JPS61265150A - 経皮デリバリ−システム - Google Patents
経皮デリバリ−システムInfo
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- JPS61265150A JPS61265150A JP61110451A JP11045186A JPS61265150A JP S61265150 A JPS61265150 A JP S61265150A JP 61110451 A JP61110451 A JP 61110451A JP 11045186 A JP11045186 A JP 11045186A JP S61265150 A JPS61265150 A JP S61265150A
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- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は経皮デリバリ−システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍ
ａ １ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）、特に皮膚に
対して薬剤をコントロールしながら投与するための経皮
デリバリ−システムに係る。本発明は、前記デリバリ−
システムの製造方法にも係る。
ａ １ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）、特に皮膚に
対して薬剤をコントロールしながら投与するための経皮
デリバリ−システムに係る。本発明は、前記デリバリ−
システムの製造方法にも係る。
経皮的に薬剤を投与するための薬剤デリバリ−システム
は従来公知である。例えば、英国特許出願公開箱２，０
８１．５８２号明細書には経皮的ニトログリセリン・パ
ッドが記載されている。このパッドは、ニトログリセリ
ンの吸収および輸送に耐性の裏材（／々ツキング）とこ
の裏材に貼着されたシリコーンマトリックスとから成る
。マトリックスは、親水性溶媒にトログリセリン含有ポ
リエチレングリコール）と疎水性溶媒（鉱油または飽和
ヤシ油酸のトリグリセリド）の混合物の存在下でシリコ
ーンゴムを架橋させて製造される。疎水性溶媒を存在さ
せると、ニトログリセリンの分散および輸送が改善され
ると言われている。
は従来公知である。例えば、英国特許出願公開箱２，０
８１．５８２号明細書には経皮的ニトログリセリン・パ
ッドが記載されている。このパッドは、ニトログリセリ
ンの吸収および輸送に耐性の裏材（／々ツキング）とこ
の裏材に貼着されたシリコーンマトリックスとから成る
。マトリックスは、親水性溶媒にトログリセリン含有ポ
リエチレングリコール）と疎水性溶媒（鉱油または飽和
ヤシ油酸のトリグリセリド）の混合物の存在下でシリコ
ーンゴムを架橋させて製造される。疎水性溶媒を存在さ
せると、ニトログリセリンの分散および輸送が改善され
ると言われている。
このパッドに関連した問題点は、経皮投与に適切な量の
ニトログリセリンを収容させるためにサイズをかなり大
きくしなければならないことである。
ニトログリセリンを収容させるためにサイズをかなり大
きくしなければならないことである。
英国特許出願公開箱２．１００，６０５号明細書に開示
の経皮的薬剤デリーリー用の医療用包帯は、前記レザバ
ーは通常、天然に存在するもしくは金へのオイルと、セ
ルロース、多糖類もしくはケイ素剤の如き流動化剤（ｒ
ｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）と薬剤との混合物
である。前記膜はレザバーに隣接しており、微小孔構造
を有する。膜のこの性質によりレザバーからの薬剤放出
速度がコントロールされる。何故ならば、薬剤の放出速
度は膜のボディを薬剤が通過する速度により決定される
からである。
の経皮的薬剤デリーリー用の医療用包帯は、前記レザバ
ーは通常、天然に存在するもしくは金へのオイルと、セ
ルロース、多糖類もしくはケイ素剤の如き流動化剤（ｒ
ｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）と薬剤との混合物
である。前記膜はレザバーに隣接しており、微小孔構造
を有する。膜のこの性質によりレザバーからの薬剤放出
速度がコントロールされる。何故ならば、薬剤の放出速
度は膜のボディを薬剤が通過する速度により決定される
からである。
このタイプのシステムの一つの問題は、薬剤の放出速度
をコントロールすべく膜を限られた範囲このタイプの包
帯ｔこ関連した別の問題は、薬剤性が損われる恐れがあ
ることである。
をコントロールすべく膜を限られた範囲このタイプの包
帯ｔこ関連した別の問題は、薬剤性が損われる恐れがあ
ることである。
本発明の目的は、上記した問題を解決する経皮デリノ９
リーシステムを提供することである。
リーシステムを提供することである。
本発明の別の目的は、薬剤が通過する層が微小孔よりむ
しろ巨大孔（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）であるコンノ９
クトな経皮デリバリ−システムを提供することでて移行
することのないコンパクトな経皮デリバリ−システムを
提供するととである。
しろ巨大孔（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）であるコンノ９
クトな経皮デリバリ−システムを提供することでて移行
することのないコンパクトな経皮デリバリ−システムを
提供するととである。
本発明の上記した目的および利点は、以下の記載から明
らかであろう。
らかであろう。
本発明によシ提供される薬剤を経皮的に投与するための
経皮デリバリ−システムは、 （ａ） 薬剤に対して実質的１こ不透過性の裏材と、
（ｂ） 裏材の表面に隣接した、流体、流体ゲル化剤
および薬剤を含む薬剤含有ゲルから成るマトリツクスと
、 （ｃ） マ） ＩＪラックス隣接した、薬剤含有ゲル
をその孔を介して通過させる多孔シートと、から成る。
経皮デリバリ−システムは、 （ａ） 薬剤に対して実質的１こ不透過性の裏材と、
（ｂ） 裏材の表面に隣接した、流体、流体ゲル化剤
および薬剤を含む薬剤含有ゲルから成るマトリツクスと
、 （ｃ） マ） ＩＪラックス隣接した、薬剤含有ゲル
をその孔を介して通過させる多孔シートと、から成る。
前記流体（ｆｌｕｉｄ）は、薬剤と相容性であシかつ流
体中の薬剤濃度が３０℃で少なくとも０．１ ％ （ｗ
／ｗ）となるに十分な溶解性を薬剤が示しうるものであ
ればよい。しかしながら、薬剤を有効的に経皮デリノセ
リーするためには、薬剤が流体に極めて可溶性であって
はならない。所与の流体中での薬物の最大濃度が３０℃
で１０％（Ｗ／Ｗ）であるのが好ましい。より好ましく
は、本発明の経皮デリバリ−システムにおいて一回投与
量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）の薬剤の流体中の濃度が３０
℃での（流体中の薬帽の）飽和濃度の７５−以上、特ｌ
こ８５ｑｂ以上であるよポリエチレングリコールおよび
プロピレンカーボネートが包含される。しかしながら、
当業者に公知のごとく他にも適当な生物学的に許容され
うる流体がある。
体中の薬剤濃度が３０℃で少なくとも０．１ ％ （ｗ
／ｗ）となるに十分な溶解性を薬剤が示しうるものであ
ればよい。しかしながら、薬剤を有効的に経皮デリノセ
リーするためには、薬剤が流体に極めて可溶性であって
はならない。所与の流体中での薬物の最大濃度が３０℃
で１０％（Ｗ／Ｗ）であるのが好ましい。より好ましく
は、本発明の経皮デリバリ−システムにおいて一回投与
量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）の薬剤の流体中の濃度が３０
℃での（流体中の薬帽の）飽和濃度の７５−以上、特ｌ
こ８５ｑｂ以上であるよポリエチレングリコールおよび
プロピレンカーボネートが包含される。しかしながら、
当業者に公知のごとく他にも適当な生物学的に許容され
うる流体がある。
前記の流体ゲル化剤は、特定の流体とゲルを形成しかつ
薬剤と相容性の任意のチキソトロープ剤および／又はシ
ックナーである。このゲル化剤を使用すると流体の流動
性が抑えられ、（流体の）粘度が上昇し最終的にはゲル
が形成される。ゲル・化剤は本質的にマトリックス中の
スランプ（ｓ ｌ 岬）またはラン（ｒｕｎ）を解消し
、薬剤はゲルからコントロールしながら放出されるよう
になる。ゲル化剤は、貯蔵中薬剤が沈降するのを防止す
る作用も有する。
薬剤と相容性の任意のチキソトロープ剤および／又はシ
ックナーである。このゲル化剤を使用すると流体の流動
性が抑えられ、（流体の）粘度が上昇し最終的にはゲル
が形成される。ゲル・化剤は本質的にマトリックス中の
スランプ（ｓ ｌ 岬）またはラン（ｒｕｎ）を解消し
、薬剤はゲルからコントロールしながら放出されるよう
になる。ゲル化剤は、貯蔵中薬剤が沈降するのを防止す
る作用も有する。
適当な流体ゲル化剤を以下ζこ列挙する。
（ａ） カルボキシアルキルセルロースやそのアルカ
リ金属誘導体のような水溶性セルロース材料。好ましい
セルロース材料は水溶性のヒドロキシアルキルセルロー
ス、特にＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルキルセルロースであ
る。本発明者らは、ＨｅｒｃｕｌｅｓＰｏｗｄｅｒ Ｃ
ａｎｐａｎｙから”Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０″の商品
名で販売されているヒドロキシエチルセルロースが本発
明のゲルに使用するのに特に適していることを知見した
。
リ金属誘導体のような水溶性セルロース材料。好ましい
セルロース材料は水溶性のヒドロキシアルキルセルロー
ス、特にＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルキルセルロースであ
る。本発明者らは、ＨｅｒｃｕｌｅｓＰｏｗｄｅｒ Ｃ
ａｎｐａｎｙから”Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０″の商品
名で販売されているヒドロキシエチルセルロースが本発
明のゲルに使用するのに特に適していることを知見した
。
本発明のデリバリ−システムのゲル中に使用するセルロ
ース材料の量は、所要の薬剤放出速度量−１特ξこ２．
５〜３．５重量％である。
ース材料の量は、所要の薬剤放出速度量−１特ξこ２．
５〜３．５重量％である。
本発明の経皮システムの好ましい具体例では、ゲル中の
セルロース材料は水によって水和されているが、デリバ
リ−システムに悪影曽を及はさない限り極性の生理学的
に許容されうる溶媒Ｃ特にアルコール）を少量水和媒体
中に存在させてもよい。
セルロース材料は水によって水和されているが、デリバ
リ−システムに悪影曽を及はさない限り極性の生理学的
に許容されうる溶媒Ｃ特にアルコール）を少量水和媒体
中に存在させてもよい。
（ｂ） 寒天、アガロース、アルギン、アルギン酸ナ
トリウム、アルギン酸カリウム、カラゲニン、カツノｑ
−カラゲニン、ラムダ−カラゲニン、フーコイジｙ （
ｆｕｃｏｉｄａｎ） ＋フルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌ
ａｒａｎ）。
トリウム、アルギン酸カリウム、カラゲニン、カツノｑ
−カラゲニン、ラムダ−カラゲニン、フーコイジｙ （
ｆｕｃｏｉｄａｎ） ＋フルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌ
ａｒａｎ）。
ラミナロン、トラガカント、イパラノリ（ｈｙｐｎｅａ
） ＋ユーケウマ（ｅｕｃｈｅｕｍａ） ｒアラビアゴ
ム、ガツチゴム、カラヤゴム、グアガム、ローカストビ
ーンガム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ ｐｓｙｌｌｉｕｍ
） ＋オクラガム。
） ＋ユーケウマ（ｅｕｃｈｅｕｍａ） ｒアラビアゴ
ム、ガツチゴム、カラヤゴム、グアガム、ローカストビ
ーンガム、マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ ｐｓｙｌｌｉｕｍ
） ＋オクラガム。
アシビンガ２クチン、ベルクチン（ｐｅｒｃｔｉｎ）
ｒキサンタン、スクレログルカン、デキストラン、アミ
ロース、アミロースペクチン、デキストリン等のような
水溶性多糖類。
ｒキサンタン、スクレログルカン、デキストラン、アミ
ロース、アミロースペクチン、デキストリン等のような
水溶性多糖類。
（ｃ） 黒いぶしシリカ、試薬級砂、沈降シリカ、多
孔質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融シリカ、シ
リカゲル、石英および市販の粒状ケイ素含有材料〔例え
ば５ｙｌｏｌｄ■、 Ｃａｂｏｓｉｌ■、Ａｅｒｏｓｌ
ｌ■およびＷｈｉｔｅｌｉｔｅ■〕のようなケイ素含有
材料。
孔質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融シリカ、シ
リカゲル、石英および市販の粒状ケイ素含有材料〔例え
ば５ｙｌｏｌｄ■、 Ｃａｂｏｓｉｌ■、Ａｅｒｏｓｌ
ｌ■およびＷｈｉｔｅｌｉｔｅ■〕のようなケイ素含有
材料。
本発明ゲルに使用されるケイ素材料の量はゲル全体の０
．１〜２５重量％が好ましく、特に好ましくは１〜１５
重量−である。
．１〜２５重量％が好ましく、特に好ましくは１〜１５
重量−である。
（ｄ） セチルアルコール、ステアリルアルコールや
セトステアリルアルコールのような長鎖（ｃｍ〜Ｃ３６
）脂肪族アルコール。
セトステアリルアルコールのような長鎖（ｃｍ〜Ｃ３６
）脂肪族アルコール。
ゲルが適当な保存剤、例えばオフチリノン（商品名 Ｋ
ａｔｈｏｎ）を少量含有していてもよい。
ａｔｈｏｎ）を少量含有していてもよい。
流体および流体ゲル化剤と相容性でありかつ皮膚を介し
て体内循環させるべく経皮的に投与されうる薬剤力＼１
°、本発明のデリバリ−システムに配合されうる。
て体内循環させるべく経皮的に投与されうる薬剤力＼１
°、本発明のデリバリ−システムに配合されうる。
前記薬剤を以下に列挙する。
（ａ） 硝酸グリセリシ、硝酸アミル、モノ−および
１酸イソソルビトール、トリ硝酸トリエタノールアミン
、ニフェジピン、ベラノ＋Ｂル、ニコチン駿のような血
管拡張剤。
１酸イソソルビトール、トリ硝酸トリエタノールアミン
、ニフェジピン、ベラノ＋Ｂル、ニコチン駿のような血
管拡張剤。
（ｂ） クロニジンやプロプラノロールのような降圧
剤。
剤。
灼
（ｃ） ヒドロクロロチアジド、ペンドロフルチアジ
ドやエタクリン酸のような利尿剤。
ドやエタクリン酸のような利尿剤。
（ｄ） ２−ジフェニルメトキシ−Ｎ、Ｎ−９メチル
エタンアミン、フマル酸りレマスチンやメビラミンのよ
うな抗ヒスタミン剤。
エタンアミン、フマル酸りレマスチンやメビラミンのよ
うな抗ヒスタミン剤。
（ｅ） スコポラミン、アトロビン、臭化メチルスコ
ポラミンのような抗コリン剤。
ポラミンのような抗コリン剤。
（ｆ） コディン、モルヒネ、アスピリン、サリチル
酸ナトリウム、サリチルアミド、ヒドロモルホンやフエ
ナゾシンのような鎮痛剤。
酸ナトリウム、サリチルアミド、ヒドロモルホンやフエ
ナゾシンのような鎮痛剤。
（ｇ） サルブタモール、アルファー（１−（メチル
アミン）エチル）−ベンゼンメタノールやイソプロテレ
ノールのような気管支拡張剤。
アミン）エチル）−ベンゼンメタノールやイソプロテレ
ノールのような気管支拡張剤。
（ｈ） ６−メチルプレドニゾロン、メチルテストス
テロン、フルオキシメステロン、エストロン、エストラ
ジオール、エチニルエストラジオール、酢酸１７−ヒド
ロキシプロゲステロン、酢酸メトロキシプロゲステロン
、１９−ノルプロゲステロン。
テロン、フルオキシメステロン、エストロン、エストラ
ジオール、エチニルエストラジオール、酢酸１７−ヒド
ロキシプロゲステロン、酢酸メトロキシプロゲステロン
、１９−ノルプロゲステロン。
ノルエチンドロン、ヒドロコルチゾン、デキｔメサゾン
やプレドニゾロンのようなステロイ１゜（Ｄ チロキ
シン、パソゾレシン、ヘパリンやインシュリンのヨウな
非ステロイド系ホルモン。
やプレドニゾロンのようなステロイ１゜（Ｄ チロキ
シン、パソゾレシン、ヘパリンやインシュリンのヨウな
非ステロイド系ホルモン。
０） クロルプロノＲ富やグリベンクラミドのような
抗糖尿病薬。
抗糖尿病薬。
（ｋ）４−アミノキノリン、９−アミノキノリンや輯
ペンタノリレビタールナトリウム、フェノパルビタール
ウフェノパルビタールナトリウム、セコパルビタールナ
トリウムやゾロムシエチルアセチル尿素のような鎮静剤
および催眠業。
ペンタノリレビタールナトリウム、フェノパルビタール
ウフェノパルビタールナトリウム、セコパルビタールナ
トリウムやゾロムシエチルアセチル尿素のような鎮静剤
および催眠業。
（ｎ）３−（２−アミノプロピル）インドールアセテー
トや３−（２−アミノブチル）インド−ルア七テートの
ような精神エネルギー剤（Ｐｓｙｃｈｉｃ ｅｎｅｒ−
ｇｉｓｅｒｓ）。
トや３−（２−アミノブチル）インド−ルア七テートの
ような精神エネルギー剤（Ｐｓｙｃｈｉｃ ｅｎｅｒ−
ｇｉｓｅｒｓ）。
（０） レセルピン、塩酸クロルゾロマシンや塩酸チ
オゾロノ９ゼートのようなトランキライザー。
オゾロノ９ゼートのようなトランキライザー。
（ｐ） ヘニシリン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロラＡ７ｍ
ニコールやスルフオナミドのような殺菌剤。
ラサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロラＡ７ｍ
ニコールやスルフオナミドのような殺菌剤。
（ｑ） インドメタシンやイブプロフェンのような抗
炎症剤。
炎症剤。
上記薬剤の中で、ニトログリセリン、ニフェジピン、サ
ルブタモールおよびヒドロモルホンが本発明のデリバリ
−システム−こ使用するのξこ特に適している。
ルブタモールおよびヒドロモルホンが本発明のデリバリ
−システム−こ使用するのξこ特に適している。
薬物をマトリックスに添加するとき、薬物を純粋な化合
物の形態にしても、或いは経皮的に適用されうる他の薬
剤もしくは患者に薬剤を経与的に投与するという所望の
目的Ｊこは合わない他の成分゛と混合してもよい。従っ
て、エーテル、エステル。
物の形態にしても、或いは経皮的に適用されうる他の薬
剤もしくは患者に薬剤を経与的に投与するという所望の
目的Ｊこは合わない他の成分゛と混合してもよい。従っ
て、エーテル、エステル。
アミド、アセタール、塩等の薬剤の薬理学的に許容され
うる紳導体を使用することもできる。場合によっては実
際には前記銹導体の方が好ましい。
うる紳導体を使用することもできる。場合によっては実
際には前記銹導体の方が好ましい。
ゲル中の薬物の量は一般に血流中の薬物レベルを所定期
間治療レベルに維持するのに十分な量でリーシステムの
適用回数に依存する。薬剤濃度はゲル全体の０１〜２０
．０重量−が好ましく、最も好ましくは０．５〜１５．
０ｆｉｉｉ％である。
間治療レベルに維持するのに十分な量でリーシステムの
適用回数に依存する。薬剤濃度はゲル全体の０１〜２０
．０重量−が好ましく、最も好ましくは０．５〜１５．
０ｆｉｉｉ％である。
本発明のデリバリ−システム中のゲルのｍ重量は０．２
〜１０ｆが好ましく、特に好ましくは０．５〜５ｆであ
る。
〜１０ｆが好ましく、特に好ましくは０．５〜５ｆであ
る。
多孔シート（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ ５ｂｅｅｔ）はポ
リマー物質製である。好ましいポリマー物質およびシー
ト厚さは、（孔を介する以外）シートを介する薬剤の拡
散速度が小さく、通常約１５０ｐｆ／ｈｒ／♂以下であ
るように選択される。適当な物質としては、ポリエチレ
ン１．ｔ？リプロピレン、エチレン−プロピレン共重合
体、ポリイソプレンのようなポリオレフィン、ポリアミ
ド、エタンリレート。テレフタレート、エチレン−酢酸
ビニル共ｉ！合体。
リマー物質製である。好ましいポリマー物質およびシー
ト厚さは、（孔を介する以外）シートを介する薬剤の拡
散速度が小さく、通常約１５０ｐｆ／ｈｒ／♂以下であ
るように選択される。適当な物質としては、ポリエチレ
ン１．ｔ？リプロピレン、エチレン−プロピレン共重合
体、ポリイソプレンのようなポリオレフィン、ポリアミ
ド、エタンリレート。テレフタレート、エチレン−酢酸
ビニル共ｉ！合体。
エチレン−ビニル低級アルキルアセｆ−ト共重合体のよ
うなポリエステルやポリアクリロニトリルが例示される
。好ましい、多孔シートは、エチレン／酢酸ビニル共重
合体から製造される厚さ０．１〜Ｑ、４ｍ（最も好まし
くは０．１５〜０，２關）のものである。好ましいエチ
レン／酢酸ビニル共重合体シートは、３Ｍブランド外科
用タイプ、Ｎｏ。
うなポリエステルやポリアクリロニトリルが例示される
。好ましい、多孔シートは、エチレン／酢酸ビニル共重
合体から製造される厚さ０．１〜Ｑ、４ｍ（最も好まし
くは０．１５〜０，２關）のものである。好ましいエチ
レン／酢酸ビニル共重合体シートは、３Ｍブランド外科
用タイプ、Ｎｏ。
１５２７Ｌとして３Ｍカンパニーから販売されている。
放出表面積は、本発明タイプの経皮システムと関連した
通常の範囲内である。通常５〜２０１怠である。用量が
高くなれば、表面積をよシ大きくしつる。
通常の範囲内である。通常５〜２０１怠である。用量が
高くなれば、表面積をよシ大きくしつる。
放出表面積（ａｒｅａ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ
５ｕｒｆａｃｅ） ＊孔のサイズおよび数、ゲルの量
、ゲル中の薬剤濃度および他の要因により、本発明デリ
ノセリーシステムの治療持続時間が決定される。持続時
間の極めて短かい、或いは極めて長いデリバリ−システ
ムも作成しうるが、一般的な作用持続時間は８〜１２０
時間、特に１２〜７２時間である。
５ｕｒｆａｃｅ） ＊孔のサイズおよび数、ゲルの量
、ゲル中の薬剤濃度および他の要因により、本発明デリ
ノセリーシステムの治療持続時間が決定される。持続時
間の極めて短かい、或いは極めて長いデリバリ−システ
ムも作成しうるが、一般的な作用持続時間は８〜１２０
時間、特に１２〜７２時間である。
本発明のデリバリ−システムは、英国特許出願公開筒２
．１ｏｏ、６ｏ５号明細書に記載のシステムと根本的に
異なる。従来のシステムでは、ニトログリセリンのみ（
または有機オイルと組合せて）が微小孔膜の孔を介して
拡散されるととＩζよってニトログリセリンが放出され
る。これに対して、本発明では薬剤含有ゲルがポリマー
物質のシート中ゲルを調製する材料は、速度調整シート
を形成するポリマーよシ広範囲から選択されうるので、
本発明は、英国特許出願公開筒２．１００，６０５号明
細本発明のデリバリーシステムの裏材は、薬剤に対して
実質的に不透過性でなければならない。適当な材料もし
くはその組合せについては尚業者に公知である。即ち、
裏材は、ナイロンやポリエチレンテレフタレートの如き
有機ポリマーから作成されうる。裏材を、アルミニウム
ホイルの如き金属ホイールまたは前記ホイールと有機ポ
リマーのラミネートから作成してもよい。他の方法につ
いても当業者は容易に想到しうる。英国特許出願公開筒
２，１００．６０５号明細書にも記載されているので参
照されたい。なお、前記英国特許明細書の記載内容は参
照によｐ本明細書に包含されることとする。
．１ｏｏ、６ｏ５号明細書に記載のシステムと根本的に
異なる。従来のシステムでは、ニトログリセリンのみ（
または有機オイルと組合せて）が微小孔膜の孔を介して
拡散されるととＩζよってニトログリセリンが放出され
る。これに対して、本発明では薬剤含有ゲルがポリマー
物質のシート中ゲルを調製する材料は、速度調整シート
を形成するポリマーよシ広範囲から選択されうるので、
本発明は、英国特許出願公開筒２．１００，６０５号明
細本発明のデリバリーシステムの裏材は、薬剤に対して
実質的に不透過性でなければならない。適当な材料もし
くはその組合せについては尚業者に公知である。即ち、
裏材は、ナイロンやポリエチレンテレフタレートの如き
有機ポリマーから作成されうる。裏材を、アルミニウム
ホイルの如き金属ホイールまたは前記ホイールと有機ポ
リマーのラミネートから作成してもよい。他の方法につ
いても当業者は容易に想到しうる。英国特許出願公開筒
２，１００．６０５号明細書にも記載されているので参
照されたい。なお、前記英国特許明細書の記載内容は参
照によｐ本明細書に包含されることとする。
本発明のデリバリ−システムの使用を容易にするために
１本発明システムがコンタクト接着剤層と保護層を更に
含んでいてもよい。接着剤層は多孔シートに接して設け
られ、当業者に公知の任意の生物学的に許容されうるコ
ンタクト接着剤を用いて製造されうる。これら接着剤に
は、シアノアクリレート、アクリレート、コロイド状ガ
ム、ポリインブチレン接着剤、シリコーン医療用接着剤
等が包含される。本発明の好ましい具体例では、接着剤
層は当初比較的高濃度の薬剤を含む。これｔこより、当
初患者に対して高濃度力薬剤が供給（ｄｅｌ １ｖｅｒ
ｙ ）される。保護層は接着剤と接して設けられ、使用
前に剥がされる。この保護層は例えば公知の保護ペーパ
ー、金属ホイール或いはポリマーから製造されうる。適
当な材料は当業者１こは公知であろう。保護層は、薬剤
および薬剤含有ゲルに対して実質的に不透過性でなけれ
ばならない。
１本発明システムがコンタクト接着剤層と保護層を更に
含んでいてもよい。接着剤層は多孔シートに接して設け
られ、当業者に公知の任意の生物学的に許容されうるコ
ンタクト接着剤を用いて製造されうる。これら接着剤に
は、シアノアクリレート、アクリレート、コロイド状ガ
ム、ポリインブチレン接着剤、シリコーン医療用接着剤
等が包含される。本発明の好ましい具体例では、接着剤
層は当初比較的高濃度の薬剤を含む。これｔこより、当
初患者に対して高濃度力薬剤が供給（ｄｅｌ １ｖｅｒ
ｙ ）される。保護層は接着剤と接して設けられ、使用
前に剥がされる。この保護層は例えば公知の保護ペーパ
ー、金属ホイール或いはポリマーから製造されうる。適
当な材料は当業者１こは公知であろう。保護層は、薬剤
および薬剤含有ゲルに対して実質的に不透過性でなけれ
ばならない。
また本発明のデリバリ−システムから使用前に容易に除
去されなければならない。
去されなければならない。
本発明者らは、マトリックスを包囲すべく接着ることを
知見した。こうなると、皮膚の接着が低下し、揮発性薬
剤の場合ｌこはマ） ＩＪラックス活性とれらの問題を
解消する。裏材および速度コントロールフート／接着剤
層の薄板を外部および内部シールで接合する。これら２
個のシール間に速度コントロールシート／接着剤層の薄
板（Ｉｆｆｎｉｎａ）はつｌＣして、速度コントロール
シート／接着剤層の薄板の外側（周辺部分）とマトリッ
クス内容物とは隔離される。従って、少なくともこの外
側部分の皮膚接触は高く保持されうる。
知見した。こうなると、皮膚の接着が低下し、揮発性薬
剤の場合ｌこはマ） ＩＪラックス活性とれらの問題を
解消する。裏材および速度コントロールフート／接着剤
層の薄板を外部および内部シールで接合する。これら２
個のシール間に速度コントロールシート／接着剤層の薄
板（Ｉｆｆｎｉｎａ）はつｌＣして、速度コントロール
シート／接着剤層の薄板の外側（周辺部分）とマトリッ
クス内容物とは隔離される。従って、少なくともこの外
側部分の皮膚接触は高く保持されうる。
（上記した如く）マトリックスを包囲するチャネルを有
するデリノ々リーシステムからの揮発性成分の損失は、
裏材と保護層との間のとのマ） ＩＪツクス包囲チャネ
ル内ｌこ包囲（ｓｕｈｃｏｕｎｄｌｎｇ） Ｃ円周方向
（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ） ） シールを形
成することによって防止される。
するデリノ々リーシステムからの揮発性成分の損失は、
裏材と保護層との間のとのマ） ＩＪツクス包囲チャネ
ル内ｌこ包囲（ｓｕｈｃｏｕｎｄｌｎｇ） Ｃ円周方向
（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ） ） シールを形
成することによって防止される。
本発明の経皮デリバリ−システムの製造方法は、流体、
流体ゲル化剤および薬剤を混合して薬剤含有ゲルを調製
する工程を含む。
流体ゲル化剤および薬剤を混合して薬剤含有ゲルを調製
する工程を含む。
次いで薬剤含有ゲルを、所要により接着剤層および保護
層を設けた多孔シート上−こ堆積させて前記ゲルを本発
明デリバリ−システムζこ導入する。
層を設けた多孔シート上−こ堆積させて前記ゲルを本発
明デリバリ−システムζこ導入する。
このときｌこは（ゲルの上の）裏材を多孔７−トに対し
て熱封緘させることによシシステムが完成する。
て熱封緘させることによシシステムが完成する。
ゲルを裏材に堆積させてもよい。このときｉこは多孔シ
ートを裏材に対して熱封緘させる。（多孔シート／接着
剤層の薄板内に）包囲チャネルを持たない多孔シートの
デリバリ−システムの場合には、慣用の製袋機（，５ａ
ｃｈｅｔ ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて製造されうる。こ
れは本発明の重要な利点である。
ートを裏材に対して熱封緘させる。（多孔シート／接着
剤層の薄板内に）包囲チャネルを持たない多孔シートの
デリバリ−システムの場合には、慣用の製袋機（，５ａ
ｃｈｅｔ ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて製造されうる。こ
れは本発明の重要な利点である。
本発明の経皮デリバリ−システムおよびその製造方法を
、以下非限定的実施例を参照しながら説明する。
、以下非限定的実施例を参照しながら説明する。
実施例 １
ゲルの調製
〔ラクトース（ＢＰ）上に１０％ＴＮＧの形態の〕ニト
ログリセリン０．７ｔおよびオフチリノン（０ｃｔｈｌ
ｌｉｎｏｎｅ） （商品名 Ｋａｔｈｏｎ ＣＧ） ０
． ｌ ｔを、２５〜４５℃ｌこ加温したフタ付容器内
に収容した蒸留水（８９，９Ｆ）中に磁気攪拌しながら
溶解させた。
ログリセリン０．７ｔおよびオフチリノン（０ｃｔｈｌ
ｌｉｎｏｎｅ） （商品名 Ｋａｔｈｏｎ ＣＧ） ０
． ｌ ｔを、２５〜４５℃ｌこ加温したフタ付容器内
に収容した蒸留水（８９，９Ｆ）中に磁気攪拌しながら
溶解させた。
澄明な溶液が形成されたとき、ヒドロキシエチルセルロ
ース（商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ ＨＨＢｒ 、
３ｆ）を攪拌しながら徐々に添加した。ヒドロキシエ
チルセルロースの添加終了後もさらに５分間、凝集性の
（ｃｏｈｅｓｌｖｅ）ゲルが形成されるまで攪拌を継続
させた。
ース（商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ ＨＨＢｒ 、
３ｆ）を攪拌しながら徐々に添加した。ヒドロキシエ
チルセルロースの添加終了後もさらに５分間、凝集性の
（ｃｏｈｅｓｌｖｅ）ゲルが形成されるまで攪拌を継続
させた。
裏付きの（ｌｉｎｅｄ）自己粘着性エチレン／酢酸ビニ
ル共重合体（ＥＶＡ）から成る巨大孔膜（商品名 ３Ｍ
−１５２７Ｌ）にアルミニウム裏材（商品名 ３Ｍ１０
０６）を熱封緘して、一端が開いた１０１２の楕円形デ
リバリ−システムを作成した。
ル共重合体（ＥＶＡ）から成る巨大孔膜（商品名 ３Ｍ
−１５２７Ｌ）にアルミニウム裏材（商品名 ３Ｍ１０
０６）を熱封緘して、一端が開いた１０１２の楕円形デ
リバリ−システムを作成した。
針に取り付けたチューブを通して上記ゲル２．３ｔをシ
ステムのマトリックスに注入した。次いで楕円体を熱封
緘して閉じ、デリバリ−システムを切断した。こうして
放出ライナーを有する突出タブ（ｐｒｏ−１ｒｕｄｉｎ
ｇ ｔａｂ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ目ｎｅｒ
）が形成された。
ステムのマトリックスに注入した。次いで楕円体を熱封
緘して閉じ、デリバリ−システムを切断した。こうして
放出ライナーを有する突出タブ（ｐｒｏ−１ｒｕｄｉｎ
ｇ ｔａｂ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ目ｎｅｒ
）が形成された。
デリバリ−システムを、熱封緘させたアルミニウムホイ
ール外包内で保存した。
ール外包内で保存した。
実施例 ２
ラクトース上のＴ Ｎ Ｇに代えてラクトース上のジ硝
酸インソルビトールを用いた以外は実施例１と同様にし
て、デリバリ−システムを作成した。
酸インソルビトールを用いた以外は実施例１と同様にし
て、デリバリ−システムを作成した。
実施例 ３
ラクトース上のＴ Ｎ Ｇに代えて硝酸オクチル（０，
７１を用い、蒸留水を加えてゲルの重量を１００ｖとし
た以外は実施例１と同様にして、デリバリ−システムを
作成した。
７１を用い、蒸留水を加えてゲルの重量を１００ｖとし
た以外は実施例１と同様にして、デリバリ−システムを
作成した。
実施例４
ラクトース上のＴＮＧに代えてモノ硝酸イソソルビトー
ルを用いた以外は実施例１と同様にして、デリバリ−シ
ステムを作成した。
ルを用いた以外は実施例１と同様にして、デリバリ−シ
ステムを作成した。
実施例 ５
ゲルの調製
サルフタモール（２ｆ）をプロピレングリコール（８４
，２ｔ）中に攪拌かつゆつくシ加温しながら溶解させた
。次いでセトステアリルアルコール（１３，８Ｆ）を添
加し、混合物を攪拌しながら６０℃に加熱した。混合物
を室温まで冷却した。
，２ｔ）中に攪拌かつゆつくシ加温しながら溶解させた
。次いでセトステアリルアルコール（１３，８Ｆ）を添
加し、混合物を攪拌しながら６０℃に加熱した。混合物
を室温まで冷却した。
上記サルブタモールゲル（１，５ｆ）をマトリックス１
こ注入した以外は実施例１と同様ｌこして、デリバリ−
システムを作成した。
こ注入した以外は実施例１と同様ｌこして、デリバリ−
システムを作成した。
実施例 ６
ゲルの調製
ニフェジピン（１゜５ｆ）をプロピレングリコール２０
０（８８，５Ｆ）中ｔと攪拌かつゆっくり加温しながら
溶解させた。次いで溶融シリカ（１ｏ、ｏｒ）を攪拌し
ながら添加した。
０（８８，５Ｆ）中ｔと攪拌かつゆっくり加温しながら
溶解させた。次いで溶融シリカ（１ｏ、ｏｒ）を攪拌し
ながら添加した。
上記ニフェジピンゲル１．３３ｆをマトリックスに注入
した以外は実施例１と同様にして、デリバリ−システム
を作成した。
した以外は実施例１と同様にして、デリバリ−システム
を作成した。
実施例７
ゲルの調製
炭酸プロピレン（８９，３ｔ）を２０℃で溶融シリカ（
１０，２Ｆ）に添加、攪拌した。次いで、ヒドロモルホ
ン（０，５Ｆ）を混合物中に攪拌かつゆつくシ加温しな
がら溶解させた。混合物を冷却した。
１０，２Ｆ）に添加、攪拌した。次いで、ヒドロモルホ
ン（０，５Ｆ）を混合物中に攪拌かつゆつくシ加温しな
がら溶解させた。混合物を冷却した。
デリバリ−システムの作成
上記ヒドロモルホンゲル２ｖをマトリックスに注入した
以外は実施例１と同様にして、デリバリ−システムを作
成した。
以外は実施例１と同様にして、デリバリ−システムを作
成した。
実施例８
ゲルの調製
セトステアリルアルコール（ｉｓｒ）、アルキル倣酸ナ
トリウム（２ｔ）、オレイン酸デシルエステル（１（１
）、ソルビタンモノオレエート（１゜４ｒ）、ポリオキ
シエチレンモノオレエート（３，６ｙ ） 、 Ｎ１ｐ
ａｓｔａｔ （商品名、２２）およびプロピレングリコ
ール（２Ｏｆ）を、均質な混合物が得られるまで攪拌し
ながら８０℃で混合した。
トリウム（２ｔ）、オレイン酸デシルエステル（１（１
）、ソルビタンモノオレエート（１゜４ｒ）、ポリオキ
シエチレンモノオレエート（３，６ｙ ） 、 Ｎ１ｐ
ａｓｔａｔ （商品名、２２）およびプロピレングリコ
ール（２Ｏｆ）を、均質な混合物が得られるまで攪拌し
ながら８０℃で混合した。
次いで、アスピリン（２？）およびラクトース（１ｖ）
を混合物中に添加、攪拌した。熱水性エタノール（４３
Ｆ）を添加し、混合物を攪拌しながら冷却してゲルを調
製した。
を混合物中に添加、攪拌した。熱水性エタノール（４３
Ｆ）を添加し、混合物を攪拌しながら冷却してゲルを調
製した。
アスピリンデル２ｖをマトリックス中に注入した以外は
、実施例１と同様にしてデリバリ−システムを作成した
。
、実施例１と同様にしてデリバリ−システムを作成した
。
次に添付図面を参照しながら説明する。
第１図に示した楕円形の経皮デリバリ−システム（１）
は、吸蔵性（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ）澄明プラスチック
またはアルミニウム被覆した熱封緘性プラスチックから
成る裏材（２）を有する。実施例１のニトログリセリン
含有ゲル２．３Ｆ（３）を、裏材（２） Ｉ”エチレン
／酢酸ビニル共重合体の多孔シート（４）によりシール
した。このシートには、接着着層（５）および保鰻ペー
ノＱ一層（６）も設けた。
は、吸蔵性（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ）澄明プラスチック
またはアルミニウム被覆した熱封緘性プラスチックから
成る裏材（２）を有する。実施例１のニトログリセリン
含有ゲル２．３Ｆ（３）を、裏材（２） Ｉ”エチレン
／酢酸ビニル共重合体の多孔シート（４）によりシール
した。このシートには、接着着層（５）および保鰻ペー
ノＱ一層（６）も設けた。
第２図に示した別の経皮デリバリ−システム（１１）で
は、多孔シー）Ｑ４）と接着剤層α９とを切開して、マ
トリックス包囲チャネル（Ｉ？）が形成されている。
は、多孔シー）Ｑ４）と接着剤層α９とを切開して、マ
トリックス包囲チャネル（Ｉ？）が形成されている。
このデリバリ−システムの具体例では、接着剤層０！９
＃こ沿ってゲルａ３が移行することがなく、皮膚との接
着が確保される。
＃こ沿ってゲルａ３が移行することがなく、皮膚との接
着が確保される。
第３図にも、第２図と類似のデリバリ−システムが図示
されているが、第２図のシステムに加えて、マトリック
ス包囲チャネル（１７）内のアルミニウム裏材ａｚとア
ルミニウム保護層ａｅとの間に弱い円周方向シールＯＦ
ｊが設けられている。
されているが、第２図のシステムに加えて、マトリック
ス包囲チャネル（１７）内のアルミニウム裏材ａｚとア
ルミニウム保護層ａｅとの間に弱い円周方向シールＯＦ
ｊが設けられている。
このデリノ々リーシステムの具体例では、非開放型デリ
バリ−システムから薬剤が損失することなく揮発性薬剤
を使用することができる。
バリ−システムから薬剤が損失することなく揮発性薬剤
を使用することができる。
臨床テスト
上記実施例１と同様に作成したデリバリ−システムから
のニトログリセリンの供給ｌとついて調べた。各々１６
＃ｖのニトログリセリンを含む実施例１のデリノセリー
システム２個を、６名の被験者の胸部ζこ置いた。１２
時間の間に毎時間、１４時間目と２４時間目ｌこ採血し
た。サンプル中のニトログリセリンについて、ＨＰＬＣ
および熱エネルギー分析装置を用いて検査した。第４図
に、６名の
のニトログリセリンの供給ｌとついて調べた。各々１６
＃ｖのニトログリセリンを含む実施例１のデリノセリー
システム２個を、６名の被験者の胸部ζこ置いた。１２
時間の間に毎時間、１４時間目と２４時間目ｌこ採血し
た。サンプル中のニトログリセリンについて、ＨＰＬＣ
および熱エネルギー分析装置を用いて検査した。第４図
に、６名の
第１図は、本発明の経皮デリバリ−システムの断面図で
ある。 第２図は、マトリックスをチャネルで包囲した本発明の
経皮デリバリ−システムの断面図である。 第３図は、マ） ＩＪラックス囲チャネルにおいて裏材
と保護層がシールされている本発明の経皮デリバリ−シ
ステムの断面図である。 第４図は、本発明のデリバリ−システムを用いた６名の
患者で得られた血中ニトログリセリンレベルを（時間を
関数として）示した図である。
ある。 第２図は、マトリックスをチャネルで包囲した本発明の
経皮デリバリ−システムの断面図である。 第３図は、マ） ＩＪラックス囲チャネルにおいて裏材
と保護層がシールされている本発明の経皮デリバリ−シ
ステムの断面図である。 第４図は、本発明のデリバリ−システムを用いた６名の
患者で得られた血中ニトログリセリンレベルを（時間を
関数として）示した図である。
Claims (8)
- （１）（ａ）薬剤に対して実質的に不透過性の裏材と、 （ｂ）流体、流体ゲル化剤および薬剤を含む薬剤含有ゲ
ルから成り裏材表面に隣接した マトリックスと、 （ｃ）システムからのゲルの放出速度をコントロールす
るマトリックスに隣接したシー トと、 から成る薬剤の経皮投与用経皮デリバリーシステムであ
つて、前記速度コントロールシートが薬剤含有ゲルが孔
を通過しうる多孔シートであることを特徴とするシステ
ム。 - （２）（孔を介する以外の）シートを介する薬剤の拡散
速度が約１５０μｇｈｒ＾−＾１ｃｍ＾−＾２以下であ
る特許請求の範囲第１項に記載のシステム。 - （３）多孔シートがエチレン−酢酸ビニル共重合体から
成る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載のシステム
。 - （４）多孔シートの厚さが０．１〜０．４ｍｍである特
許請求の範囲第３項に記載のシステム。 - （５）更に、多孔シートに接してコンタクト接着剤層お
よ前記接着剤層に接して保護層を含む特許請求の範囲第
１項から第４項のいずれかに記載のシステム。 - （６）（ａ）薬剤に対して実質的に不透過性の裏材と、
（ｂ）流体、流体ゲル化剤および薬剤を含む薬剤含有ゲ
ルから成り裏材表面に隣接したマトリックスと、 （ｃ）システムからの薬剤もしくはゲルの放出速度をコ
ントロールするマトリックスに隣接したシートと、 （ｄ）速度コントロールシートに接したコンタクト接着
剤層と、 （ｅ）接着剤層に接した保護層と、 から成る薬剤の経皮投与用経皮デリバリーシステムであ
つて、マトリックスを速度コントロールシートに形成さ
れたチャネルとコンタクト接着剤層により包囲し、薬剤
含有ゲルの外方向移動を防止するととを特徴とするシス
テム。 - （７）マトリックスが、マトリックス包囲チャネル内の
裏材と保護層との間のシールにより包囲されている特許
請求の範囲第６項に記載のシステム。 - （８）速度コントロールシートが、薬剤含有ゲルが孔を
通過しうる多孔シートである特許請求の範囲第６項また
は第７項に記載のシステム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8512358 | 1985-05-16 | ||
| GB858512358A GB8512358D0 (en) | 1985-05-16 | 1985-05-16 | Transdermal delivery system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61265150A true JPS61265150A (ja) | 1986-11-22 |
| JPH0659316B2 JPH0659316B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=10579205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61110451A Expired - Lifetime JPH0659316B2 (ja) | 1985-05-16 | 1986-05-14 | 経皮デリバリ−システム |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208395B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0659316B2 (ja) |
| AT (1) | ATE48762T1 (ja) |
| DE (1) | DE3667610D1 (ja) |
| GB (1) | GB8512358D0 (ja) |
Cited By (1)
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| EP0208395A1 (en) | 1987-01-14 |
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