JPH044295B2 - - Google Patents

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JPH044295B2
JPH044295B2 JP57023504A JP2350482A JPH044295B2 JP H044295 B2 JPH044295 B2 JP H044295B2 JP 57023504 A JP57023504 A JP 57023504A JP 2350482 A JP2350482 A JP 2350482A JP H044295 B2 JPH044295 B2 JP H044295B2
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drug
rate
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skin
absorption enhancer
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤を経皮的に投与するための投与剤
形に関する。この投与剤形はエストラジオールを
経皮的に投与するのに特に有用である。
所定の薬剤を連続基礎面に経皮的に投与する実
際性は所望の治療効果を与えるのに必要な血中の
薬剤濃度、皮膚が薬剤に対してどのように透過し
得るか、及び投与に対して有効な皮膚表面積の量
に依存する。有効皮膚表面積は理論的には制限さ
れないけれども、患者の許容理由からは、典形的
には、約５cm2以上、約100cm2以下に制限される。
有効表面積をこの範囲に固定して、問題は十分な
薬剤がそのほとんどの領域を通過して所望とされ
た治療効果を与えるかどうかにせばまる。もしそ
うなるなら、薬剤を経皮的に効果的に投与するの
は簡単である。しかしながら、皮膚の薬剤に対す
る固有の透過性が非常に高く、あるいは非常に低
くてその皮膚領域を通過る薬剤が多過ぎたり、あ
るいは少な過ぎるときはそのような場合に応じて
薬剤の皮膚に対する投与速度を制御し、あるい
は、皮膚の薬剤に対する透過性を高めて経皮的投
与を実際に則したものにしなければならない。本
発明は皮膚の薬剤に対する透過性を高める状態を
包含する。
薬剤の経皮的吸収を増進する化合物に関する文
献は多数ある。典形的には、所定量の増進剤が、
増進剤と薬剤が皮膚表面に投与される速度を制御
する能力がない処方における所定量の薬剤ととも
に皮膚に適用される。このような場合、皮膚表面
には皮膚が吸収できるよりも多い薬剤と多い増進
剤が存在する。かくして、薬剤と増進剤の両者は
所望の治療結果を与えるのに必要とされる値以上
になると思われる最大速度で皮膚を通過する。
アメリカ国特許第4031894号明細書はスコポラ
ミンの制御された経皮的投与に関連して経皮吸収
増進剤の予備投与又は共投与を提案している。こ
の増進剤はスコポラミンの吸収に対する速度影響
バリアーとして角質層を取り除くべく適用され
る。これを行うには、増進剤は皮膚の透過性をス
コポラミンがその特許明細書に記載されている系
によつて皮膚表面適用されるよりも速く皮膚を通
して移動し得る水準まで高めなければならない。
かくして、スコポラミンは皮膚表面を透過する。
このタイプの適用において、スコポラミンの投与
速度は皮膚によるよりはその系によつて制御され
るといわれている。相関的には、増進剤の投与速
度（スコポラミンと共投与されるとき）は系又は
皮膚のいずれかによつて制御されるが、いずれの
場合もその速度はスコポラミンの投与速度を系に
よつて制御するような大きさのものである。
アメリカ国特許第3797494号明細書は薬剤を経
皮的に投与するための帯具について記述し、その
帯具において薬剤は輸送剤と混合することができ
る。その場合、輸送剤は薬剤による皮膚の浸透を
高める。これらの帯具の主構成要素は支持体層、
薬剤溜め層、微孔質膜層及び触圧接着剤層であ
る。このアメリカ国特許明細書は薬剤の投与速度
は薬剤がその溜めから微孔質膜を通つて拡散する
速度によつて制御されることを示している。これ
らの帯具は従つて前記アメリカ国特許第4031894
号明細書に記載されるものと同様に作用する。そ
の薬剤投与速度は薬剤が皮膚によつて吸収される
速度よりは帯具によつて制御される。
アメリカ国特許第3053255号明細書は薬剤を経
皮的に投与する、次の層、すなわちまず第一に皮
膚に最も近い層、薬剤が吸収されている繊維キヤ
リアー層、不浸透性分離層、薬剤に対する溶剤で
ある液体輸送剤が吸収されている溜め層、及び不
浸透性被覆層から構成される多層単位を開示して
いる。１本又はそれ以上の芯が溜め層とキヤリア
ー層との間を走り、前者から後者に輸送剤の流れ
のための導通路として働いている。作用中、輸送
剤は溜め層からキヤリアー層に芯を経由して流れ
る。輸送剤は両層を通過するときキヤリアー層に
吸収されている薬剤を溶解し、次いで溶解された
薬剤とともに皮膚に吸収される。芯の断面積は
「皮膚によつて活性剤キヤリアーから吸収される
だろう少なくともそれだけのビヒクルが溜め層と
キヤリアー層を流れることができる（その中に溶
解されている活性剤を含む）そのような面積でな
ければならない」。この引用句は皮膚に送られる
薬剤と輸送剤の量が皮膚が吸収することができる
量に等しいか、それより多いことを示している。
本発明は、薬剤及び経皮吸収増進剤を皮膚の予
定領域に共投与する単位投与剤形及び投与方法に
関する。薬剤は皮膚が薬剤を吸収し得る速度と少
なくとも同じ速度で皮膚に投与され、一方経皮吸
収増進剤は皮膚の処理領域の薬剤に対する透過性
を血中に治療有効水準の薬剤を与えるのに十分な
薬剤が吸収されるような大きさに増加させる実質
的に一定の速度で投与される。従つて、薬剤の投
与速度は皮膚が薬剤を吸収する速度によつて制御
され、これに対して経皮吸収増進剤の投与速度は
その増進剤が投与剤形から皮膚表面に放出される
速度によつて制御される。薬剤の投与速度は従つ
て、増進剤は皮膚が薬剤を吸収する速度に影響を
及ぼすから、増進剤の制御された共放出によつて
関接的に制御される。
さらに明確に述べると、前記投与剤形は (a)(i) 処置されるべき皮膚領域に少なくともほゞ
等しい面積の、 (ii) 処置時間が終るまで皮膚の前記領域に接触
するようにされている、 (iii) 薬剤と増進剤が吸収のために接触によつて
皮膚の前記領域に供給される 基底表面を有し、 (b) 前記基底表面と通じ、前記時間の実質的部分
が終るまでに前記基底表面に与えられる薬剤の
量が皮膚の前記領域が吸収できる量より過剰に
なるように、薬剤を基底表面において前記時間
を通じて与えるある供給源の薬剤を含有し、 (c) 前記時間にわたつて前記基底表面において経
皮吸収増進剤を与えるように基底表面と通じて
いるある供給源の経皮吸収増進剤を含有し、そ
して (d) 前記増進剤が基底表面において与えられる速
度を前記時間の実質的部分を通じて実質的に一
定に保持するための手段を含んでいる 本体から成り、その場合前記速度は (i) 皮膚の前記領域が吸収できる最大速度以下
であり、そして (ii) 皮膚の前記領域の薬剤に対する透過性を薬
剤が治療有効水準の薬剤を患者の血流中に与
える速度で吸収されるそのような程度に増加
させるのに十分である 速度である。
前記投与剤形に相関して、投与方法は (a) 投与時間の実質的部分が終るまでに、投与さ
れる薬剤の量が皮膚の処理領域が吸収できる量
を超えるような量で薬剤を前記時間を通じて連
続的に前記領域に投与し、そして (b) 経皮吸収増進剤を前記皮膚領域に投与時間の
実質的部分にわたつて実質的に一定である速度
で同時に、かつ連続的に共投与する ことから成り、その場合前記速度は (i) 皮膚の前記領域が吸収できる最大速度以下
であり、そして (ii) 皮膚の前記領域の薬剤に対する透過性を薬
剤が治療有効水準の薬剤を患者の血流中に与
える速度で吸収されるそのような程度に増加
させるのに十分である 速度である。
本発明において用いられている「投与時間の実
質的部分」という用語は投与時間の少なくとも約
60％の時間、好ましくは少なくとも約90％の時間
を意味する。これと相関して、「実質的に一定」
という用語は投与時間の実質的部分にわたつて約
±20％以下、好ましくは約±10％以下の変化を意
味する。
上記の投与剤形及び方法は特に、骨孔症、並び
に頭痛、嘔気、うつ病、ホツトフラツシユ
（hotflashes）、及び閉経期にしばしば起る他の不
快感のような自然のエストラジオール欠乏と結び
付いた状態を治療するためにエストラジオールと
エタノールを経皮的に共投与するのに有用であ
る。
第１図は非損傷皮膚１２に置かれるように設計
されている自己接着性パツチ１１を説明してい
る。パツチ１１は上面支持体層１３、薬剤−増進
剤溜め層１４、拡散膜層１５及び触圧接着剤層１
６の４層から成る積層体である。支持体層１３は
パツチの上面を画成している。それは溜め層１４
の構成要素に対して実質的に不透過性である材料
又は材料の組み合わせからできている。それはパ
ツチにとつて溜め層１４の構成要素を保ち帯具か
ら逃げないようにする保護被覆として作用し、そ
して構造支持機能を果す。層１３を作るのに使用
することができる材料の例は高密度及び低密度の
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル
及びポリエチレンテレフタレートである。溜め層
が流体である本発明の態様において、支持体層の
外縁は溜め層の縁に重ねられ、拡散膜層に接着又
は融着によつて封止されている。このような構造
において、溜め層は支持体層と拡散膜層の間の全
体に含まれ、露出表面はない。支持体層及び拡散
膜層は本来互いに封止することができ、このよう
な態様において追加層又は接着剤のような封止手
段を含む。
溜め層１４は支持体層１３の直下にある。それ
は経皮吸収増進剤と薬剤の両供給源を含有してい
る。溜め層における薬剤の量は薬剤が帯具から皮
膚によつて吸収される速度と意図される治療期間
による。これと相関して、溜め層における増進剤
の量は増進剤が帯具から皮膚に投与され、処置期
間にわたつて所望とされる薬剤の透過度の向上を
達成する速度に依存する。溜め層１４は薬剤及び
増進剤に加えてさらに希釈剤、安定剤、ビヒク
ル、ゲル化剤および同様の試剤を含むことができ
る。
エストラジオールとエタノールを共投与する本
発明の態様において、単層１４の主構成要素はエ
ストラジオールとエタノールである。エストラジ
オールは完全に溶液で、又は連続のエタノール相
に溶解した形と均一に分散した未溶解微粒体の両
者を含む形のいずれかで存在する。この連続層は
帯具の耐用期間にわたつてエストラジオールを含
有し、そして層１４におけるエストラジオールの
最低量はその連続層におけるエストラジオールの
溶解性及び帯具の意図される耐用期間による。典
形的には、約0.2〜12mgのエストラジオールが溜
め層に含有される。同様に、層１４中のエタノー
ルの最低量は帯具の意図された耐用期間の実質的
部分にわたつて処置されている皮膚の領域に対し
て約100〜800mcg／cm2／hr、好ましくは100〜
400mcg／cm2／hrのエタノールの実質的に一定の
流出量を与るのに十分な量である。この連続エタ
ノール相はまたその連続相におけるエストラジオ
ールの溶解度を変えるためエタノールとともに水
のような、１種又はそれ以上の共ビヒクルを含有
することができる。この単層におけるエストラジ
オールの溶解度を下げることによつて単層中のエ
ストラジオール量を相当に下げることができる。
例えば、共ビヒクルとして40重量％の水準で水を
用いることによつて、エストラジオールの量はほ
とんど２桁のオーダーの大きさを下げることがで
きる。この連続相は帯具を製造する際に容易に取
り扱うことができるように50〜75重量％の水を含
有しているゲルの形をしているのが好ましい。カ
ルボキシポリメチレン、エチレン無水マレイン
酸、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル
アミド、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース及びポリ（メチルビ
ニルエーテル−無水マレイン酸）のような公知の
ゲル化剤をゲルを作るために連続層に含めること
ができる。これらのゲルの粘度はエストラジオー
ル−エタノール層が支持体層と拡散膜との間に前
記のようにして完全に含有されるような粘度であ
る。
積層体の次層である拡散膜層１５は薬剤及び増
進剤に対して必要な透過性を有する緻密な、すな
わち微孔質の重合体フイルムから作ることができ
る。この層１５は増進剤が皮膚に投与される速度
を制御するパツチ１１の部材である。それは、し
かしながら、薬剤が投与される速度は制御しな
い。言い換えると、それは増進剤に対して主たる
透過バリアーであるが、薬剤に対しては有意の透
過バリアーではない。層１５を通る薬剤及び増進
剤のそれぞれの流出量はその層の厚さ及び薬剤と
増進剤に対するその拡散係数に依存する。拡散係
数は標準的な方法によつて定量することができ
る。従つて、薬剤と増進剤の必要流出量を許容す
るフイルムは拡散係数と厚さに基づいて選ぶこと
ができる。この拡散膜層１５は溜層の他の構成要
素に対しては実質的に不透過性であるのが好まし
い。層１５を作るのに使用することができる重合
体フイルムのタイプの例はアメリカ国特許第
3797494号及び同4031894号明細書に開示されてい
る。
触圧接着剤層１６は拡散膜層１５の直接下にあ
る。この層１６は帯具１１を処置されるべき皮膚
の領域に固着させる手段である。その組成及び厚
さは薬剤及び増進剤に対して有意の透過バリアー
を組成しないそのようなものである。言い換える
と、それは層１５より増進剤に対して実質的によ
り透過性で、かつ薬剤に対しては層１５と少なく
とも同じ程度に透過性であるべきである。帯具１
１のメーカーと使用との間の期間中、層１６はそ
の組成と厚さ、及び前記期間の長さで左右される
量で増進剤及び薬剤を吸収することができる。も
しその期間が極めて長いときは、層１６はそれが
薬剤及び増進剤で飽和されるまでそれらを吸収す
るだろう。帯具が一旦皮膚に適用用されると、そ
のような吸収された増進剤の層１６からの放出
は、短時間は、所望とされる定常状態の速度を超
える帯具からの増進剤の放出速度を生じさせるだ
ろう。その状態は一時的で、制御された治療を施
す際に帯具の機能性に影響を及ぼさないだろう。
層１６を作るのに用いることができる触圧接着剤
組成物はアメリカ国特許第3797494号及び同第
4031894号明細書に開示されている。
使用に先き立つて、帯具１１はまた保護アンダ
ーコート層（図示せず）を含む。使用直前に、ア
ンダーコート層は層１６から引き離され、捨てら
れる。このアンダーコート層は層１６の薬剤、増
進剤及び他の成分に対して実質的に不透過性であ
る材料から作られる。支持体層１３を作るのに用
いられるその同じ材料が、それらがシリコーン化
によるような方法で剥離可能にされるかぎりアン
ダーコート層を作るのに用いることができる。
帯具１１は実質的にひだやしわや、あるいはく
ぼみがない皮膚１２の相対的に毛のない領域に適
用される。脇膜又は肩のようなトルソのいろいろ
な位置が帯具に対しての適当な部位となる。上記
のように、帯具がいつたん皮膚の上に置かれる
と、それは着用者に薬剤と増進剤を共投与し始め
る。その場合、増進剤は（初期の短時間の動きに
続いて）実質的に一定速度で放出され、また薬剤
は増進剤処置された皮膚が薬剤を吸収することが
可能な速度で放出される。処置された皮膚が薬剤
を吸収することが可能な速度はそれを通る増進剤
の流出量によつて影響を受ける。従つて、薬剤の
放出は皮膚によつて主として制御されるけれど
も、増進剤の流出量を介して間接的に制御され
る。エストラジオールとエタノールを共投与する
態様において、帯具からのエタノールの定常状態
の放出速度は約100〜800mcg／cm2／hr、好ましく
は約100〜約400mcg／cm2／hrである。このような
エタノールの放出速度は治療有効速度でのエスト
ラジオールの経皮的吸収を可能にするだろう。こ
れに関して、血漿中の定常状態のエストラジオー
ル濃度は時間当りの投与エストラジオール1mcg
毎に約15〜40pg／mlまで増加する。
第２図は薬剤と増進剤が別々の溜めに貯えられ
ている本発明の、一般に１７で示されるもう１つ
の態様を示す。態様１７は４層、すなわち支持体
層１８、経皮増進剤用溜め層１９、拡散膜層２
２、薬剤用溜め−触圧接着剤層２３から成る積層
体である。層１８は構造及び機能が態様１１の層
１３と同一である。層１９は経皮吸収増進剤の供
給源を含有している。態様１１におけるように、
層１９における増進剤の量は薬剤の透過性の増進
について所望とされる程度を達成するのに必要な
増進剤の投与速度に依存する。増進剤に加えてさ
らに希釈剤、安定剤、ビヒクル、ゲル化剤及び他
の調剤助剤を含んでいることができる。層２２は
皮膚に対する増進剤の放出速度を制御する帯具１
７の構成要素である。これに関して、それは構造
的上、組成上及び機能上態様１１の膜１５と同様
である。薬剤は層２２を通過しないから、層２２
は薬剤に対して透過性である必要はない。実際、
層２２は薬剤に対して実質的に不透過性であつ
て、薬剤用溜め層２３からの薬剤の上方へのマイ
グレーシヨンを最少にするのが好ましい。層２３
は触圧接着剤組成物と混合されている薬剤の供給
源を含有している。その薬剤量は薬剤が皮膚によ
つて吸収される速度と治療期間に左右される。触
圧接着剤組成物は態様１１の層１６を作るのに用
いられるのと同じ材料であることができる。一
方、層２３は薬剤供給源及び適当なマトリツクス
材料から構成される別個の薬剤用溜め層とその薬
剤用溜め層の下層になる別個の触圧接着剤層とに
分離してもよい。
薬剤及び増進剤の両供給源が別々である帯具１
７のような態様は薬剤と増進剤が互いに接触して
いるそれらの調剤及び貯蔵が実際的でないか、又
は望ましくない場合、あるいは薬剤と増進剤の分
離が拡散膜の選択を助長する場合に有利である
か、又は必要である。
第３図は一般に２５で示されるもう１つの態様
を説明しており、この態様において薬剤と増進剤
の供給源は分離されている。態様２５は２層、す
なわち支持体層２６及び不均質系マイクロカプセ
ル含有基底層２７から成る積層体である。支持体
層２６は構造上、組成上及び機能上態様１１の層
１３と同一である。不均質系基底層２７は増進剤
含有マイクロカプセル２９及び薬剤３２（第３図
には点で表わされる）が分散されている連続マト
リツクス層２８から構成されている。連続マトリ
ツクス層２８は増進剤及び薬剤に対して透過性の
固体、半固体又はゲルの組成物である。マトリツ
クス層２８は皮膚に接着するのが好ましい。接着
しないときは、接着剤の上塗層を用いて態様２５
を皮膚に接触、保持しなければならないだろう。
態様１１及び１７の触圧接着剤層を作るのに用い
られる触圧接着剤組成物が通常は連続マトリツク
ス層２８としての使用に適している。マイクロカ
プセル２９それぞれは拡散膜によつてカプセル化
されている経皮吸収増進剤の内部芯体から成る。
拡散膜は拡散膜１５及び２２のように機能し、そ
して同じ材料から作ることができ、かつ膜１５及
び２２と同じ基準に基づいて選ぶことができる。
従つて、各マイクロカプセルの拡散膜は全てのマ
イクロカプセルからの増進剤が増進剤をそれらか
ら放出させる速度を制御しているその速度を制御
する。全マイクロカプセルからの増進剤の組み合
わされた放出は順次態様２５からの増進剤の放出
速度を規定している。他の態様の場合のように、
層２７中に含有されるマイクロカプセル状の増進
剤の量は必要とされる増進剤の放出速度と治療期
間に依存する。マイクロカプセル２９は常用のマ
イクロカプセル形成技術を用いて作ることができ
る。薬剤３２は連続層２８中に溶解した形で、又
は溶解した形と未溶解の形の両者を含む形で存在
している。層２７中に存在する薬剤の量は皮膚表
面において薬剤の連続供給源を与えるのに必要と
される量より過剰である。与えられた例における
特定の存在量は薬剤が層２７から皮膚によつて吸
収される速度と治療期間に依存する。連続層２８
の厚さと組成はその層が増進剤が薬剤のいずれか
に対して主たる透過バリアーを組成しないような
ものにすべきである。
第４図は一般に３３で示されるもう１つの態様
を示している。態様３３の構成要素は支持体層３
４、経皮吸収増進剤及び薬剤の両供給源を含有し
ている溜め層３５、拡散膜層３６及び触媒接着剤
の外周環状部３７である。態様３３は次の点を除
いて態様１１と構造上機能上及び組成上同じであ
る。まず第一に、態様３３の触圧接着剤の構成要
素は連続基底層というよりは外周環状の形をして
いる。薬剤も増進剤も環状部３７を通過せず、従
つてそれはこれらの組成物に対して透過性である
必要はない。第二に、態様３３において、薬剤及
び増進剤が皮膚に運ばれる基底表面は拡散膜層３
６によつて画成されている。第三に、支持体層は
平らでなくて、代りに溜め層が保有されているポ
ケツト又はキヤビテイーを形成している。最後
に、支持体層の外側の縁は触圧接着剤の外周環状
部に封止されている。
第１〜４図の態様は薬剤及び増進剤を最適速度
で共投与して所望の治療効果を達成するように設
計することができる。与えられた薬剤−増進剤の
組み合わせに対して最適速度を決めるために、皮
膚を通る薬剤の流出量と皮膚を通る増進剤の流出
量との間の関係を定める必要がある。第５図は多
くの組み合わせに対して典形的な、増進剤の流出
量対薬剤の流出量のプロツトを示している。薬剤
の流出量はｏとａとの間の増進剤流出量において
実質的に直接的に増加する。増進剤流出量ａにお
いて、薬剤の流出量は「Ｙ」において横ばい状態
になり、増進剤の流出量がａ以上にさらに増加す
ることによつても増加しない。このような関係を
持つている薬剤−増進剤の組み合わせを含む態様
に対する最適設計はａよりわずかに高い増進剤流
出量を採用している。その増進剤流出量におい
て、薬剤流出量は最大値にあり、増進剤の流出量
における少しぐらいの変動では影響されない。
次の実施例は本発明の投与剤形、その製造及び
その作用を説明するのである。これらの実施例は
いかなる点においても本発明を限定するものでは
ない。実施例において、特に示されないかぎり割
合は重量による。
実施例 １ エタノールとエストラジオールを共投与する帯
具を次のようにして作つた。95％エタノール中に
おけるエストラジオールの溶液を0.0315部の17−
−エストラジオールを1000部の95％エタノールに
混合することによつて調製した。その混合物を撹
拌しながら0.0210部のヒドロキシプロピル−セル
ロース（mw 1000000、商標名「クルーセル
（Klucel）」で市販）を添加することによつてゲ
ル化した。
次に、触圧接着剤組成物をポリイソブテン
（mw 1200000）、ポリイソブテン（mw 35000）
及び軽質鉱油を１：1.25：２の重量比で混合する
ことによつて作つた。この触圧接着剤の厚さ50μ
の層をシリコーン化ポリエチレンテレフタレート
の厚さ75μのフイルムに流延成形した。得られた
２層の副集成部材の触圧接着剤側をエチレン−酢
酸ビニル（EVA）共重合体（酢酸ビニル９％）
の厚さ50μのフイルムに積層した。得られた３層
の副集成部材を15cm×11cm片に切断した。ゲル化
したエストラジオール−エタノール混合物の各
400mgの４部分を各片のEVA共重合体面の上に等
間隔で置き、そしてEVA熱封止性被覆を持つア
ルミ化ポリエチレンテレフタレートの厚さ63.5μ
の支持体フイルムを前記ゲルを覆つて置いた。こ
の支持体フイルムをEVA共重合体層に各片の外
周において130℃、27Kgで熱封止した。完成帯具
を直径４cmのパンチで積層体から打抜いた。
エストラジオールとエタノールの前記帯具から
の流出量を定量するためにAm.Inst.Chem.Eng.
J.，22，828（1976）においてチヤンドラセカラン
（Chandrasekaran）等によつて記述される基本
的技法を用いて試験管内試験を行つた。受容体の
液体中のエストラジオール濃度はクロマトグラフ
で分析した。比較のため、同じ試験を上記ゲル化
エストラジオール−エタノール混合物の２ミルの
層を拡散性セル中に固定した皮膚の角質層側に適
用することによつて行つた。第６図及び第７図は
これらの試験結果のプロツトであり、第６図はエ
ストラジオールの流出量を、また第７図はエタノ
ールの流出量を示している。図示のように、ゲル
化エストラジオール−エタノール混合物からのエ
ストラジオールの流出量は、エタノールの流出量
が非常に高く、実質的に一定であるにもかゝわら
ず、非直線的であつた。これに対して、エストラ
ジオールとエタノールの両流出量は帯具からは実
質的に一定であつた。
上記帯具の２つを閉経期後の４人の被検者の脇
膜の皮膚に適用することによつて生体内試験を行
つた。その結果をマチユアリタス（Mauritas）、
１：183〜190（1979）においてストレツカー
（Strecker）等が報告している結果と比較した。
これらの報告された試験は処方されたエストロゲ
ル軟膏（Oestrogel ointment）を腹部の皮膚に
適用する（3000mcgのエストラジオールを含有す
る部分を皮膚の400cm2の面積に塗つた）ことによ
つて行つた。本発明の帯具に関しての試験におい
て、前記被検者から規則的な時間間隔で血漿試料
を採取し、放射性免疫分析法によつてエストラジ
オールを分析した。第８図はこれらの分析結果を
前記軟膏について報告された値とともにプロツト
したものである。図示されるように、本発明の帯
具を経由するエストラジオールの投与は血漿中の
エストラジオールの濃度を約70pg／mlまで急速
に上昇させ、そしてその水準に保持させた。これ
に対して軟膏経由のエストラジオールの投与は血
漿中のエストラジオールの濃度を約80pg／mlま
で急速に上昇させ、次にそれ以降20時間にわたつ
て約25pg／mlまで連続的に低下した。
実施例 ２ 帯具におけるエストラジオールの流出量のエタ
ノール流出量に対する依存性を次の試験によつて
説明した。
エタノール濃度を変えてエタノール流出量を変
えた点を除いて４個の帯具を実施例１におけるよ
うにして作製した。試験管内試験でこれら帯具か
らのエタノールとエストラジオールの流出量を実
施例１の操作によつて定量した。これらの定量結
果を第９図にプロツトする。図示されるように、
エストラジオールの流出量は示されたエタノール
の流出量範囲にわたつてエタノールの流出量に正
比例する。
実施例 ３ この実施例は溜め層においてエタノールと共に
共ビヒクルとしての水の使用を説明している。３
組の帯具を、９％というよりは12％の酢酸ビニル
EVAフイルムを使用し、95％エタノールを約
75：25、60：40及び50：50W／Ｗのエタノール−
水の混合物に代えた点を除いて実施例１のように
して作製した。帯具当りのエストラジオール含量
はそれぞれ8.5mg、3.6mg及び1.3mgであつた、試験
管内試験を実施例１のように行つたが、エタノー
ルとエストラジオールの流出量は実施例１の帯具
の流出量に匹敵するものであつた。
既述のように、そして上に示されるように、本
発明の各種態様は血漿中のエストラジオール濃度
を一定水準まで好都合に上昇させるのに用いるこ
とができる。これに関して、約25〜60pg／mlの
範囲の総血漿中エストラジオール水準が閉経期と
関連した状態の治療にも有利であり、また約25〜
40pg／mlの範囲の水準が卵巣の機能停止後のエ
ストラジオールの自然減少と関連した閉経期後の
状態の治療に最も有利であるだろうと考えられて
いる。かくして、ある与えられた患者を治療する
には、まず第一は前記濃度を上記治療水準に達す
るよう上げなければならないその程度を決めるこ
とである。次は、必要上昇度を達成するだろうエ
ストラジオールの流出量を与える有効表面積を有
する帯具を投与することである。処置される皮膚
の単位面積当りのエストラジオールの流出量及び
上記の時間当りに投与される1mcgのエストラジ
オール当りの血漿中のエストラジオールの上昇に
基づいて、処置される皮膚の表面積は典形的には
５〜20cm2の範囲にあるだろうことは明らかであ
る。
実施例 ４ エタノール及びエストラジオールを共投与する
帯具を次のようにして作製した。エストラジオー
ルの95％エタノール中溶液を２ｇのエストラジオ
ールを100mlの95％エタノール中で混合すること
によつて調製した。エタノールのゲル化溶液を
215.5ｇの95％エタノールを353.5ｇの水と混合
し、そして撹拌しながら0.5ｇのヒドロキシプロ
ピルセルロース（mw 1000000、商標名クル−セ
ルで市販）を加えることによつて調製した。
次に、ポリイソブテン（mw 1200000）、ポリ
イソブテン（mw 35000）及び軽質鉱油を１：
1.25：２の重量比で混合することによつて触圧接
着剤組成物を調製した。シリコーン化ポリエチレ
ンテレフタレートの厚さ75μのフイルムに50μ厚
の触圧接着剤層を流延成形した。得られた二層副
集成部材の触圧接着剤面をエチレン−酢酸ビニル
（EVA）共重合体（酢酸ビニル12％）の厚さ38μ
のフイルムに積層した。得られた三層副集成部材
を８cm×５cm片に切断した。ゲル化したエタノー
ル混合物の580mg部とエストラジオールのエタノ
ール溶液の20mg部を各切断片のEVA共重合体面
に等間隔で置き、EVA熱封止性被覆を持つポリ
エチレンテレフタレートの厚さ45.7μの支持体フ
イルムとそのゲルを覆つて置いた。支持体フイル
ムを各片の外周において150℃、23Kgで熱封止し
た。完成帯具をラミネートから直径４cmの円形パ
ンチで打抜いた。
製薬、化学及び／又は医療の各技術分野で働く
当業者の技術範囲に入る上記本発明の各種改変も
前記特許請求の範囲に入るものとする。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の第一の態様の拡大断面概略図
であり、第２図は本発明の第二の態様の拡大断面
概略図であり、第３図は本発明の第三の態様の拡
大断面概略図であり、第４図は本発明の第四の態
様の拡大断面概略図であり、第５図は多くの薬剤
−増進剤併用系に典形的な、皮膚を通る薬剤流出
量と皮膚を通る増進剤流出量との間の関係を説明
するグラフであり、第６図は実施例１の帯具とゲ
ル化したエストラジオール−エタノール混合物に
ついてのエストラジオール流出量対時間のグラフ
であり、第７図は実施例１の帯具とゲル化したエ
ストラジオール−エタノール混合物についてのエ
タノール流出量対時間のグラフであり、第８図は
本発明及び市販軟膏によるエストラジオールの投
与から得られる血漿中エストラジオール濃度を示
すグラフであり、そして第９図は実施例２の帯具
についてのエストラジオール流出量対エタノール
流出量のグラフである。 １１，１７，２５，３３…帯具、１２…非損傷
皮膚、１３，１８，２６，３４…支持体層、１
４，３５…薬剤−増進剤溜め層、１５，２２，３
６…拡散膜層、１６…触圧接着剤層、１９…経皮
増進剤溜め層、２３…薬剤溜め−触圧接着剤層、
２７…不均質系マイクロカプセル含有基底層、２
８…マトリツクス層、２９…増進剤含有マイクロ
カプセル、３２…薬剤、３７…外周環状部。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 投与剤形が (a)(i) 非損傷皮膚の予定領域に少なくともほぼ等
    しい面積の、 (ii) 予定時間が終るまで皮膚の前記領域に接触
    するようにされている、 (iii) 薬剤と経皮吸収増進剤が吸収のために接触
    によつて皮膚の前記領域に供給される基底表
    面を有し、 (b) 前記基底表面と通じ、前記時間の実質的部分
    が終るまでに供給薬剤量が皮膚の前記領域が吸
    収できる量より過剰になるように、薬剤を基底
    表面において前記予定時間を通じて与えるある
    供給源の薬剤を含有し、 (c) 前記予定時間にわたつて前記基底表面と通じ
    ているある供給源の経皮吸収増進剤を含有し、
    そして (d) 前記増進剤が基底表面において与えられる速
    度を前記予定時間の実質的部分を通じて実質的
    に一定に保持するための増進剤の送出速度制御
    手段を含んでいる 本体から成つている薬剤と経皮吸収増進剤を非損
    傷皮膚の予定領域に予定時間共投与するための単
    位投与剤形において、前記経皮吸収増進剤の送出
    速度が (i) 皮膚の前記予定領域が吸収できる最大速度
    より以下であり、そして (ii) 皮膚の前記領域の薬剤に対する透過性を薬
    剤が有効治療水準の薬剤を患者の血流中に与
    える速度で吸収されるそのような程度に増加
    させるのに十分な速度である ことを特徴とする単位投与剤形。 ２ 前記基底表面が投与剤形を皮膚に付着させる
    薬剤と経皮吸収増進剤に対して透過性の触圧接着
    剤から成つている前記特許請求の範囲第１項に記
    載の単位投与剤形。 ３ 前記の薬剤供給源と前記の経皮吸収増進剤供
    給源が混合されており、そして一般的な溜め容器
    の中に含まれている前記特許請求の範囲第１項又
    は第２項に記載の単位投与剤形。 ４ 前記の薬剤供給源及び経皮吸収増進剤供給源
    が別個の溜め容器の中に保持されている前記第１
    項又は第２項に記載の単位投与剤形。 ５ 前記増進剤送出速度制御手段が前記増進剤供
    給源と基底表面との間に位置し、かつ該増進剤が
    透過して該基底表面に到達しなければならない拡
    散膜である前記特許請求の範囲第１項又は第２項
    に記載の単位投与剤形。 ６ 前記増進剤送出速度制御手段が前記増進剤供
    給源と基底表面との間に位置し、かつ該増進剤が
    透過して該基底表面に到達しなければならない拡
    散膜である前記特許請求の範囲第３項に記載の単
    位投与剤形。 ７ 前記経皮吸収増進剤が基底表面において与え
    られる速度が皮膚の前記予定領域による薬剤の吸
    収速度を該増進剤に与えられる速度が増加すると
    ともに有意量に増加させるその速度以上である前
    記特許請求の範囲第１項、第２項又は第５項に記
    載の単位投与剤形。 ８ 前記薬剤供給源と経皮吸収増進剤供給源がゲ
    ル化されたエタノール中に分散されたエストラジ
    オールから成り、そして該増進剤の送出速度が皮
    膚の前記予定領域に対して100〜800mcg／時間／
    cm2の範囲にある前記特許請求の範囲第６項に記載
    の単位投与剤形。 ９ 薬剤溜め手段内の薬剤が皮膚に吸収される速
    度をコントロールするための経皮吸収薬剤供給デ
    バイスの薬剤溜め手段の上に置かれる経皮吸収増
    進剤デイスペンサーであつて、 該デイスペンサーは (a) 経皮吸収増進剤溜め手段、及び (b) 該経皮吸収増進剤が該経皮吸収増進剤溜め手
    段から該薬剤溜め手段へ放出される速度をコン
    トロールして、該速度を実質的に一定に維持す
    るための手段 を含むものである経皮吸収増進剤デイスペンサー
    を用いる前記特許請求の範囲第１項に記載の単位
    投与剤形。 １０ 該薬剤溜め手段への経皮吸収増進剤の移動
    関係において該経皮吸収増進剤溜めを維持するた
    めの手段を更に含む特許請求の範囲第９項記載の
    単位投与剤形。 １１ (a) 経皮吸収増進剤非浸透性バツキング、 (b) 該経皮吸収増進剤溜め手段、 及び (c) 該経皮吸収増進剤放出速度コントロール手段 の積層体を含む特許請求の範囲第９項記載の単位
    投与剤形。 １２ 該経皮吸収増進剤溜め手段は該経皮吸収増
    進剤をマトリツク中に分散せしめており、該経皮
    吸収増進剤の放出のコントロール手段が放出速度
    コントロール膜であり、該経皮吸収増進剤溜め手
    段が該非浸透性バツキングと該放出速度コントロ
    ール膜ではさまれている特許請求の範囲第１１項
    記載の単位投与剤形。 １３ 該薬剤溜め手段への経皮吸収増進剤の移動
    関係において該デイスペンサーを維持するための
    手段を含む特許請求の範囲第１２項記載の単位投
    与剤形。 １４ 該薬剤溜め手段への経皮吸収増進剤の移動
    関係において該デイスペンサーを維持するための
    手段が、経皮吸収薬剤供給デバイスの触圧接着特
    性である特許請求の範囲第１３項記載の単位投与
    剤形。 １５ 該経皮吸収増進剤デイスペンサーがその上
    に置かれる経皮吸収薬剤供給デバイスが、非損傷
    皮膚の予定領域に吸収される速度より速い速度で
    薬剤を供給するために適用され、該経皮吸収増進
    剤放出速度コントロール手段が、非損傷皮膚の予
    定領域に吸収される速度より高い速度で且つ経皮
    吸収薬剤供給デバイスが皮膚の予定領域に薬剤を
    供給できる速度よりは低い速度で、薬剤を供給せ
    しめるために選択された実質的に一定の予定速度
    で経皮吸収増進剤を供給するために適用される特
    許請求の範囲第１３項記載の単位投与剤形。 １６ 該浸透増進剤がエタノールである特許請求
    の範囲第１５項記載の単位投与剤形。 １７ 該経皮吸収増進剤デイスペンサーがその上
    に置かれる経皮吸収薬剤供給デバイスが、非損傷
    皮膚の予定領域に吸収される速度より速い速度で
    薬剤を供給するために適用され、該経皮吸収増進
    剤放出速度コントロール手段が、非損傷皮膚の予
    定領域に吸収される速度より高い速度で且つ経皮
    吸収薬剤供給デバイスが皮膚の予定領域に薬剤を
    供給できる速度よりは低い速度で、薬剤を吸収せ
    しめるために選択された実質的に一定の予定速度
    で経皮吸収増進剤を供給するために適用される特
    許請求の範囲第９項記載の単位投与剤形。 １８ 該経皮吸収増進剤デイスペンサーがその上
    に置かれる経皮吸収薬剤供給デバイスが、非損傷
    皮膚の予定領域に吸収される速度より速い速度で
    薬剤を供給するために適用され、該経皮吸収増進
    剤放出速度コントロール手段が、非損傷皮膚の予
    定領域に吸収される速度より高い速度で且つ経皮
    吸収薬剤供給デバイスが皮膚の予定領域に薬剤を
    供給できる速度よりは低い速度で、薬剤を吸収せ
    しめるために選択された実質的に一定の予定速度
    で経皮吸収増進剤を供給するために適用される特
    許請求の範囲第１１項記載の単位投与剤形。 １９ 該経皮吸収増進剤デイスペンサーがその上
    に置かれる経皮吸収薬剤供給デバイスが、非損傷
    皮膚の予定領域に吸収される速度より速い速度で
    薬剤を供給するために適用され、該経皮吸収増進
    剤放出速度コントロール手段が、非損傷皮膚の予
    定領域に吸収される速度より高い速度で且つ経皮
    吸収薬剤供給デバイスが皮膚の予定領域に薬剤を
    供給できる速度よりは低い速度で、薬剤を吸収せ
    しめるために選択された実質的に一定の予定速度
    で経皮吸収増進剤を供給するために適用される特
    許請求の範囲第１２項記載の単位投与剤形。
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