8 99,2 ±3,17 97,2 + 0,58
12 99,7 + 0,77
Wirkstofffreisetzung
1. in vitro
Ein 16cm2 großes Stück des oben nach Beispiel 1 hergestellten Laminates wird nach Abziehen der Schutzschicht in isotonische Kochsalzlösung von 34°C eingetaucht und die freigesetzte Menge an Nitroglycerin nach festgelegten Zeitabständen flüssigkeitschromatographisch bestimmt. Das Volumen des Freigabemediums wird so gewählt, daß über die Dauer des Versuches ,sink'-Bedingungen eingehalten werden.
2.1 in vivo
Einem Probanden wurden auf dem Brustkorb pro Applikation je ein 16cm2 großes, nach Beispiel 1 hergestelltes Pflaster aufgeklebt. Nach 6,12 und 26 Stunden wurden die Pflaster abgezogen und der jeweils darin verbliebene Nitroglyceringehalt chromatographisch bestimmt.
2.2 in vivo
6 Probanden wurden auf dem Brustkorb je ein 16cm2 großes, nach Beispiel 1 hergestelltes Pflaster aufgeklebt. Nach 24 Stunden wurden die Pflaster abgezogen und der jeweils darin verbliebene Nitroglyceringehalt chromatographisch bestimmt. Der Mittelwert der freigesetzten Menge betrug 5,0 ± 0,7 mg/24 Stunden. Nach den in den Abschnitten 1-2.2 beschriebenen ,in vitro' und ,in vivo'-Versuchen ist eine ausgezeichnete ,in vitro'/,ίη vivo'-Korrelation der Freisetzungsmengen gegeben.
Die Ergebnisse sind in Figur 3 wiedergegeben. Die Freisetzungskurven (1) und (2) zeigen, daß das Nitroglycerin über die therapeutisch angestrebte Dauer von 24 Stunden kontrolliert und kontinuierlich aus dem Pflaster abgegeben wird, wobei die Abgaberate über fast 20 Stunden als annähernd konstant zu bezeichnen ist.
Bioverfügbarkeit
Bei dem oben geschilderten Probandenversuch wurden nach Applikationszeiten von 0,5,1,2,8 und 24 Stunden Blutproben entnommen und die Nitroglycerinplasmakonzentration kapillargaschromatographisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 4 wiedergegeben.
Danach liegen die Nitroglycerin-Konzentrationen über die Dauer der Anwendung im therapeutischen wirksamen Bereich.
Beispiel 2
Anstelle des im Beispiel 1 verwendeten hydrierten Kolophoniumharzes wird ein halbflüssiges aliphatisches Kohlenwasserstoffharz verwendet, wobei die Mengenverhältnisse beibehalten werden. Das Beschichten und der Aufbau des Laminates werden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt.
Die Ergebnisse der ,in vitro' und ,in vivo'-Untersuchungen zur Nitroglycerinfreisetzung entsprechen den im Beispiel 1 erhaltenen. Die ,in vitro'-Freisetzungsrate in 24 Stunden beträgt hierbei 3,5mg.
— D - «.f I OUO
Beispiel 3
Ein weiteres pharmazeutisches Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung aber mit 2schichtigem Reservoiraufbau wird folgendermaßen hergestellt:
Eine nitroglycerinhaltige Haftklebemasse, bestehend aus:
20 g Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht von 900 000 bis 1400000)
18 g festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz
12 g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz
1g 5 proz. Lösung von Nitroglycerin in einem Triglycerid
119 g n-Hexan
wird so auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen, daß nach Abdampfen des Lösemittels eine Schicht von ca. 20 g/m2 erhalten wird.
Auf die so erhaltene Haftklebeschicht wird die erste Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 200 g/m2 aufkaschiert
Die Herstellung dieser Reservoirschicht erfolgt durch Aufbringen einer Dispersion, bestehend aus:
33,8g Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht900000bis 1400000)
30,44g festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz
20,30 g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz
28,75g lOproz. (G/G) Nitroglycerin-Lactose-Verreibung
1,69 g Triglycerid
179,0 g n-Hexan
wobei zur Erreichung des Flächengewichtes von ca. 200 g/m2 der Auftrag der Dispersion auf das Trennpapier in 2 aufeinanderfolgenden Schritten erfolgt
In analoger Weise wird eine 2. Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 100g/m2 hergestellt aus:
34,3g Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht900000bis 1400000)
30,9 g festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz
20,6 g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz
87,5g lOproz. (G/G)Nitroglycerin-Lactose-Verreibung
1,7 g Triglycerid
247,0 g n-Hexan ~
und auf die 1. Reservoirschicht auf kaschiert
In analoger Weise wird die haftklebende Zwischenschicht mit einem Flächengewicht von ca. 40g/m2 hergestellt aus:
20,0 g Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis»! 400 000)
18,0g festes hydriertes Kohlenwasserstoffharz
12,0g flüssiges hydriertes Kohlenwasserstoffharz
119,0 g n-Hexan
und auf die 2. Reservoirschicht aufkaschiert.
Nach Abdecken der haftklebenden Zwischenschicht mit einer undurchlässigen Deckschicht wird das erhaltene Laminat den therapeutischen Erfordernissen entsprechend in Einzelstücke aufgeteilt.
Es wurde wiederum die ,in vitro'- und ,in vivo'-Freisetzung von Nitroglycerin, wie im Beispiel 1 beschrieben, bestimmt. Die Freisetzungsraten ,in vitro' und ,in vivo' betrugen hierbei 3,5 mg bzw. 3,0 mg in 24 Stunden. Auch hier wird eine kontinuierliche Nitroglycerinfreisetzung festgestellt.
Beispiel 4
Ein weiteres pharmazeutisches Produkt (Pflaster) gemäß der vorliegenden Erfindung mit zweischichtigem Reservoiraufbau und Bupranolol (d.h. 1-(tert.Butylamino)-3-(6-chlor-3-methyl-phenoxy)-2-propanol) als Wirkstoff wird folgendermaßen hergestellt: Eine bupranololhaltige Haftklebemasse bestehend aus
1,115 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1 400 000) (Produkt OPPANOL B 100),
1,338 kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L 60),
1,338 kg medizinisches Weißöl (Produkt ONDINAÖL G 33),
0,080 kg Diethyltoluamid,
0,130 kg Bupranolol/Aerosil*-Gemisch1:1,
5,581kg Benzin 80-110 als Lösungsmittel,
*Aerosil = feinteilige, chemisch reine Kieselsäure, üblicher Füllstoff
wird so auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen, daß nach dem Abdampfen des Lösungsmittels eine Schicht von ca. 40g/m2 erhalten wird.
Auf die so erhaltene Haftklebeschicht wird die erste Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 70g/m2 aufkaschiert
Die Herstellung dieser Reservoirschicht erfolgt durch Aufbringen einer Suspension bestehend aus
1,722 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1 400000) (Produkt OPPANOL B 100),
2,126kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L 60),
2,126 kg medizinisches Weißöl (Produkt ONDINAÖL G 33),
0,160 kg Diethyltoluamid,
1,815kg Bupranolol/Aerosil-Gemisch 1:1,
12,554kg Benzin80-110als Lösungsmittel,
auf ein Trennpapier und Abdunsten des Lösemittels.
In analoger Weise wird eine zweite Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 80 g/m2 hergestellt aus
1,734 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1400 000) (Produkt OPPANOL B100),
2,081 kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L 60),
2,081 kg medizinischesWeißöMProduktONDINAÖLGSS),
0,160 kg Diethyltoluamid,
1,945kg Bupranolol/Aerosil-Gemisch 1:1,
12,315kg Benzin80-110als Lösungsmittel,
und auf die erste Reservoirschicht aufkaschiert. In analoger Weise wird die haftklebende Zwischenschicht mit einem Flächengewicht von ca. 20 g/m2 hergestellt aus
0,588 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1 400 000) (Produkt OPPANOL B100),
0,706 kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L 60),
0,706 kg medizinisches Weißöl (Produkt ONDINAÖL G 33),
2,944kg Benzin 80-110 als Lösungsmittel,
und auf die zweite Reservoirschicht aufkaschiert.
Nach dem Abdecken der haftklebenden Zwischenschicht mit einer undurchlässigen Deckschicht wird das erhaltene Laminat den therapeutischen Erfordernissen entsprechend in Einzelstücke aufgeteilt. Wirkstofffreisetzung (in-vitro-Test)
Ein ca. 16cm2 großes Stück des oben nach Beispiel 4 hergestellten Laminates wird nach Abziehen der Schutzschicht in isotonische Phosphatpufferlösung von 32°C eingetaucht und die freigesetzte Menge an Bupranolol nach festgelegten Zeitabständen UV-photometrisch bestimmt. Das Volumen wird so gewählt, daß über die Dauer des Versuches „sink-"Bedingungen eingehalten werden.
Zeit(h) mg/16 cm2
2 4,44
4 6,99
8 10,33
24 19,87
Beispiel 5
Ein weiteres pharmazeutisches Produkt (Pflaster) gemäß der vorliegenden Erfindung mit zweischichtigem Reservoiraufbau und VERAPAMIL (d. h. 5-(N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-N-methylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-valeronitril) als Wirkstoff wird folgendermaßen hergestellt: »
Eine verapamilhaltige Haftklebmasse bestehend aus
1,371 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht900000 bis 1 400000; ProduktOPPANOLBIOO),
1,234 kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L 60),
1,234kg Polyterpen-Harz(ProduktDERCOLYTESIO),
0,080kg Triglycerid (Produkt MIGLYOL 812),
0,080 kg Verapamil,
7,685 kg Benzin 80-100 als Lösungsmittel,
0,474 kg Chloroform als zusätzliches Lösungsmittel
wird so auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte beidseitig abhäsiv ausgerüstete Schutzschicht aufgetragen, daß nach dem Abdampfen der Lösungsmittel eine Schicht von ca. 45g/m2 erhalten wird.
Auf die so erhaltene Haftklebeschicht wird die erste Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 80g/m2 aufkaschiert
Die Herstellung dieser Reservoirschicht erfolgt durch Aufbringen einer Lösung bestehend aus
2,471 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1 400 000; Produkt OPPANOL B 100),
2,224kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L60),
2,224 kg Polyterpen-Harz (Produkt DERCOLYTE S 10),
0,160kg Triglycerid (ProduktMIGLYOL812),
0,920 kg Verapamil,
13,851kg Benzin 80-110 als Lösungsmittel,
5,446 kg Chloroform als zusätzliches Lösungsmittel.
In analoger Weise wird eine zweite Reservoirschicht mit einem Flächengewicht von ca. 85g/m2 hergestellt aus
2,443 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1 400 000; Produkt OPPANOL B 100),
2,199 kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PICCOVAR L 60),
2,199 kg Polyterpen-Harz (Produkt DERCOLYTE S 10),
0,160 kg Triglycerid (Produkt MIGLYOL812),
1,000 kg Verapamil,
13,695kg Benzin 80-110 als Lösungsmittel,
5,920 kg Chloroform als zusätzliches Lösungsmittel
und auf die erste Reservoirschicht aufkaschiert. In analoger Weise wird die haftklebende Zwischenschicht mit einem Flächengewicht von ca. 20 g/m2 hergestellt aus
0,714 kg Polyisobutylen (mittleres Molekulargewicht 900 000 bis 1400 000; Produkt OPPANOL B100),
0,643 kg festes aromatisches Kohlenwasserstoff-Harz (Produkt PlCCOVAR L 60),
0,643 kg Polyterpen-Harz (Produkt DERCOLYTE S10),
4,003 kg Benzin 80-110 als Lösungsmittel
und auf die zweite Reservoirschicht auf kaschiert.
Nach dem Abdecken der haftklebenden Zwischenschicht mit einer undurchlässigen Deckschicht wird das erhaltene Laminat den therapeutischen Anforderungen entsprechend in Einzelstücke aufgeteilt.
— ο — £.·* ι oao
Wirkstofffreisetzung (in-vitro-Test)
Ein 25cm2 großes Stück des oben nach Beispiel 5 hergestellten Laminates wird nach Abziehen der Schutzschicht in sotonische Phosphatpufferlösung von 32CC eingetaucht und die freigesetzte Menge an Verapamil nach festgelegten Zeitabständen UV-photometrisch bestimmt. Das Volumen wird so gewählt, das über die Dauer des Versuches „sink"-Bedingungen eingehalten werden.
Zeit(h) mg/25 cm2
2 2,36
4 3,23
8 4,98
24 8,09

Claims (12)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes zur kontrollierten Abgabe von Wirkstoffen an die Haut, vorzugsweise in Pflasterform, wobei auf eine wieder ablösbare Schutzschicht eine für den oder die Wirkstoff(e) durchlässige Haftklebeschicht, hierauf ein übersättigtes Wirkstoff-Reservoir und eine abschließende undurchlässige Deckschicht aufgebracht werden, gekennzeichnet dadurch, daß auf die Haftklebeschicht eine Schicht eines übersättigten Wirkstoff-Reservoirs, hierauf mindestens eine weitere Schicht eines übersättigten Wirkstoff-Reservoirs, in der der oder die Wirkstoff (e) in einer höheren Konzentration (g/cm3) als in der zuvor aufgebrachten Reservoir-Schicht vorliegen, aufgebracht werden, und daß gegebenenfalls vor dem Aufbringen der undurchlässigen Deckschicht eine zusätzliche haftklebende Zwischenschicht aufgebracht wird oder der Aufbau des Laminates in umgekehrter Reihenfolge erfolgt.
  2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das gesättigte Reservoir aus 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Schichten aufgebaut wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Schichten gleich oder unterschiedlich dick aufgebaut werden, wobei die Einzelschichtdicke im Bereich von 0,005 bis 5,0 mm, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 mm liegt.
  4. 4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Haftklebeschicht in einer Dicke im Bereich von 0,005 bis 3,0 mm, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 vorgesehen wird.
  5. 5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Polymermatrix übliche Zusätze, wie Weichmacher, Klebrigmacher, Resorptionsvermittler, Carrier, Stabilisatoren, Trägerstoffe oder Füllstoffe enthält.
  6. 6. Verfahren gemäß einem oder mehrerer der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß die das übersättigte Reservoir bildenden Schicht aus derselben Polymermatrix oder unterschiedlichen Polymermatrizes aufgebaut wird.
  7. 7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Wirkstoffmenge im übersättigten Reservoir bis zum Zehnfachen der therapeutisch benötigten Wirkstoffmenge beträgt, wobei diese durch die Art des oder der Wirkstoff(e), die angestrebte Applikationsdauer und die Indikation des pharmazeutischen Produktes bestimmt ist.
  8. 8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Verhältnis der Wirkstoffkonzentration (g/cm3) in der an die Haftklebeschicht angrenzenden Schicht des übersättigten Reservoirs zu der in der an die Deckschicht angrenzenden Schicht des übersättigten Reservoirs im Bereich von 1:1,1 bis 1:20, bevorzugt 1:2 bis 1:20 liegt.
  9. 9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß das übersättigte Reservoir ein oder mehrere Wirkstoffe enthält, der bzw. die ohne oder mit Resorptionsvermittler(n) auf der Haut appliziert eine lokale oder systemische Wirkung hervorrufen. s
  10. 10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkt 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß als Haftklebe- und/oder Reservoir-Schichten lösemittel- oder dispergiermittelhaltige Massen aufgebracht werden und das Lösemittel oder Dispergiermittel vor dem Aufbringen der nächsten Schicht im wesentlichen entfernt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß eine oder mehrere Schichten durch Zukaschieren aufgebracht werden.
  12. 12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Punkte 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß alle einzelnen Schichten aus der Schmelze hergestellt werden.
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