JPS59207149A - 医薬製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療的に活性な薬剤を皮膚にまたは皮膚を通し
て投与するための薬学的生成物に関する。この生成物は
好ましくは医療用包帯の形態である。

例えば人間の皮膚に治療的に活性な薬剤を医療用包帯の
ような製品から投与することは既知である。特に経皮膚
投与においては可及的長期間にわたって均一に活性剤の
放出を得ること、そしてこｆｔによって可及的均一にこ
の皮膚を通しての活性剤の摂取を得ることがこの種の投
与の目的である。医療用包帯からの皮膚中への活性剤の
放出の抑制は、薬剤放出速度を制御する特定の膜を活性
剤用レザポア上の皮膚に向けた側に設けることにより最
初は達成されていた（例えばドイツ特許第２，０３５，
５３３号、米国特許第３、５９８，１２２号および同第
３，７９Ｚ４９４号各明細書参照）。活性剤の放出は膜
制御拡散により行われる。この制御膜の役割はまたヨー
ロツ・ξ特許第３３６１５号明細書記載の圧感接着剤コ
ーティングによっても達成できる。この方法においては
比較的高価で複雑な制御膜をなしですますことが可能で
ある。しかしながら意図されている長期処置に対して必
要な、そして患者に対して許容されつるサイズの医療用
包帯を生成させるためＫは、医療用包帯単位当りに可能
な薬量の制限を避けることはできない。

ドイツ特許出願公開（　ＤＥ−ＯＳ　）第３１１９７５
２号明細書中には同様の系が記載されている。しかしな
がらレザボア層中の活性剤の溶解速度は系からの活性剤
の放出速度に対して制御的である。更にこの系の実際的
使用は医療用包帯のこの具体例に関しては包帯単位当シ
に放出可能な活性剤量に限界が存在すること、そして活
性剤放出に均一性のないことを示している。

更に、ドイツ特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第２９２０５
００号明細書には均一放出速度を得るための単一レザポ
ア層を有する膨潤性重合体箔中で活性剤の濃度が放出表
面から減少している経皮層系が記載されている。更にこ
の従来技術には、このタイプの数枚のフィルムを組合せ
ることが提案されている。しかしながら同一活性剤濃度
プロフィルは各層中に存在している。この単一層フイル
ム中の特定の活性剤濃度プロフィルはフィルムの一つの
表面からフィルム中への活性剤の溶液または懸濁液の拡
散および溶媒またはそれぞれの懸濁剤の除去にょシ生成
される。この方法はフィルム中の所望の活性剤濃度プロ
フィルはかなシの技術的困難さをもってのみ再現しつる
という不利点を有している。

フィルムの活性剤吸収がその吸着能にょシ限定されると
いうことはこの方法の別の不利点である。更にいくつか
のそのようなフィルムの組合せは、均一な活性剤放出に
もはや達することかでぎない程複雑な条件を生成させる
。従ってこれら不利点を除外させそして好まし《は医療
用包帯の形で薬学的生成物を提供することが本発明の目
的である。これは簡単なそしてより安価な方法で製造す
ることができ、そして全使用時間にわたっての再現可能
な制御された活性剤放出を可能ならしめ、そしてまた放
出速度変化もまた可能ならしめる。

本発明による好ましくは医療用包帯の形態にある１種ま
たは数椋の治療的活性剤の皮膚への制御された放出のた
めの薬学的生成物は、ａ）非透過性裏張り層、 ｂ）この裏張り層に隣接しそしてこれに密着していてそ
して治療的活性薬剤で過飽和にされた、治療的活性剤が
その中に可溶性でそして前記薬剤に対して透過性である
重合体マトリックスを包含するレザボア層、 Ｃ）前記レザボア層に隣接しそしてこれに密着しそして
前記治療的活性剤に対して透過性の接拾剤層、および ｄ）前記接着剤層を覆いそしてこれに接着し７ていてそ
して薬学的生成物を経皮膚治療系として使用するために
そ牙１、から除去可能なカバ一層よりなっている。

不発明の薬学的生成物は、治療用活性薬剤に対するレザ
ボア層が多数の個々の層よりなっていること、そしてこ
れら個々の層中の治療的活性薬剤の濃度が接着剤層から
の距離の上昇と共に個々の層ごとに上昇していることに
特徴を有している。本発明のその他の具体例においては
非透過性裏張シ層と過飽和レザボア層との間に追加の接
着剤層が与えられている。

添付図面においては、第１図は二層レザボア（図示され
ている層の厚さは実際の厚さに相当するものではない）
を有する本発明の薬学的生成物の断面を示す。第２図は
五層レザボア（図示されている層の厚さは実際の厚さに
相当するものではない）を有する別の具体例の断面図を
示す。第６図は本発明の医療用包帯からの経時的ニトロ
グリセリンの放出のダイヤグラムを示　　　゛す。第４
図は本発明の医療用包帯を使用して得られるニトログリ
セリンの経時的血漿濃度を示す。

第１図は二層レザボアを有する具体例による断面を示す
。裏張り層（１）はこの積層物の最も外側の層である。

この層はこの薬学的生成物の保護層でありそして構造ベ
ースであシ、そして実質的に（２）および（３）の個々
の層のすべての成分の損失を除外せしめる。

裏張り層（１）の次には第ルザボア層（２）がある。

この層Ｏま、裏張シ層の直下に必シ、そしてこれは裏張
り層の内側表面に密着している。この第ルザボア層には
第２レザボア層が直ちにつづいている。両レザボア層（
２）および（３）は重合体マトリックスよシなっておシ
、これらは各層中で相互に同一または異なっていてもよ
い。これらは共にその中に倉荷せしめられた活性剤で過
飽和になってい・る。両層中の活性剤含量は層（２）中
において層（６）中よりも大となるようなものである。

これは異なったハツチによって第１図に示されている。

レザボア層（６）の直後には活性剤に対して透過性の接
着剤層（４）がつづいている。この層はこの生成物を皮
膚にびったシと固定させるためである。必要な場合には
それにもまた製造の間に活性剤を負荷させることができ
るが、しかしその濃度は飽和濃度以下または丁度等しい
ものである。

接着剤層（４）にはカバ一層がつづ（が、これは使用直
前に剥離されそして除去される。この層はこの薬学的生
成物のどの成分に対しても透過性ではない材料から製造
される。

第２図は５個の独立層から構成されたレザボアを有する
本発明のその他の具体例の断面図を示す。第１図とは異
なって裏張り層（６）と最も上側のレザボア層（８）の
間には追加の接着剤層（７）が与えられている。そのよ
うな追加の接着剤層は薬剤レザボアの最上層と裏張多層
との間に充分な接着力がない場合には好ましい。この具
体例ではレザボアは５個の層（８）〜（１２）よりなっ
ている。これらはすべて治療的活性剤で過飽和されてい
る。各層の含量は層（８）から層（１２）に向って減少
する（斜線の差に注意）。層（１２）の次には活性剤に
対して透過性の接着剤Ｍ（１３）がつづき、この層には
次いで除去可能な保護層がつづ（。

第３および４図は例１で更に説明される。

それぞれの裏張り層（１）または（６）は可撓性または
非可撓性物質から製造されつる。そしてこれらは単層ま
たは多層構造を有しつる。この製造に使用しつる物質は
例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテ
レフタレート、ポリアミドのような重合体である。更に
金属箔例えばアルミニウム箔を単独でまたは前記重合体
のいずれかでコーティングして使用しつる。更にそのレ
ザボア層の成分がそのような裏張シ材料を可能ならしめ
そしてそれが繊維材料を通して浸透しないならば、裏張
り層はまた繊維材料のものでありうる。好ましい具体例
においては、それぞれの裏張り層（１）または（６）は
この薬学的生成物に構造的安定性を与えそして本発明の
薬学的生成物の成分損失に対する障壁として働く緻密な
材料のものである。更にアルミニウムによってダンピン
グによってコーティングさせた箔または緻密な材料を使
用しつる。

それぞれのレザボア層（２）と（３）または（８）〜（
１２）は重合体マトリックスと治療薬剤よシなっている
。そして重合体マ）　ＩＪソックス独立のレザボア層を
一緒に保持させることを確実ならしめる接着性を有して
いる。この重合体マトリックスはベース重合体および通
常の添加剤よりなっている。ベース重合体の選択は使用
される治療的活性剤の化学的および物理的性質に依存す
る。

例えば有用な重合体は、カウチューク様（ｃａｏｕｔｃ
ｈｏｕｃ−１ｉｋｅ　）合成ホモポリマー、共重合体ま
たはグラフト重合体、ポリアクリル酸エステルおよびそ
れらの共重合体、ポリウレタンおよびシリコーンゴムで
ある。圧感接着剤物質の製造に使用されそして生理学的
に許容されつるすべての重合体を使用しつる。

添加剤の種類は使用される重合体および使用される治療
的活性剤に依存する。そこには可塑剤、接着力改善剤、
再吸収改善剤、担体物質、安定剤および充填剤を存在さ
せつる。この目的に対して使用されそして生理学的に許
容されうる生成物は当業者には既知である。

更に重合体マトリックス中には、治療的活性剤に対する
例えばニトログリセリン／乳糖混合物の使用における乳
糖のような担体薬剤を存在させつるが、これは系および
治療的活性剤に安定性を付与する。

本発明による経皮膚治療剤系は再吸収改善剤と共にかま
たはこれなしで皮膚に投与されそして局所的または全身
的活性を生成させる多くの治療的活性剤に適用すること
ができる。局所的効果を生成させる活性剤は、蒸散に対
する薬剤、殺カビ剤、殺菌剤および静菌剤であるがしか
しながら本発明はそれに限定されるものではない。

全身的活性を生成させる治療的活性剤は例えば抗生物質
、ホルモン、解熱剤、抗糖尿病剤、冠動脈拡張剤、強心
配糖体、鎮痙剤、血圧降下剤、向精神薬剤、偏頭痛剤、
皮質ステロイド、鎮痛剤、避妊剤、抗リューマチ剤、抗
コリン剤、交７感神経興奮性昇圧剤、交感神経興奮剤、
血管拡張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤であるがしかし本発
明（・末これらに限定されるものではない。

レザボア各層中の活性剤濃度上昇は、レザボア層の外１
ｉ１１表面と系の構造安定性に必要な裏張り層の間の接
着力の低下を生ぜしめつる。この場合、本発明によれば
、その構造的安定性は追加の接着剤中間層（７）を与え
ることによ−り改善されろ。この層は重合体マ）　ＩＪ
ラックス同一の物質からただし再吸収改善剤および担体
物質なしで製造されつる。

皮膚への接触を生成せしめるそれぞれの接着剤層（４）
または（１６）は生理学的に許容されそしてレザポア層
中の治療的活性剤に対して透過性の接着剤物質よりなる
。この層に対して有用な重合体物質は、レザボア層に対
して与えられている重合体物質群から選ぶことができる
。本発明の薬学的生成物の使用の開始時から直ちに所望
のり物放出を可能ならしめるためには、この接着剤層中
にこの薬学的生成物の製造の間に活性剤を包含させるこ
とが必要かもしれない。この場合その活性剤の濃度は飽
和濃度以下ま′たはこれに等しいものである。

接着剤層に隣接しそしてこれに接着しておシそして使用
前に剥離されるそれぞれ除去可能または剥離性のカバ一
層（５）または（１４）は例えば接着剤層に適用する前
に通常のシリコーンコーティングを加えることによって
接着剤層から除去可能なものとされるならば例えばそれ
ぞれの裏張９層（１）または（６）に対して使用される
ものと同　　　−の物質よシ構成されている。この除去
可能なカバ一層の製造に有用なその他の物質は例えばポ
リテトラフルオロエチレン、そのような物質で処理およ
びコーティングされた紙、セロファン、ポリ塩化ビニル
その他である。本発明の薬学的生成物がカバ一層の適用
前に例えば医療用包帯用に裁断される場合には、適用さ
れるべきカバ一層カットは医療用包帯からのカバ一層の
除去を容易ならしめるための突出部分を有しつる。

予期せざることに１本発明の医療用包帯は以後に論じら
れているようにすべての望ましい治療剤系の生物薬理学
的および技術的性質を有している。

１）活性剤の放出制御 本発明の医療用胃薬のすべての特性の合計は投与のほと
んどの時間の間の活性剤の実質的に均一な放出を確実な
らしめる。投与期間の最初の部分においてピーク放出が
所望される場合には、活性剤は接着剤層中にも包含せし
められる。

２）活性剤放出速度の制御性 意図される投与期間の間の活性剤の放出の所望の速度は
次のものによって広範囲に制御させることかできる。

重合体マトリックスの組成、 レザボア中そして多分接着剤層中の活性剤濃度の合計、 レザボア層の個々の層にわたっての活性剤濃度勾配、 レザボア層の独立層の数、 レザボア層の個々の層の厚さ、 医療用膏薬のサイズ、 レザボア層に添加される担体の種類および量。

これら％性のいくつかまたは全部を個々に調整しそれに
よってすべての所望の医学的要求を満足させることがで
きる。

６）放出時間の制御性 治療的に必要な放出速度の持続は薬学的生成物中の活性
剤の量と平均放出速度との間の選ばれた比率によシ制御
されつる。

４）薬量投力 従来技術の医療用膏薬とは対照的に、接着剤層の単位表
面積当りの薬量は実際には本発明の薬学的生成物中では
限定されない。これは明らかに各独立層が治療的活性剤
で過飽和となった多数の独立層の１組としてのレザボア
層の特別の構造、および独立層ごとそして接着剤層から
の距離の上昇と共にその活性剤の濃度が特別に上昇する
ことの故である。更に高すぎる活性剤濃度によシ往々に
して生ずる局所的な皮膚刺激は処置される人の皮膚に最
も近い第１の独立層が最高の場合でも活性剤で飽和され
ているだけの接着剤層によって皮膚から分離されている
か故にそして従って皮膚との未浴解活性剤の直接接触が
避けられるが故に除外される。

５）薬物放出表面を変化させる可能性 本発明の薬学的生成物は横方向の壁もカバーも隅部固定
も必要ではないので、それは随意に必要なだけ太き（そ
して治療的装求に従った形状で形成させることができる
。このことは処置を最小薬量で開始させ、その薬量を徐
々（で規定薬量まで上昇させる場合または処置を徐々に
減少する薬量を使用して終了させる場合に特に重要であ
る。

６）試験管内（インビトロ）および生体内（インビボ）
の薬剤放出の関連性 予期せざることに本発明の薬学的生成物はインビトロお
よびインビボ薬剤放出に関して高い必要条件を満足させ
る。インビボ薬剤放出に対するインビボ薬剤放出の相関
性はインビトロ試験モデルが全く同等であるという点で
非常に満足すべきものである。このことは変化の再現性
および生物学的同等性の安全なチェックを可能なら［７
める。

本発明の薬学的生成物は更に本明細書に以後に説明され
ている。

薬剤レザボア層中の独立層の数は要求に応じて選ばれる
。最低限界は２個である。その上限は実際的および経済
的理由にょ９１２個に決められる。本発明の好ましい具
体例においては、独立層の数は２〜６個の間である。独
立層は同一の厚さま／ヒは異なった厚さのものであシ、
各独立層は０．０．０５〜５．　Ｑ　ａｍの間の厚さを
有している。

好ましくは独立層の厚さは０．０１〜０．５１ｍの間で
ある。

接着剤）Ｃりは０００５〜３０間、好ましくは０．０１
〜Ｑ、　５　ｍｍの層厚さを有している。

レザボア層の種々の独立１＠ｉま１個のそして同一の’
７１ｊ合体マ）　ＩＪンクスから製造されていてもよく
、または独立層は異なった重合体マトリックスから製造
されていてもよい。全レザボア層中の治療的活性剤の蛍
は治療的に要求される景の１０倍までに相当する。この
治療的要求量は、活性剤の種類、医療用包帯の意図され
ている適用時間、および意図されている治療分野または
薬学的生成物に対する治療指示によシ決定される。

接着剤ノ彊に隣接する過飽和レザボア層の独立層中の薬
剤濃度（１７ｃｍ３）のカバ一層に最も近い過飽和レザ
ボア層の独立層の中の薬剤濃度に対する比は１：１．１
〜１：２０、好ましくは１：２〜１：２０の範囲にある
。

本発明の薬学的生成物はこの分野に既知の技術の適用に
より製造される。すなわち最初に治療的活性剤に対して
透過性の接着剤層を除去可能なカバ一層にコーティング
させる。この層上妬過飽和レザボア層の種々の独立層を
コーティングさせ、そして最後に、最終的な過飽和レザ
ボア層の独立層上に最終の非透過性裏張シ層をコーティ
ングさせる。本発明によれば、過飽和薬剤レザボア層の
一つの独立層を接着剤層上にコーティングさせ、そして
少くとも一つの別のそして予めコーティングさせた独立
レザボア層中のものよシも高い９７ｃｍ３濃度で治療的
活性薬剤を存在させた過飽和レザボア層の独立層をそれ
にコーティングさせる。所望によりまたは必要に応じて
、非透過性裏張り層の適用の前に、この最後の独立レザ
ボア層上に追加の接着剤層をコーティングさせる。本発
明の方法のその他の具体例においては、逆の順序で層を
相互にコーティングさせることができる。すなわち裏張
シ層から始めて活性剤の最高濃度を有するレザボア層の
独立層に関してつづけ、そして各独立層中の薬剤濃度を
減少させつつレザボア層のその他の独立層に関して、次
いで接着剤層をそして最後に除去可能カバ一層をつづけ
る。

接着剤層、中間層および／またはレザボア層の種々の独
立層は更に溶媒または分散剤を含有する層成分を層状分
布させそしてそれに次の層をコーティングさせる前に最
大限にそれぞれ溶媒または分散剤を除去させることによ
って製造される。種々の層を生成させるためのその他の
可能性は、溶媒または分散剤なしでその層の成分を既知
の方法によってその溶融物から偏平バ　　、−ツに変換
させそして種々の層を相互に整合させて積層体を形成さ
せることよシなる。必要な処理温度におけるすべての成
分の熱安定性が本発明の薬学的生成物の製造のこの具体
例に対する必要条件である。

以下の実施例は本発明を限定することなしに本発明を更
に説明するものである。

例　　１ ３個の独立層よりなるレザボア層を肩する本発明の楽手
的生成′吻は次のようにして製造される。

ニトログリセリン含有接着剤層のための物質は以下のも
のから製造される。

水素化ロジン樹脂〔アビトール　　　　　ＩＸｌ、１５
７ｋｇ（ＡｂｉｔＯｌ）） 特別カッリン８０〜１００（溶媒と　　　　　　１．１
７４Ａ１して） この生成物を単一方向蒸着せしめたアルミニウム層をそ
の上に有するカバ一層の一方の側にコーティングさせる
。両表面上の接着剤層は溶媒の蒸発後に約２０９７ｍ２
の層が得られるようなものである。この接着剤層上にこ
れまた約２０９７ｍ２の単位面積当り重量で第ルサポア
層をコーティングさせる。

このレザボア層は以下のものよりなる分散液のコーティ
ングにより製造される。

水素化ロジン樹脂（アビト−ｔｂ　）　　　　　　０．
１６７に？特別ガソリン８０〜１１０（溶　　　　　　
１．１４８＃媒としてン この生成物を分離用紙にコーティングしそして分散剤お
よび溶媒をその後で蒸発させた。

同一の方法で次の生成物から第２レサボア層のバルク物
質を生成させそして前記第ルザポア層士にコーティング
させる。

１０係（重重／重量）ニドログ　　　　　　　０６却リ
セリ／−乳糖分散液 固体脂肪族炭化水素樹脂（ビ　　　　　　　　α２＃コ
タク０ＢＨＴ　） 水素化ロジン樹脂（アビトール）　　　　　　　　　０
．２＃トリグリセライド（溶媒として）　　　　　　０
．０２５Ａ？（ミグリ万一ル８１２） 特別ガソリン８０〜１１０（溶媒と　　　　　　１．８
７６１して） それに相応させて以下のものから第６の独立レザボア層
のためのバルク物質が製造される。

水素化ロジン樹脂（アビト一ノリ　　　　　　　　　０
．７７＃約２００９／ｍ２の単位面積当り合計重量を得
るためには、６個の一連の段階でこの分散液を分離用紙
上にコーティングさせる。このようにして得られた第６
の独立層物質を第２の独立レザボア層上にコーディング
させる。

相応する方法で次の成分の混合物から約２０９７ｍ２の
即位面積当り重量でその他の接着剤中間層を生成させる
。

水素化ロジン樹脂（アビトール）　　　　　　　　［１
１６Ａ？この物質を第６の独立レザポア層上にコーティ
ングさせる。

最後に井透過性泉張り層と共にその他の接看却ｊ中向層
をコーティングさせた後、得られた積層体を治療要求に
従って各医療用膏薬に分割させる。

〔安定性試験〕

安定性は４×４創（−１６鍔２）の大きさの前記槓ノｉ
体切片を使用して測定される。それらは６１℃−または
４０℃セして７０ｑｂ相対湿度の開放大気中に１２週間
保存された。これら安定性試験の結果は次の表に要約さ
れている。

表　１ ０　１００　±１．８３　　１００　　±ｔ８３２　　
　１ｏｏ、ｓ士ｃＬ５７　　　１０　Ｃｔ３±２．１４
　　　９ａ６十Ｇ、５５　　　９５．３±０．５８　　
　９９、２±３．１７　　　９４．９±０．５１２　　
　　９９．７＋［Ｌ７７　　　　９７．２＋０．５８〔
治療活性剤の放出〕 １、インビトロ試験 １６ｃｒｎ２の大きさのそして例１により製造された積
層体片を、カバ一層を除去した後、６４℃の等張塩化ナ
トリウム溶液に浸漬させ、そして放出されたニトログリ
セリン量を液体クロマトグラフィーによって前身って定
めた時間で測定する。抽出媒体の容積は試験の全期間に
わたって条件が保持されるように選ばれる。

２．１　インビボ試験 各適用に対してはそれぞれ１６ｍ２の大きさの例１によ
り製造された３個の医療用膏薬を人の胸部皮膚にはりつ
ける。それぞれ６．１２および２６時間後にこの医療用
膏薬の１枚をはぎとり、そしてこの医療用膏薬中に残存
するニトログリセリン含量をクロマトグラフ的に測定す
る。

２．２インビボ試験 例１で製造された１６ｃＩｎ２医療用肯桑を６人の胸部
皮膚にはりつける。２４時間後この医捩用肴桑を引きは
がし、そして医療用膏薬中に残存するニトログリセリン
含量をクロマトグラフ的に測定する。放出ニトログリセ
リンの平均値は２４時間当り５．０±０．７Ｗであった
。すなわち前記１および２．２に記載のインビトロ試験
およびインビボ試験は放出活性剤量の間に優れたインビ
トロ／インビボ相関性が存在していることを示す。

第３図にはこの結果がグラフ的に示されている。放出活
性剤の量を示す曲線（１）および（２）は２４時間の治
療的に意図されている時間の間にニトログリセリンが制
御された連続的様式で本発明の医療用膏薬から放出され
ることを示している。

放出速度は２０時間以上にわたってほとんど一定である
。

〔生物オＵ用性〕

前記試験に関与した人から投与の（１５，１，２゜８お
よび２４時間後に血液試料をとり、そして血漿中のニト
ログリセリン濃度を毛管ガスクロマトグラフィーにより
測定した。その結果は第４図に示されている。それによ
ればニトログリセリン没度は投与期間の間治療的に活性
な薬量範囲内にある。

例　　２ 水素化ロジン樹脂の代りに半液体脂肪族炭化水素樹脂を
使用して例１をくりかえした。種々の成分の鼠はそれ以
外は同一であった。コーティングおよびコーティングの
順序は例１記載のものと同一である。

活性剤放出“対す６１″″′１゛試験＊、［）’（。

ンビポ試験の結果は、例１におけると同一である。２４
時間のインビトロ放出速度は３．５１ｖｆとなる。

例　　６ ２個の独立層よりなるレザボア層を有する本発明のその
他の薬学的生成物を製造する。

このニトログリセリン含有接着剤層のバルク物質は以下
のものよりなる。

ｎ−へキチン（溶媒として）　　　　　　　　　１１９
９このバルク物質を単−力面アルミニウム蒸着させたカ
バ一層にコーティングさせそして両側上に接着剤裏張り
を与える。この接着剤用バルク物質をカバ一層上にコー
ティングさせるがその盆は溶媒蒸発後の単位面積当りの
層の重量が約２０９７ｍ２となる量が得られるようなも
のである。

レザボア層の第１の独立層をこのようにして得られた接
着剤層上に約’２００９７ｍ２の単位面積当り重量でコ
ーティングさせる。このレザボア層の独立層に対するバ
ルク物質は以下のものよりなっている。

ｎ−へキチン（溶媒として）　　　　　　　　１７ｑ、
ｏｐ約２００り７ｍ２の単位面積当り合計重量に達する
まで前記分散液を２個の一連の段階で分別紙上にコーテ
ィングさせる。

相当する方法で約１００３１／ｆｆ！２の単位面積当り
重量を有する第２のレザボア層を次のバルク物質から製
造する。

クリセリン（ミクリオール８１２）　　　　　　　　１
．７４Ｄ−ヘキサン（溶媒として）　　　　　　　　２
４７．０９レザポアノーの独立の１−をレザボア層の第
１の独立層上にコーティングさせる。

相当する方法で約４０９　／ｍ２の単位面積当り重量を
有するその他の接着剤中間層を次の成分から製造させる
。

このバルク物質をレザボア層の第２の独立層上にコーテ
ィングさせる。

この追加の接着剤中間層を非透過性裏張り層で扱った後
、得られた積層体を治療的要求に応　　　　゛じて単一
片に分割させる。

ここでもまた、ニトログリセリンのインビトロ放出速度
およびインビボ放出速成を例１記載のようにして測定す
る。インビトロおよびインビボ放出速度は２４時間でそ
れぞれ６．５給または３．０岬であった。この生成物に
関してもまた連続的なそして制御されたニトロクリセリ
ン放出が測定される。

例　　４ 治療用活性剤としてブプラノロール〔すなわち１−（第
３級ブプールアミノ）−３−（６−クロ０−３−メチル
−フェノキジン−２−プロパツール〕を含有する二重層
レザボアを有する本発明のその他の語学的生成物（医療
用置薬）を次のようにして装造する。

ブプラノロール含有接着剤バルク物質は次のものから製
造される。

ジエチルトルアミド　　　　　　　　［１０８０好ソプ
ラノロール／エアロシル混　　　　　　０．１乙Ｏｋｇ
合物（ＣＩ） エアロシルは元項剤として広（使用されでいる微細分割
された純珪酸である。

この生成物をアルミニウムで一刀の側に蒸気コーティン
グさせたそして両１ｉすを接１ａ　ｉ’ｒｆ」でコーテ
ィングさせた分離用紙上にコーティングしその結来浴媒
の蒸発後に約４０８／７７１２の層がイ灯られるように
する。

そのようにして生成された接着剤層上に杓７０９／ｍ２
のＭ針の第ルザボア層をコーティングさせる。

このレザボア層は以下のものよりなる懸濁剤を分離用紙
上にコーティングさせ、その後で溶媒を蒸発させ、そし
てそれを通常の方法で前記層にコーティングさせること
により生成される。

ジエチルトルアミド　　　　　　　　ａ１６０＃同一の
方法で第ルザボア層上に以下のもぐからの第２レザボア
層が約８　Ｑ　９７ｍ２の重量でΔ成される。

ジエチルトルアミド　　　　　　　　０．１６０＃同一
の方法でこの第２レザボア層上に以下のものから接着剤
層が約２Ω２／ｍ２の重賞で生成される。

） この接着剤層を非透過性カバ一層で被憤した後、得られ
た積層体を種々の治療上の使用に対　　　゛しての要求
に応じて所望により種々のサイズの単一片に裁断する。

〔活性剤の放出（インビトロ試験）〕

１６Ｃｒｎ２の大ぎさの例４により製造された積層体片
をカバ一層を除去した後ろ２℃の等張燐酸　　　′バッ
ファー溶液に浸漬させ、そして放出されたフフラノコー
ルの立を前取って定めた時間間隔で赤外線吸収分析によ
り測定する。抽出媒体の容量は全試験時間にわたって減
少条件が保持されるように選はれる。

時　　　　　　ヲシ乙り戯ｍｌし ２　　　　　　　　　　　４．４４ ４　　　　　　　　　　　６、９９ ８　　　　　　　　　１Ｇ、５３ ２４　　　　　　　　　１９．８７ 例　　５ 治療用活性剤としてベラ／Ｚ　ミル〔すなわち５−（Ｎ
−（ろ、４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ〜メチルアミ
ノ）　−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イ
ングロビル〜バレロニトリル〕を含イイする二重層レザ
ボアを有する本発明のその他の薬学的生成物（医療用膏
薬）を次のようにして製造１−る。

ベラハミル含有接着剤バルク物質は次のものから製造さ
れる。

ベラパミル　　　　　　　　　　　［１，０８０却クロ
ロホルム（第２溶媒として）　　　　　　　１４７４＃
この生成物をアルミニウムで一万の側に蒸気コーティン
グさせそして両側を接着剤でコーティングさせた保護層
上にコーティングしその結果溶媒の蒸発後に約４５９７
ｍ２の層が得られるようにする。

そのようにして生成された接着剤層上に約８０９／ｍ２
の重量の第ルザボア層をコーティングさせる。

この第ルザボア層は以下のものよりなる溶液を分離用紙
上にコーティングさせ、その後で溶媒を蒸発させそして
それを通常の方法で前記接着剤Ｉ脅に適用させることに
より生成される。

ベラパミル　　　　　　　　　　　α９２０＃クロロポ
ルム（第２溶媒として）　　　　　　　５．４４６＃同
一の方法で以下のものからの第２レザポ゛ア層が約８５
９７ｍ２の重量で生成される。

固体芳香族炭化水素樹脂（ビｏ　　　　　　　２．１９
９＃パルＬ６０） ベラパミル　　　　　　　　　　　　　　１．００＃特
殊ガソリン８０〜１１ｏ（第　　　　　１３．６９５＃
１浴媒として〕 クロロホルム（第２溶媒として）　　　　　　　５．９
２ＤＪｃｆこの生成物を通常の方法で第ルザボア層にコ
ーティングさせる。

同一の方法で以下のものから中間接着剤層が約２０９７
ｍ２の重量で生成される。

固体芳香族炭化水床樹脂（ピロ　　　　　　１６４５＃
パルＬ６０） ポリテルペン樹脂（チルコライ　　　　　　０．６４３
＃）Ｓ−１０） この生成物を第２レザボア層上にコーティングさせる。

この中間接着剤層を非透過性カバ一層で最終的に１ルＧ
した後、得られた積層体を種々の治療上の使用に対して
の所望傾より単−医療用臂薬片に分剤させる。

〔活性剤の放出（インビトロ試験）〕

２５α２の大きさのそして前記例５により製造された積
層体片をカバ一層を除去した後６２℃の等張燐酸バッフ
ァー溶液に浸漬させ、そして放出されたベラ／’ｅ　ミ
ルの蛍を前取って定めた時間間隔で亦外線吸収分析によ
り測定する。抽出媒体の８虚は全試験時間にわたって減
少条件が保持されるように選ばれる。

時　　　　　　　１ｎｇ／　２５ｃｒｒｔ’２　　　　
　　　　　　２．３６ ４　　　　　　　　　　　３．２５ ８　　　　　　　　　　　４．９８ ２４　　　　　　　　　　　　ａ０９

【図面の簡単な説明】

第１図は二層レザボアを有する本発明の薬学的生成物の
断面図であり、第２図は五層レザボアを有する別の具体
例の断面図であり、第３図は本発明の医療用包帯からの
経時的ニトログリセリン〆の放出のダイヤグラムであり
、そして第４図は本発明の医療用包帯を使用して得られ
るニトログリセリンの経時的血漿製表を示す図である。 ＦｌＧ、Ｉ ＦＩＣ２ 時間（ｈｒ） 時　　間　　（ｈｒ） 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８３年４月２７日■西ドイツ（ＤＥ
）■Ｐ　３３１５２４５．４ ＠発　明　者　ミヒアエル・ヴオルフ ドイツ連邦共和国デーー４０１９モ ンハイム・リーヒアルトーヴア ーグナーーシュトラーセ２ ０発　明　者　ホルスト・ツエルベ ドイツ連邦共和国デーー４０１９モ ンハイム・ヨハンーゼバステイ アンーバツハーシュトラーセ８２ ０出　願　人　ザノル・シュヴアルッ・ゲゼルシャフト
・ミツト・ベシュレン クテル・ハフラング ドイツ連邦共和国デー−４０１９モ ンハイム・ミツチルシュトラ− セ１１−１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）非透過性裏張り層、この裏張り層に隣接しそしてこ
   れに密着しておシそして治療的活性薬剤で過飽和にされ
   ておシ、しかも治療的活性薬剤がその中に可溶性でそし
   て前記薬剤に対して透過性である重合体マ）　ＩＪラッ
   クス包含するレザポア層、前記レザポア層に隣接しそし
   てこれに密着しそして前記治療的活性薬剤に対して透過
   性の接着剤層、および前記接着剤層を被接しそしてこれ
   に接着していてそして前記の薬学的生成物を経皮膚治療
   系として使用するためにはそれから除去可能なカバ一層
   よりなり、而して前記治療用活性薬剤に対する前記レザ
   ポア層が多数の独立した層よりなっていること、各層が
   前記治療的活性薬剤で過飽和されていることそして前記
   の独立層中の治療的活性薬剤の濃度が前記接着剤層から
   の距離の増大と共に前記の独立層ごとに増大しているこ
   とを特徴とする、好ましくは医療用包帯形態である１種
   または数種の治療的活性薬剤の皮膚への制御された放出
   のための薬学的生成物。 ２）前記非透過性裏張り層と前記過飽和レザボア層との
   間に更に接着剤層を有していることを特徴とする特許 の薬学的生成物。 ３）前記過飽和レザボア層が２〜１２１固好ましくは２
   〜６個の独立層よシなっていることを特徴とする前記特
   許請求の範囲第１項または２項のいずれかに記載の薬学
   的生成物。 ４）前記の独立層がその個々の厚さにおいて同一または
   異なってお勺、そして各々の独立層の厚さが０．００５
   〜５．０語ｍ好ましくは００１〜０．５ｍｍの範囲であ
   ることを特徴とする特許求の範囲第１〜３項のいずれか
   に記載の薬学的生成物。 ５）前記接着剤層が０００５〜３．Ｏｎ好ましくは０、
   ０１〜０５闘の範囲の厚さを有していることを特徴とす
   る前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の薬
   学的生成物。 ６）重合体マトリックスが可塑剤、接着剤、再吸収改善
   剤、担体物質、安定剤および充填剤よりなる群から選ば
   れた１種または数種の添加剤を包含していることを特徴
   とする前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載
   の薬学的生成物。 ７）過飽和レザポア層を形成する独立層が同一または異
   なった重合体マ｝　ＩＪラックス質であることを特徴と
   する前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の
   薬学的生成物。 ８）過飽和レザボア層中の治療的活性薬剤の量が治療的
   活性薬剤のタイプ、意図されている投与期間および治療
   的活性薬剤に対する薬物的使用の意図されている分野に
   より決定されるその治療的必要量の１０倍までであるこ
   とを特徴とする前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに記載の薬学的生成物。 ９）前記接着剤層に隣接する前記レザポア層の独立層中
   の９７ｃｍ３で表わした治療的活性薬剤濃度と前記裏張
   シ層または前記の追加の接着剤層に隣接する独立層中の
   治療的活性薬剤濃度の比が１：１１〜１：２０好ましく
   は１二２〜１：２０の範囲にあることを特徴とする前記
   特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の薬学的生
   成物。 １０）除去可能カバ一層上にこの薬学的生成物中に包含
   されるべき治療的活性薬剤に対して透過性の前記接着剤
   層をコーティングさせ、次いで連続的に前記接着剤層上
   に前記過飽和レザボア層の種々の独立層すなわち最初に
   治療的活性薬剤の最低濃度を有する独立層そしてその後
   で治療的活性薬剤の漸増濃度を有する独立層をコーティ
   ングさせ、所望によりその後で追加の接着剤層そして最
   後に前記裏張り層をコーティングさせること、あるいは
   このコーティング法を前記裏張り層から始めてそして前
   記カバ一層を除去して終らせる逆の順序で実施すること
   を特徴とする前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
   に記載の薬学的生成物の製造法。 １１）前記レザポア層の構成のために独立コーティング
   層物質が使用され、前記独立層物質中の治療的活性薬剤
   濃度が前記接着剤層に隣接する前記レザポア層の独立層
   中での９７ｃｍ６で表わした治療的活性薬剤濃度と前記
   裏張シ層または前記の追加の接着剤層に隣接する独立層
   中の治療的活性薬剤濃度との比率が１：１１〜１：２０
   、好ましくは１：２〜１：２０の範囲内となるようなも
   のであることを特徴とする前記特許請求の．範囲第１０
   項記載の方法。 １２）接着剤および／またはレザボア層用の物質がコー
   ティング段階で使用される場合には溶媒または分散剤を
   包含しており、前記溶媒または分散剤が各コーティング
   段階で次のコーティング段階の実施の前に前記コーテイ
   ング物質から実質的に完全に除去されることを特徴とす
   る前記特許請求の範囲第１０または１１項記載の方法。 １６）種々のコーティングの１個または数個のものが裏
   張り法によシ適用されることを特徴とする前記特許請求
   の範囲第１０〜１２項のいずれかに記載の方法。 １４）独立層のすべてが各々の場合の層材料の溶融物か
   ら製造されることを特徴とする特許許請求の範囲第１０
   〜１６項のいずれかに記載の方法。