JPS63203616A - クロニジン経皮投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、クロニジンを持続的に放出するのに１１！？
適なりロニジン経皮投与製剤に関するものである。

［従来技術］ 経皮吸収性の全身性薬物であるクロニジンを用いた経皮
吸収製剤としては、特開昭５４−２０１２９号公報およ
び特開昭５７−１５０６１４号公報等に見られる薬物貯
′ＮＡ層より、皮膚と接触する感圧粘着剤層を通じて、
場合によっては薬物透過制御膜を介して、制御された薬
物の放出を行うものであり、これらは薬物の放出速度を
コントロールするという点ヤ薬埋効果の而においては、
充分にその目的を満足し得るものである。しかし長期投
与、連続投与を行う場合、薬物による刺激、発汗による
むれ等による発赤、気触れ等の副作用が生じる場合があ
る。

また皮膚と接触する感圧粘着剤層が薬物の初期放出のバ
リアとなり、薬効の立ち上り発現が遅くなりがちである
。

そこで、本発明者らは長期投与、連続投与に充分に耐え
、薬物による刺激、発汗によるむれ等による発赤、気触
れ等の副作用を低減し、さらに初期の薬効発現に優れた
クロニジン経皮投与製剤を提供することを目的し、鋭意
検討した結果、本発明に至った。

［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明のクロニジン経皮投与製剤は、支持体と
支持体上に積層した薬物貯蔵層と、該薬物貯蔵層上にｖ
４店した薬物透過制御膜、さらに該薬物透過制御膜上に
積層した感圧粘着剤層より構成され、薬物がクロニジン
であり、該感圧粘着剤層が（Δ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−
Ｂ）ｎ−Ａ型弾性車合体［式中、Ａは実質的にモノビニ
ル置換芳香族化合物重合体ブロック、Ｂは実質的に兵役
ジオレフィン共重合体ブロック、ｎは３〜７の整数、Ｘ
はｎ個の重合体鎮（Ａ−Ｂ）が結合している多官能化合
物から誘導された残塁を表す］、吸水性高分子、天然ガ
ム質、高級脂肪酸エステルを必須成分として含有するも
のである。

かかる本発明のクロニジン経皮投与製剤によって、含有
薬物であるクロニジンの］！！！想的な放出が得られ、
長期投与、連続投与において発赤、気触れ等の副作用を
大幅に減少せしめることに成功したものである。

本発明に用いられるクロニジンとは、一般名２．６−ジ
クロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニリデンベンピンアミン
であり、下記の構造式によって示される。

このクロニジンの含有量は、薬物貯蔵層中に６〜２０重
量％、好ましくは８〜１５重量％、感圧粘着剤層に対し
ては１〜１０重量％、好ましくは２〜６重量％である。

本発明に用いられる（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ
−Ａ型弾性重合体は、具体的には市販品として容易に入
手できるシェル化学製スチレン−ブタジェン−スチレン
ブロック共重合体（カリフレックスＴ　Ｒ−１１０１）
　、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
くカリフレックスＴＲ−１１０７、カリフレックスＴ　
Ｒ−１１１１）等、フリップベトロリアム社製のツルブ
レン４１８等が挙げられるが、特にスチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体が好適に用いられる。こ
の（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体
を感圧粘着剤層に用いることにより後述の試験例で述べ
る如く、クロニジンの初期放出性に優れ薬効の発現が非
常に早いものとなる。

本発明で用いられる吸水性高分子は自重の１０倍以上の
水を給水しゲル化膨潤するものであり、例えばポリアク
リル酸およびその金属塩、例えばナトリウム塩、カルボ
キシビニルポリマー等に軽度の架橋結合を導入したもの
、デンプンアクリロニトリルグラフトケン化物金属塩、
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコー
ルエステル、カラギナン、ポリビニルピロリドン等が用
いられ、具体的には■三洋化成製サンウェット（１Ｍ−
３００、Ｉ　Ｍ　−１０００、Ｉ　Ｍ　−１０００Ｍ　
Ｐ　Ｓ等）、■製鉄化学製のアクアキープ（４８，４Ｓ
Ｈ等）、＠Ｊ住友化学製スミカゲル（ＳＰ−５２０，５
Ｐ−５４０、Ｎ−１００、Ｎ　Ｐ　−１０２０、Ｎ　ｐ
　−１０４０等）、＠Ｊ荒川用学製のアラソーブ（８０
０，８００１”等）が用いられる。

天然ガム質は、天然にある特殊な植物から分泌される樹
脂で、例えばアラビアガム、トラガントガム、グアガム
、カラヤガム、ベンゾインガム等が用いられ、カラヤガ
ム、グアガム等が特に好ましく用いられる。

高級脂肪酸ニスデルは、酸とアルコールから脱水して生
成した化合物であり、好ましくは飽和脂肪酸エステルで
あり、更に好ましくは直鎖脂肪酸エステルであり例えば
、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル、ステアリン酸ブチル、ラウリル酸ヘキシル、ミリス
チン酸ミリスチル等である。

本発明における感圧粘着剤層中、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは
（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体、吸水性高分子、天然ガ
ム質、高級脂肪酸エステルの好ましい含有量は以下の通
りである。

すなわち、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾
性重合体、吸水性高分子、天然ガム質、高級脂肪酸エス
テルからなる必須成分の含右量の１８ｍは、感圧粘着剤
層中、２０〜９９重量％であり、さらに好ましくは３０
〜’６０１量％である。さらに各成分の含有Ｍは、感圧
粘着剤層中、（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型
弾性重合体５〜２重量％〜２０重ψましくは８〜１０重
量％、吸水性高分子１〜７重格％、さらに好ましくは２
〜５重凶％、天然ガム質０．５〜５重岱％、さらに好ま
しくは１〜３重母％、高級脂肪酸エステル０．１〜Ｊｆ
Ｉｉ蔚％、さらに好ましくは０．５〜２重量％であり、
この範囲の組み合せが最も本発明の効果を現ず。

本発明における感圧粘着剤層には、上記必須成分に加え
て、従来公知の流動パラフィン等の軟化剤、粘着付与樹
脂、酸化防止剤、吸収促進剤等が適宜退館含有される。

本発明のクロニジン経皮投与製剤に用いられる支持体と
しては、従来公知の各種プラスチックフィルム、不織布
、アルミニウムを積層した多層フィルム等が用いられる
。

また、薬物貯Ｍｍにはポリイソブチレンと鉱油の混合物
が薬物と共に用いられる。具体的にはエクソン社製ポリ
イソブチレン（商品名ビスタネツクス）が用いられる。

また鉱油は４０℃で５ｃＳｔ〜１００　ｃ３　ｔの物が
用いられ、具体的にはエッソ社製流動パラフィン（商品
名クリストール）が用いられる。ポリイソブチレンと流
動パラフィンの配合割合は、薬物を除いた薬物貯Ｆｉａ
層１００重量部に対し、ポリイソブチレン３０〜６０重
量部、流動パラフィン７０〜４０φＤ部が好ましい。

薬物透過制御膜にはポリプラスチック社製ポリプロピレ
ン膜（商品名ジュラガード）が用いられる。

次に、本発明のクロニジン経皮投与製剤の製造方法につ
いて説明する。

まず、ヘキサン、ヘプタン、塩化メヂレン、クロロホル
ム等の溶剤に基剤成分と薬物（クロニジン）を溶解し、
適当な支持体に塗工あるいは一旦剥離処理の施されたフ
ィルムに塗工後、適当な支持体に転写圧着し製品となす
。さらに詳しく述べると、第１図に示すように、支持体
１に展延された薬物貯蔵層２上に、予め流動パラフィン
で飽和された薬物透過制御膜３を積層し、ライナー５に
展延された感圧粘着剤ＪＩＪ４と貼り合せ所望の大きさ
に切断し製品となす。

このようにして得られた本発明のクロニジン経皮投与製
剤は、 １）支持体と支持体上に積層した薬物貯蔵層と、薬物貯
蔵層上に積層した薬物透過制御膜、さらに薬物透過制御
股上に積層した感圧粘着剤層よりなる積層製剤であり、
かつ、 ２）感圧粘着剤層の構成成分が、 ■（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ　−Ａ型骨性重合
体 ■吸水性高分子 ■天然ガム質 ■高級脂肪酸エステル よりなるため、 Ａ）クロニジンの初期放出性に優れ薬効発現を速める［
上記２）の■の作用］ Ｂ）長時間にわたる薬効の持Ｍ［上記１）おＪ：び２）
の作用コ Ｃ）長時間の投与による薬物の刺激、汗等のムレによる
発赤、気触れ等の副作用の低下［上記２）の■〜■の作
用］ という、まさに理想的なりロニジン経皮投与製剤となる
ものである。

［実施例］ 以下、本発明を実施例、試験例等を挙げてさらに詳細に
説明する。なお、実施例、比較例、参考例中、“部”と
あるのはすべて重量部を意味する。

１１１上 （■：薬物貯蔵層の作成） ポリイソブチレン （商品名ビスタネックスＭＭＬ−１００）５．３Ｇ部 ポリイソブチレン （商品名ビスタネックスＬＭ−ＮＳ） ６．６９部 流動パラフィン （商品名クリストール）　　　　　　１０．７１部ヘキ
サン　　　　　　　　　　　　７７．２４部からなる合
計１００部を還流冷却器付きセパラブルフラスコに入れ
、６０℃にて加熱溶解させた。ついでクロニジン３．１
３部をエタノール６部に溶解したものを添加し、良く混
合分散させた後、１１μの厚さのポリエステルフィルム
上に、乾燥後の厚みが５０μになるように展延し、−夜
Ｖ温乾燥後、５０℃で１５分間乾燥し薬物貯蔵層とした
。

（■：薬物透過制御膜の調製） ポリプロピレンＭｌ　（ジュラガード２４００、■ポリ
プラスチック製）を流動パラフィンに浸漬し真空ポンプ
で２時間脱気した。

（■：感圧粘着剤層の作成） スヂレンーイソプレンースチレンブロック共重合体 （商品名　カリフレックスＴ　Ｒ−’１１０７）１０．
３９部 ブチルヒドロキシトルエン　　　　０．５２部流動パラ
フィン （商品名クリストール）　　　　　　　７．２７部粘着
付与樹脂（脂環族飽和炭化水素） （商品名　アルコンＰ−１００）　　　２０．７８部ミ
リスチン酸イソプロピル　　　　０．９５部、ヘキサン
　　　　　　　　　　　　　　６０部からなる合計１０
０部を還流冷却器付きセパラブルフラスコに入れ、６０
℃にて加熱溶解させた。その後上記溶液の１００部に対
して、 吸水性高分子（ポリアクリル酸塩重合体）（商品名アラ
ソーブ８００Ｆ　＞　　　　　　４．２７部カラヤガム
　　　　　　　　　　　　　１．９０部を加え、ついで
クロニジン１．３７部を溶解させたエタノール３部を添
加し、良く混合分散させた後、シリコーン処理の施され
たポリエステルフィルム上に、貯蔵層作成の手順と同様
に、乾燥後の厚みが５０μになるように展延した。

ついで上記■で作成した感圧粘着剤層の粘着層面に、前
記■で調製した薬物透過制御膜を積層し、さらに前記■
で作成した薬物貯蔵層−ポリエステル支持体からなる複
合体の薬物貯蔵層面に、薬物透過制御膜が接触するよう
に貼り合せ本発明のクロニジン経皮投１４剤とした。

比較例１〜３ ■薬物貯蔵層の作成と■薬物透過制御膜の調製は実施例
１と同様とし、■感圧粘着剤層の作成は、ミリスチン酸
イソプロピル、吸水性高分子（ポリアクリル酸塩重合体
、アラソーブ８００Ｆ）、カラヤガムを第１表のように
含有させた以外は実施例１と同様にして行った。

これら薬物貯蔵層、薬物透過制御膜、感圧粘着剤層を用
いて実施例１と同様にクロニジン経皮投与製剤を得た。

第１表 分の添加量の比率。

裏ｌ」しＬ ■薬物貯蔵層の作成と■薬物透過制御膜の調製は実施例
１と同様にし、■感圧粘着剤層の作成は、以下のように
行った。

ポリイソブチレン （商品名　ビスタネツクスＭＭＬ−１００）８．２０部 ポリイソブチレン （商品名　ビスタネツクスＬＭ−ＭＳ）１０．２０部 流動パラフィン （商品名クリストール）　　　　　　１６．３８部ミリ
スチン酸イソプロピル　　　　０．８５部ヘキサン　　
　　　　　　　　　　　　残部からなる合計１００部を
還流冷却器付きセパラブルフラスコに入れ、６０℃にて
加熱溶解させた。その後上記溶液の１００部に対して、 吸水性高分子〈ポリアクリル酸塩重合体）（商品名アラ
ソーブ８００１”　）　　　　　　３．８５部カラヤガ
ム　　　　　　　　　　　　　１．７１部を加え、つい
でクロニジン１．５４部を溶解させたエタノール２．６
部を添加し、良く混合分散させた後、シリコーン処理の
施されたポリエステルフィルム上に、貯蔵層作成の手順
と同様に、乾燥後の厚みが５０μになるように展延した
。

ついで上記■で作成した感圧粘着剤層の粘着層面に、前
記■で調製した薬物透過制御膜をｖｉ層し、さらに前記
■で作成した薬物貯蔵層−ポリエステル支持体からなる
複合体の薬物貯蔵層面に、薬物透過制御膜が接触するよ
うに貼り合せクロニジン経皮投与製剤とした。

１３」ＬＬ ■薬物貯蔵層の作成と■薬物透過制御膜の調製は実施例
１と同様にし、■感圧粘着剤層の作成は、以下のように
行った。

ポリイソブチレン （商品名　ビスタネックスＭＭＬ−１００）５．３６部 ポリイソブチレン （商品名　ビスタネックスＬＭ−ＭＳ）６．６９部 流動パラフィン （商品名　クリストール）　　　　１０．７１部へキサ
ン　　　　　　　　　　　７７．２４部からなる合計１
００部を還流冷却器付きセパラブルフラスコに入れ、６
０℃にて加熱溶解させた。ついでクロニジン０．８５部
を溶解させたエタノール１．５部を添加し、良く混合分
散させた後、シリコーン処理のｍされたポリエステルフ
ィルム上に、乾燥後の厚みが５０μになるように展延し
、−夜室温乾燥後、５０℃で１５分間乾燥し感圧粘着剤
層とした。

ついで上記■で作成した感圧粘着剤層の粘着層面に、前
記■で調製した薬物透過制御膜をｖ４層し、さらに前記
■で作成した薬物貯蔵層−ポリエステル支持体からなる
複合体の薬物貯蔵層面に、薬物透過制御膜が接触するよ
うに貼り合せクロニジン経皮投与製剤とした。

ＬＬＬＬ（水放出試験） 実施例１、参考例１および比較例４のクロニジン経皮投
与製剤を用い、３７℃の条件で水放出試験を行った。そ
の結果を第２図に示す。

第２図に示されるように、実施例１のクロニジン経皮投
与製剤は、比較例４１１１５よび参考例１のクロニジン
経皮投与製剤と比較して、明らかに初期の放出性が高い
ことを表している。これは実施例１の感圧粘着剤層が弾
性重合体くスチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体）を用いていることに起因するものである。すな
わち本発明の有用性を裏づけるものである。

試験例２　（吸水試験および表面ｐＨ測定並びに皮膚刺
激試験） 実施例１、比較例１〜３および参考例１のクロニジン経
皮投与製剤を各々０．６２％の生理食塩水に２４時間１
潰し、感圧粘着剤層あたりの吸水力を測定した。また、
別個に各実ｔＭ例、比較例、参考例の膏体表面のｐＨを
測定した。ざらに各製剤を高血圧ラット１２匹の除毛背
部皮膚に１週間貼付し、剥離後の皮膚の状態を観察し吸
水率とｐｌ−１値と皮膚刺激の相関を検討した。

結果を第２表に示した。なお、皮膚刺激判定基準は下記
の通りである。

変化なし　　二　− 微弱な発赤　：　± 明瞭な発赤　：　＋ 重篤な気触　；　丑 第２表 第２表より明らかな如く、実施例１のクロニジン経皮投
与製剤は、吸水性高分子、天然ガム質、高級脂肪酸エス
テルが必須成分として含有されており、その−成分が欠
けた比較例１〜３、さらに参考例１より際だった吸水力
を示した。さらに天然ガム質（カラヤガム）を配合する
ことで、その＋１８緩衝力と相乗して、皮膚刺激を大幅
に減少せしめている（実施例１と比較例３の比較参照）
。

このことは本発明の有用性を多大に裏づけるものである
。

試験例３　（薬効試験） 同一高血圧症成人男子に対し実施例１、参考例１のクロ
ニジン経皮投与製剤（クロニジンｉｔ　５１１ｇ／人）
を投与し薬効試験を行った。その結果を第３図に示した
。

第３図より明らかな如く、実施例１のクロニジン経皮投
与製剤は、貼付後２４時間以内に薬効が発現するに対し
、参考例１では２４時間以降に薬効が発現している。し
かも実施例１のクロニジン経皮投与製剤は参考例１に比
較して、発赤、気触れ等の副作用は著しく微弱なもので
あった（第２表参照）。

［発明の効果］ 以上説明したように、支持体と支持体上に積層した薬物
貯蔵層と、該薬物貯蔵層上に積層した薬物透過制御膜、
さらに該薬物透過制御膜上に積層した感圧粘着剤層より
構成され、感圧粘着剤層が（Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−
Ｂ）ｎ−Ａ塑弾性体と吸水性高分子、天然ガム質、高級
脂肪酸エステルとを含有する本発明のクロニジン経皮投
与製剤は、クロニジンの初期放出性に優れ、薬効の速や
かなる発現を促し、しかも発赤、気触れ等のなく、充分
に安全であることから、従来のクロニジン経皮投与製剤
よりも格段に進歩した製剤であり、産業上非常に有用で
ある。　　　。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のクロニジン経皮投与製剤の構造を示す
概略図、 第２図は、水放出試験における放出率（％）の時間変化
を示す図、 第３図は、貼付時間に対する血圧値の薬効試験の結果を
示す図。 １：支持体、　　　　２：薬物貯蔵層、３：薬物透過制
御膜、４：感圧粘着剤層、５ニライナー。 第１図 第２図 Ｏ実施例１ 貼付時間 第３図 手続補正書印発） 昭和６３年５月９日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 昭和６２年　特　許　願　第３３４６２号２、発明の名
称 クロニジン経皮投与製剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人〒１０５ 住　所　東京都港区虎ノ門二丁目８番１号自発補正 ６、補正の対象 「明細書の発明の詳細な説明の欄」 ７、補正の内容 ■、明細書第３頁第２行の“目的し”を「目的とし」に
訂正する。 ２、同書第５頁第９〜１６行の“例えばポリアクリル酸
・・・　・・・　ポリビニルピロリドン等が用いられ、
″を「例えば水溶性ポリマーに軽度な架橋結合を導入し
たものが用いられ、」に訂正する。 ３、同書第５頁第１７行の“Ｉ　Ｍ−１０００″の前に
ｒＩＭ−３００ＭＰＳ、Ｊを加入する。 ４、同書第８頁第９行の“７０〜４０重量部”を「４０
〜７０重量部」に訂正する。 ５、同書第１Ｏ頁第１７行の“（商品名ビスタネックス
ＬＭ−ＮＳ）”″を「（商品名ビスタネックスＬＭ−Ｍ
Ｓ）Ｊに訂正する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、支持体と支持体上に積層した薬物貯蔵層と、該薬物
   貯蔵層上に積層した薬物透過制御膜、さらに該薬物透過
   制御膜上に積層した感圧粘着剤層よりなる経皮投与製剤
   において、薬物がクロニジンであり、該感圧粘着剤層が
   （Ａ−Ｂ）ｎＸまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体［
   式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合体
   ブロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン共重合体ブロ
   ック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎ個の重合体鎮（Ａ−Ｂ
   ）が結合している多官能化合物から誘導された残基を表
   す］、吸水性高分子、天然ガム質、高級脂肪酸エステル
   を含有することを特徴とするクロニジン経皮投与製剤。