JP2020500882A - トレプロスチニルおよびその塩の皮膚投与および経皮投与方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月5日付で出願された米国仮特許出願第62/430,053号の優先権および恩典を主張するものであり、その開示全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
肺動脈高血圧症(PAH)を含む肺高血圧症(PH)は、死をもたらしうる疾患であり、肺動脈圧および肺血管抵抗の増大を特徴とする。PHまたはPAHを治療するために使用可能ないくつかの薬物は、様々な理由で有効に経口投与することができず、一般に皮下経路、静脈内経路、または筋肉内経路によって投与される。一般に、これらの投与経路は医療専門家による介入を必要とし、患者の相当な不快感および潜在的な局所外傷を伴うことがある。
本開示は、トレプロスチニルおよびその塩の局所アベイラビリティまたは全身アベイラビリティの増大を提供することができる、トレプロスチニルおよびその塩の皮膚投与および経皮投与のための方法、組成物、装置、およびシステムについて記載する。前述を限定するわけではないが、いくつかの態様において、本方法、組成物、装置、およびシステムは、顕著または過剰な皮膚刺激を引き起こさない。トレプロスチニルを含有する組成物、装置、またはシステムは、任意で、追加の治療剤を含んでもよい。いくつかの態様において、トレプロスチニルを含有する組成物、装置、またはシステムは、皮膚の表面に適用される。特定の態様において、トレプロスチニルまたはその塩(例えば、トレプロスチニルナトリウムまたはトレプロスチニルジエタノールアミン)は経皮パッチによって投与される。経皮パッチは、トレプロスチニルもしくはその塩を受動的に(いくつかの態様ではカルボン酸としてのトレプロスチニルの受動輸送)、任意で1つもしくは複数の化学的透過促進剤の使用によって、または物理的促進技術(例えば、イオン導入パッチ、超音波導入パッチ、マイクロニードルパッチ、もしくは高圧が加えられるパッチ)の助けを借りて能動的に送達するようにデザインすることができる。
本開示の様々な態様が本明細書において記載されるが、該態様は例としてのみ示されることが、当業者には明らかであろう。本明細書において記載される態様の数多くの修正および変更ならびに変形および置換が本開示を逸脱しないことは、当業者には明らかであろう。本開示を実践する上で本明細書において記載される態様の様々な代替態様を利用できることが理解されよう。また、本開示のあらゆる態様を、該態様と矛盾しない本明細書において記載される任意の1つまたは複数の他の態様と組み合わせてもよいということが理解されよう。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる、不定冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」ならびに定冠詞「その(the)」は、別途具体的な記載がない限りまたは文脈が明らかに他の意味を示さない限り、単数の言及対象と同様に複数の言及対象を含みうる。
本開示は、本明細書において記載される化合物(「トレプロスチニル」を含む)の、全ての可能なジアステレオ異性体および実質的に純粋な形態での両方の鏡像異性体および任意の比率での2つ以上のジアステレオ異性体の混合物および任意の比率での両方の鏡像異性体の混合物(鏡像異性体のラセミ混合物を含む)を含む、全ての可能な立体異性体を包含するものであり、図示される構造でまたは命名法で示される特定の立体異性体だけを包含するものではないということが理解されよう。本開示のいくつかの態様は、図示される構造でまたは命名法で示される特定の立体異性体に関する。化合物(例えば、トレプロスチニル)に関する語句「またはその立体異性体」などが本開示の特定の例において具体的に列挙される場合、それは、文脈が明らかに他の意味を示さない限り、「化合物」(例えば、「トレプロスチニル」)という用語が語句「またはその立体異性体」などの列挙なしに用いられる本開示の他の例における化合物の他の可能な立体異性体のいずれかの意図的な排除としては解釈されないものとする。
本明細書において記載される化合物(トレプロスチニルを含む)は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよく、または使用されてもよい。例えば、トレプロスチニルはカルボキシル基を有するため、塩基と付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば金属(例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属)またはアミン(例えば有機アミン)と共に形成可能である。カチオンとして有用な金属の例としてはアルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、およびセシウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム、カルシウム、およびバリウム)、アルミニウム、ならびに亜鉛が挙げられるがそれに限定されない。金属カチオンは、例えば水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩などの無機塩基として得ることができる。塩基付加塩を形成するために有用な有機アミンの非限定的な例としては2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、クロロプロカイン、コリン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、ピラジン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタモールまたはトロメタミン)が挙げられる。
トレプロスチニルおよびその塩の多形体は当技術分野において公知である。例えば、US 2015/0005384に記載されているトレプロスチニルの結晶形態Aは、X線粉末回折(XRPD)パターンにおいて以下の2θ角度に特徴的なピークを有する: 3.0 ± 0.2°、13.5 ± 0.2°、17. 3 ± 0.2°、18.6 ± 0.2°、および21.7 ± 0.2°。別の例として、US 2015/0011637に記載されているトレプロスチニルの結晶形態Bは、XRPDパターンにおいて以下の2θ角度に特徴的なピークを有する: 2.9 ± 0.2°、6.6 ± 0.2°、12.6 ± 0.2°、13.2 ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、18.8 ± 0.2°、20.7 ± 0.2°、21.4 ± 0.2°、22.2 ± 0.2°、23.1 ± 0.2°、および25.3 ± 0.2°。
薬物などの異物を除去するために、動物の身体はチトクロムP450酵素、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、脱水素酵素、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現し、該酵素は腎排泄のために異物と反応して異物を高極性の中間体または代謝産物に変換する。そのような代謝反応は、例えば、炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)結合もしくは炭素-炭素(C=C)π結合への、または炭素-酸素(C-O)単結合の炭素-酸素(C=O)二重結合への酸化を包含しうる。得られる代謝産物は、生理的条件下で安定または不安定でありうるし、親化合物に比べて実質的に異なる薬理特性、薬物動態特性、および薬力学特性、ならびに毒性プロファイルを有しうる。多くの薬物では、そのような代謝酸化が、急速であって、投与量の増加または/および投与頻度の増加の必要性を生じさせることがあり、これにより副作用の増加が生じることがある。
本開示は、顕著または過剰な皮膚刺激を引き起こさずにトレプロスチニルおよびその塩の適切な局所アベイラビリティまたは全身アベイラビリティを提供することができる、トレプロスチニルおよびその塩の皮膚投与および経皮投与のための方法、組成物、装置、およびシステムについて記載する。いくつかの態様において、トレプロスチニルを含有する組成物、デバイス、またはシステムは対象の皮膚の表面に適用され、そこから必要に応じてトレプロスチニルまたはその塩が皮膚を通って血液循環中へと拡散することができる。トレプロスチニルまたはその塩に加えて、皮膚用または経皮用の薬学的組成物、装置、またはシステムは、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含有することができ、任意で、追加の治療剤を含有してもよい。
皮膚への適用のための局所製剤は、上層皮膚層の病態を治療するために、または治療剤(例えば、トレプロスチニルもしくはその塩)の皮膚の下層にある局所組織への経皮投与(これは、例えば、デジタル潰瘍などの虚血性潰瘍を治療するために有用であることができる)のためにもしくは全身分布に向けて血液中への経皮投与のために有用であることができる。一般におよび本明細書における他の箇所に記載された皮膚/経皮用組成物に関する開示に加えて、皮膚への適用に適した局所用組成物は、非限定的に油、液体または半液体調製物、例えばスプレー、ゲル、ゼリー、リニメント、ローション、ならびにクリーム、フォーム、軟膏およびペーストなどの水中油型または油中水型乳濁液を含む。蒸発または吸収時に、皮膚にスプレー、ゲルまたは他の局所製剤を適用することで、低分子量の親油性薬物を角質層(皮膚の最外層)の中に追いやることができ、これは何時間にもわたる生存表皮(皮膚の中間層)への薬物の長期放出のための薬物リザーバとしての役割を果たすことができる。局所用組成物は、治療剤を含浸させた包帯剤として構成されてもよく、例えばゲル、フォーム、ペースト、ヒドロゲル、親水コロイド、ヒドロセル(hydrocellular)材料もしくはハイドロファイバー、またはそれらの任意の組み合わせから構成されてもよい。
いくつかの態様において、局所用組成物は、トレプロスチニルまたはその塩および透過促進剤を含む。任意で、組成物は、追加の治療剤を含有してもよい。
さらなる態様において、局所用組成物は、トレプロスチニルまたはその塩、透過促進剤、および揮発性液体を含む。任意で組成物は追加の治療剤を含有してもよい。
さらなる態様において、局所用組成物は、トレプロスチニルまたはその塩、透過促進剤、ならびに少なくとも1つの親油性溶媒、製剤基剤および増粘剤を含む。いくつかの態様において、組成物は親油性溶媒および製剤基剤を含有し、または同じ物質が親油性溶媒および製剤基剤の両方として機能することができる。さらなる態様において、組成物は親油性溶媒、製剤基剤および増粘剤を含有する。組成物は追加の治療剤を任意で含んでもよい。
いくつかの態様において、トレプロスチニルまたはその塩および任意で追加の治療剤は、経皮薬物送達装置またはシステム(TDS)、例えば、経皮パッチ、マイクロニードルパッチ、またはイオン導入装置(例えば、イオン導入パッチ)によって投与される。TDSの利点は、実質的に一定の速度(実質的にゼロ次のキネティクス)での治療有効量の1種または複数種の薬物の体循環中への制御された、長期にわたる、継続的な送達;より均一な血中薬物濃度;使用の容易さ;および患者コンプライアンスの向上を含むことができる。TDSは、受動的に(化学的透過促進剤を用いてもしくは用いないで)または能動的に(例えば、イオン導入法もしくはマイクロニードルを用いて)薬物を経皮送達することができる。皮膚内への薬物の吸収および皮膚を介した薬物の拡散は、任意で芳香族化合物(例えば、1-フェニルピペラジン)、イオン導入法、非キャビテーション超音波、キャビテーション超音波、エレクトロポレーション、熱剥離、高周波、マイクロダーマブレーション、マイクロニードル、もしくは高圧、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせた、1種または複数種の化学的透過促進剤(例えば、界面活性剤[例えば、ラウレス硫酸ナトリウム])などの、皮膚透過性を向上させ、または/かつ皮膚内へのおよび皮膚を通じた薬物輸送のための追加の駆動力を提供する1種または複数種の化学的または/および物理的促進法の使用によって促進されることができる。そのような促進方法(例えば、化学的透過促進剤、イオン導入法、キャビテーション超音波、およびマイクロニードル)は、TDS(例えば、パッチ)に一体化されるかまたはそれと一体化されることができる。
いくつかの態様において、TDSはトレプロスチニルまたはその塩および透過促進剤を含む。TDSは追加の治療剤を任意で含有してもよい。
さらなる態様において、トレプロスチニルまたはその塩および任意で追加の治療剤は、リザーバ型経皮パッチ(RTP)から送達される。いくつかの態様において、RTPは、不透過性裏打ち層/フィルムと、液体ベースまたはゲルベースの薬物リザーバと、薬物放出を制御する半透膜または微多孔膜と、皮膚接触粘着剤層とを含む。RTPは一般に、パッチの皮膚接触面を覆い使用直前に除去される保護剥離ライナーを有する。薬物リザーバは任意で、1種または複数種の化学的透過促進剤(CPE)を含有してもよい。リザーバからの薬物放出速度は、例えば、ポリマー組成、半透膜の孔径および厚さ、ならびに液体ベースまたはゲルベースのリザーバ材料中の薬物の溶解度によって制御することができる。皮膚接触粘着剤層は、周縁部にあって半透膜を覆ってもしくは部分的に覆って(重なり合って)いなくてもよいし、または半透膜を覆ってもしくは部分的に覆っていてもよい。粘着剤層が半透膜を覆ってもしくは部分的に覆っている場合、パッチを皮膚に適用すると粘着剤層中の薬物が、皮膚結合部位を飽和させるプライミング用量の薬物として作用できるように、貯蔵中にリザーバ中の薬物は粘着剤層と平衡を保っていることができる。皮膚からパッチがはがれるのを防ぐために、任意で、別の保護粘着剤層(例えば、医療用/外科用テープまたはPatchProtect(商標)もしくはTegaderm(商標)包帯)をパッチ全体におよびパッチの端部を超えて適用してもよい。RTPから送達される薬物の量は、例えば、薬物リザーバ中の薬物の量、膜の透過性、および皮膚に適用されるパッチの面積に依存しうる。
(1) 層1は、例えば、金属化ポリマー(例えば、ポリエステル/エチレン-酢酸ビニル)および任意で光不透過性の材料(例えば、インク)から構成される裏打ち層またはフィルムであり;
(2) 層2は、例えばポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)から構成され、1種または複数種の薬物および任意でCPE(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)または/ならびにCPEとしても機能しうるアルコール(例えば、エタノール)を含有する薬物リザーバゲルであり;
(3) 層3は、例えばポリマー(例えば、ポリエチレン)から構成される、半透性微多孔膜であり;
(4) 層4は、例えばアクリルから構成されることができる、周縁皮膚粘着域であり;
(5) 層5は、中央のゲルベースの薬物リザーバ(層2)を密封する、剥離ライナー(層6)に取り付けられておりかつ剥離ライナーと共に除去されるディスクであり; ならびに
(6) 層6は、例えばシリコーンコーティングポリエステルフィルムであることができる、剥離ライナーである。
図1のRTPは、ヒートシール可能な構成要素で作出することができる。例えば、ゲルベースの薬物リザーバは、裏打ち層と微多孔膜との間のヒートシールによってパッケージングすることができる。薬物リザーバと周縁皮膚粘着域とを保護する剥離ライナーは、RTPの適用の直前に剥がされることができる。
(1) 例えば着色ポリエステルおよびアルミニウムフィルムから構成される、裏打ち層;
(2) 1種または複数種の薬物と、例えば鉱油、ポリイソブチレン、およびコロイド状二酸化ケイ素とを含有する、薬物リザーバ;
(3) 例えばポリプロピレンから構成される、速度制御微多孔膜;
(4) 1種または複数種の薬物と、例えば鉱油、ポリイソブチレン、およびコロイド状二酸化ケイ素とを、皮膚のより迅速な薬物飽和のために任意で含有してもよい、皮膚粘着剤層; ならびに
(5) 皮膚粘着剤層を覆い、使用直前に除去される、例えばポリエステルから構成される、保護スリット剥離ライナー。
他の態様において、トレプロスチニルまたはその塩および任意で追加の治療剤は、マトリックス型経皮パッチ(MTP)から送達される。いくつかの態様において、MTPは、不透過性裏打ち層/フィルムと、1種または複数種の薬物を含有するマトリックスと、任意で、薬物マトリックスとは異なる(例えば、薬物マトリックスを取り囲むまたはコーティングする)皮膚接触粘着剤層とを含む。あるいは、薬物マトリックスは、皮膚に粘着するようにデザインされることができる。皮膚からパッチがはがれるのを防ぐために、任意で、別の保護粘着剤層(例えば、医療用/外科用テープまたはPatchProtect(商標)もしくはTegaderm(商標)包帯)をパッチ全体におよびパッチの端部を超えて適用してもよい。MTPは一般に、パッチの皮膚接触面を覆い使用直前に除去される保護剥離ライナーを有する。いくつかの態様において、裏打ち層は閉塞性であり、これは皮膚の外層の水和を促進する。薬物マトリックスは、任意で、1種または複数種の化学的透過促進剤を含有してもよい。いくつかの態様において、マトリックスは、1種または複数種の薬物が実質的に均一に分散または含浸されており、そこから皮膚へと連続的に薬物が放出されうる、ポリマーマトリックスである。ポリマーマトリックスは、薬物の拡散を制御するようにデザインされることができる。薬物含有粘着剤パッチまたは他の種類のMTPのポリマーマトリックスからの薬物送達速度は、実質的に一定(実質的にゼロ次のキネティクス)であることができ、例えば薬物/ポリマーマトリックスの製剤形態および厚さによって、例えば、使用されるポリマーおよびその量によって、薬物の量および溶解度によって、ならびに使用される任意の他の賦形剤およびその量によって、制御されることができる。MTPから送達される薬物の量は、例えば、マトリックス中の薬物の量および皮膚に適用されるパッチの面積に依存しうる。RTPに対しての、MTP、特に薬物含有粘着剤パッチの利点には、例えば、厚さおよび重量の低減、より高い柔軟性、より良好な皮膚への適合性および粘着、より高い患者の快適さ、ならびに製造がより容易かつ低コストであること、が含まれうる。
(1) 層1は、皮膚へのパッチの適用の直前に剥がされる、パッチを覆う保護剥離ライナーであり;
(2) 層2は、1種または複数種の薬物を含有する、粘着性ポリマーマトリックスであり;
(3) 層3は、層4の粘着性フィルムをポリマーマトリックスから分離する層であり;
(4) 層4は、重ね合わせ粘着性フィルムであり; および
(5) 層5は、裏打ち層である。
さらなる態様において、トレプロスチニルまたはその塩および任意で追加の治療剤は、マトリックス材料中に含まれるかまたは分散される。マトリックス材料は、ポリマー(例えば、エチレン-酢酸ビニル)を含むことができ、例えばリザーバ内への、またはリザーバからの治療剤の溶解または/および拡散を制御することによって治療剤の放出を制御することができ(薬物リザーバとして役立つようにマトリックス材料をデザインすることができ)、リザーバに含まれている間の治療剤の安定性を向上させることができる。特定の態様において、マトリックスは薬物リザーバに含まれるかまたは薬物リザーバとして機能する。マトリックス含有「放出システム」は、経皮パッチとして構成されることができ、リザーバから治療剤を放出するのを補助する水膨潤性材料(例えば、ヒドロゲル)などの、治療剤の放出を加速させることができる賦形剤を含有することができる。米国特許第4,144,317号および同第5,797,898号には、そのような放出システムの例が記載されている。
トレプロスチニルまたはその塩に加えて、組成物(例えば、局所用組成物)、装置(例えば、パッチ)またはシステム(簡潔にするために本明細書ではまとめて経皮送達システム[TDS]と呼ぶ)は、1種または複数種の追加の治療剤を任意で含み、送達してもよい。あるいは、1種または複数種の追加の治療剤を、トレプロスチニルまたはその塩とは別に(その投与と同時に、その投与の前または後に)任意で投与してもよい。
アセトアミノフェン(パラセタモール);
酢酸誘導体(例えば、ジクロフェナク)、プロピオン酸誘導体(例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン)、サリチレート(例えば、アスピリン)、および選択的COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブおよびエトリコキシブ)などの、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
エタノールなどの、アルコール;
モルヒネ、ジヒドロモルフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ペチジン、ブプレノルフィン、タペンタドールおよびトラマドールなどの、オピオイド;
NMDA受容体アンタゴニスト(例えば、デキストロメトルファンおよびケタミン)およびα-(例えば、α2-)アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、クロニジン)などの、向精神性を有しうる鎮痛剤;
三環系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、クロミプラミン、ドスレピン[ドチエピン]、ドキセピンおよびメリトラセン)およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、ビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミン、トラマドール、タペンタドール、ベンラファキシン、デスベンラファキシンおよびSEP-227162)などの、抗うつ薬;
抗けいれん薬(例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、およびバルプロ酸ならびにそれらの塩[例えば、バルプロ酸ナトリウム])、電位依存性ナトリウムチャネル阻害薬(例えば、フナピド、メキシレチン、ネホパム、オルフェナドリンおよびラキサトリジン(raxatrigine))、および神経カリウムチャネル開口薬(例えば、フルピルチン)などの、他の非定型鎮痛剤; ならびに
それらの類似体、誘導体および塩が挙げられる。
アセクロフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、スリンダク硫化物、スリンダクスルホンおよびトルメティンなどの、酢酸誘導体;
フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸などの、アントラニル酸誘導体(フェナメート);
ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカムなどの、エノール酸誘導体(オキシカム);
フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセンおよびオキサプロジンなどの、プロピオン酸誘導体;
ジフルニサル、サリチル酸、アセチルサリチル酸(アスピリン)、トリサリチル酸コリンマグネシウム、およびサルサレートなどの、サリチレート;
アプリコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フルオロコキシブ(fluorocoxibs)(例えば、フルオロコキシブA-C)、ルミラコキシブ、マバコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ(JTE-522)、バルデコキシブ、4-O-メチルホノキオール、ニフルミン酸、DuP-697、CG100649、GW406381、NS-398、SC-58125、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンスルホンアミドチオ-誘導体、およびハマビシ(Tribulus terrestris)に由来するCOX-2阻害剤などの、COX-2選択的阻害剤;
モノテルペノイド(例えば、ユーカリプトールおよびフェノール[例えば、カルバクロール])、アニリノピリジンカルボン酸(例えば、クロニキシン)、スルホンアニリド(例えば、ニメスリド)、およびリポオキシゲナーゼの二重阻害剤(例えば、5-LOX)およびシクロオキシゲナーゼ(例えば、COX-2)(例えば、ケブラジン酸、リコフェロン、2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-(N-メチルインドール-3-イル)チオフェン、およびジ-tert-ブチルフェノールに基づく化合物[例えば、DTPBHZ、DTPINH、DTPNHZおよびDTPSAL])などの、他の種類のNSAID; ならびに
それらの類似体、誘導体および塩が挙げられる。
アムシノニド0.05〜0.1%、ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05%、吉草酸ベタメタゾン0.1%、酢酸ジフロラゾン0.05%、フルオシノニド0.05%、プロピオン酸フルチカゾン0.005%、ハロメタゾン0.05%、モメタゾンフランカルボン酸エステル0.1%、トリアムシノロンアセトニド0.5%、および二酢酸トリアムシノロン0.5%を含むがこれらに限定されない、米国第III群(高中-強度);
デスオキシメタゾン0.05%、フルオシノロンアセトニド0.025〜0.2%、ピバル酸クロコルトロン0.1%、フルランドレノリド0.05%、酪酸ヒドロコルチゾン0.1%、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(hydrocortisone probutate) 0.1%、吉草酸ヒドロコルチゾン0.2%、フロ酸モメタゾン0.1%、およびトリアムシノロンアセトニド0.1〜0.5%を含むがこれらに限定されない、米国第IV群(中-強度);
ジプロピオン酸ベタメタゾン0.05%、吉草酸ベタメタゾン0.1%、デソニド0.05%、フルオシノロンアセトニド0.025/0.03%、フルオシノロンアセトニド0.01%、フルランドレノリド0.025〜0.05%、プロピオン酸フルチカゾン0.05%、酪酸ヒドロコルチゾン0.1%、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン0.1%、吉草酸ヒドロコルチゾン0.2%、プレドニカルベート0.1%、およびトリアムシノロンアセトニド0.1%を含むがこれらに限定されない、米国第V群(低中-強度); ならびに
酪酸クロベタゾン0.05%およびトリアムシノロンアセトニド0.1〜0.5%を含むがこれらに限定されない、欧州第II群(適度)。
H1抗ヒスタミン薬などの、抗ヒスタミン薬;
置換フェネチルアミン(例えば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、レボメタンフェタミン、メフェドロン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびプロリンタン)、メタンフェタミン類似体(例えば、プロピルヘキセドリン)、アンパカイン(例えば、アンパレックスおよびCX7171)、ユーゲロイック(eugeroics)(例えば、アドラフィニル、アルモダフィニル、ヒドラフィニルおよびモダフィニル)、カフェイン、コカイン、ニコチンおよびメチルヘキサンアミン(ジメチルアミラミン)などの刺激薬;
α(例えば、α1または/およびα2)アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シネフリン、テトリゾリン[テトラヒドロゾリン]、トラマゾリおよびキシロメタゾリン)などの、充血除去剤; ならびに
それらの類似体、誘導体および塩が挙げられる。
トレプロスチニル、プロスタサイクリン(プロスタグランジンI2)類似体は、種々のプロスタサイクリン様効果を有する。例えば、トレプロスチニルは血管拡張を促進し、血小板活性化および凝集を阻害し、血栓形成を阻害し、血栓溶解を刺激し、アテローム発生を阻害し、細胞増殖を阻害し、血管形成を誘発し、内皮細胞膜リモデリングを促進し、炎症を軽減し、ならびに細胞保護を提供しうる。トレプロスチニルおよびその塩は、非限定的に肺高血圧症、門脈肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、虚血性疾患(例えば、心筋虚血、虚血性脳卒中、末梢血管疾患[末梢動脈疾患を含む]、手足の虚血、レイノー現象[レイノー病およびレイノー症候群を含む]、強皮症[全身性強皮症を含む]および腎不全)、虚血性潰瘍(例えば、デジタル潰瘍)、心血管疾患(例えば、冠動脈疾患)、心不全(例えば、うっ血性心不全)、抗凝固療法を必要とする病態(例えば、心筋梗塞後および心臓手術後)、アテローム発生(例えば、アテローム性動脈硬化症)、血栓性微小血管症、静脈閉塞(例えば、網膜中心静脈閉塞症)、高血圧症(例えば、妊娠高血圧腎症)、糖尿病血管障害、体外循環、炎症性疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患[COPD]および乾癬)、生殖および分娩、無秩序な細胞増殖の病態(例えば、腫瘍およびがん)、細胞/組織保存、ならびにプロスタサイクリンまたはトレプロスチニル処置が利益を提供しうる他の治療領域を含む、多種多様の病態を治療するために皮膚投与または経皮投与することができる。
WHO第I群 - 特発性PAH、遺伝性PAH(例えば、BMPR2、ALK1、およびエンドグリン[遺伝性出血性末梢血管拡張症ありまたはなし])、薬物誘発性および毒素誘発性PAH、様々な病態(例えば、結合組織病、HIV感染症、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症、および慢性溶血性貧血[例えば鎌状赤血球症])に関連するPAH、新生児遷延性肺高血圧症、肺静脈閉塞症(PVOD)、ならびに肺毛細血管腫症(PCH)を含む、肺動脈高血圧症;
WHO第II群 - 収縮不全、拡張障害、および心臓弁膜症を含む、左心疾患による肺高血圧症;
WHO第III群 - 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性との混合障害を伴う他の肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性曝露、および発育異常
を含む、肺疾患または/および低酸素症による肺高血圧症;
WHO第IV群 - 慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH); ならびに
WHO第V群 - 血液疾患(例えば、骨髄増殖性疾患および脾摘出)、全身性疾患(例えば、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、および血管炎)、代謝障害(例えば、糖原病、ゴーシェ病、および甲状腺疾患)、ならびに他の原因(例えば、腫瘍閉塞、線維性縦隔炎、および透析期慢性腎不全)を含む、不明の多因子機序を伴う肺高血圧症。
非限定的にプロスタグランジンおよびプロスタノイド(例えば、プロスタサイクリン[プロスタグランジンI2]ならびにその類似体、例えばベラプロスト、シカプロスト、およびイロプロスト)、他のプロスタサイクリン受容体アゴニスト(例えば、セレキシパグおよびACT-333679[MRE-269])、カルシウムチャネル遮断薬(CCB)(例えば、ジヒドロピリジン型CCB[例えばアムロジピンおよびニフェジピン]ならびに非ジヒドロピリジンCCB[例えばジルチアゼム])、エンドセリン受容体(例えば、ETAまたは/およびETB)アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、シタキセンタン(sitaxentan)、およびアクテリオン(Actelion)-1)、ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害剤(例えば、アバナフィル、ベンザミデナフィル(benzamidenafil)、ジナフィル(dynafil)、ロデナフィル(lodenafil)、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、ジピリダモール、イカリイン、パパベリン、プロペントフィリン、ザプリナスト、およびT-1032)、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子(例えば、シナシグアトおよびリオシグアト)、ならびにそれらの類似体、誘導体、および塩を含む、血管作動剤(血管拡張剤を含む);
非限定的にチアジド利尿剤(例えば、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、エピチジド、およびヒドロクロロチアジド)、チアジド様利尿剤(例えば、クロルタリドン、インダパミド、およびメトラゾン)、ならびにそれらの類似体、誘導体、および塩を含む、利尿剤;
非限定的にビタミンKアンタゴニスト(例えば、アセノクマロール、アトロメンチン、クマリン、フェニンジオン、フェンプロクモン、およびワルファリン)、直接トロンビン阻害剤(例えば、アルガトロバン、ダビガトラン、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジン)、直接第Xa因子阻害剤(例えば、アピキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン(darexaban)、エドキサバン、エリバキサバン(eribaxaban)、レタキサバン(letaxaban)、およびリバーロキサバン)、ヘパリンおよびその誘導体(例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス、およびイドラパリヌクス)、その他(例えば、アンチトロンビン、バトロキソビン、およびヘメンチン(hementin))、ならびにそれらの類似体、誘導体、断片、および塩を含む、抗凝固剤; ならびに
非限定的に強心配糖体(例えば、ジゴキシン、アセチルジゴキシン、ジゴキシゲニンおよびジギトキシン)ならびに酸素治療を含む、他の種類の治療剤。
本開示の以下の態様は、例としてのみ提供される:
1. トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含み、トレプロスチニルまたはその塩を対象に経皮送達するように製剤化または構成されている、経皮薬物送達システム(TDS)。
2. 皮膚の表面への適用のために製剤化または構成されている、態様1のTDS。
3. 全身分布のために血液中にトレプロスチニルまたはその塩を送達するように製剤化または構成されている、態様1または2のTDS。
4. 皮膚への適用のために製剤化された局所用組成物(例えば、油、スプレー、ゲル、ゼリー、リニメント、ローション、クリーム、フォーム、軟膏、ペースト、または包帯)である、態様1〜3のいずれかのTDS。
5. 局所用組成物が、1種または複数種の化学的透過促進剤(例えば、界面活性剤[例えば、ラウレス硫酸ナトリウム]もしくは/および芳香族化合物[例えば、1-フェニルピペラジン]、または脂肪酸エステル[例えば、ミリスチン酸イソプロピル]もしくは/およびアルコール[例えば、エタノール])をさらに含む、態様4のTDS。
6. 経皮パッチである、態様1〜3のいずれかのTDS。
7. 経皮パッチが、液体ベースまたはゲルベースの薬物リザーバと、任意で半透膜とを含むリザーバ型経皮パッチ(RTP)である、態様6のTDS。
8. 経皮パッチが、薬物/ポリマーマトリックスを含むマトリックス型経皮パッチ(MTP)である、態様6のTDS。
9. 薬物/ポリマーマトリックスが、粘着剤層中にないか、または粘着剤層(例えば、皮膚接触粘着剤層)から分離している、態様8のTDS。
10. 薬物/ポリマーマトリックスが、複数の微小薬物リザーバ(薬物マイクロリザーバ)を含む、態様9のTDS。
11. 薬物/ポリマーマトリックスが、複数の、ポリマーでコーティングされた薬物微粒子を含む、態様9のTDS。
12. 経皮パッチが、半透膜をさらに含む、態様9〜11のいずれかのTDS。
13. 薬物/ポリマーマトリックスが、粘着剤層の一部分(例えば、単層薬物含有粘着剤[DIA]パッチにおける皮膚接触粘着剤層の一部分;薬物が充填されていない皮膚接触速度制御粘着剤層を有するパッチにおける薬物充填粘着剤層の一部分;多層薬物勾配DIAパッチにおける各薬物充填粘着剤層の一部分;または多層DIAパッチにおける皮膚接触粘着剤層の一部分および第2の粘着剤層の一部分であって、当該2つの薬物充填粘着剤層の間に半透膜もしくは他の放出制限層を有するもしくは有しない、部分)である、態様8のTDS。
14. 経皮パッチが、ソリッドマイクロニードルまたは中空マイクロニードルを含む、態様6のTDS。
15. ソリッドマイクロニードルが、トレプロスチニルもしくはその塩でコーティングされているか、またはトレプロスチニルもしくはその塩を含有する生体吸収性ポリマー材料から構成される、態様14のTDS。
16. 中空マイクロニードルを含む経皮パッチが、液体ベースの薬物リザーバをさらに含む、態様14のTDS。
17. 経皮パッチが、1種または複数種の化学的透過促進剤(例えば、脂肪酸エステル[例えば、ミリスチン酸イソプロピル]もしくは/およびアルコール[例えば、エタノール]、または界面活性剤[例えば、ラウレス硫酸ナトリウム]もしくは/および芳香族化合物[例えば、1-フェニルピペラジン])をさらに含む、態様6〜16のいずれかのTDS。
18. 経皮パッチが、治療有効量のトレプロスチニルまたはその塩を最大約72時間(3日間)または1週間(7日間)にわたって送達する、態様6〜17のいずれかのTDS。
19. 経皮パッチが、1日当たり約0.05もしくは約0.1 mg〜約0.5 mg、約0.5〜約1 mg、または約1〜約5 mgの治療有効量のトレプロスチニルまたはその塩を送達する、態様6〜18のいずれかのTDS。
20. 経皮パッチが、単一の経皮パッチであるか、または(例えば、分離線に沿って)複数の別々のパッチ単位に分割可能な親/母パッチの複数のパッチ単位の中の1つのパッチ単位である、態様6〜19のいずれかのTDS。
21. 皮膚内へのまたは/および皮膚を通じた薬物輸送のための追加の駆動力を提供する化学的または物理的促進技術(例えば、イオン導入法)と一体化されている、前記態様のいずれかのTDS。
22. 皮膚透過性を向上させる化学的または物理的促進技術(例えば、化学的透過促進剤、非キャビテーションもしくはキャビテーション超音波、エレクトロポレーション、熱剥離、高周波、マイクロダーマブレーション、マイクロニードル、または高圧)と一体化されている、前記態様のいずれかのTDS。
23. トレプロスチニルが、カルボン酸形態のトレプロスチニルである、前記態様のいずれかのTDS。
24. トレプロスチニルが、トレプロスチニルの塩形態、例えば、アルカリ金属塩(例えば、トレプロスチニルナトリウム)またはアミン塩(例えば、トレプロスチニルジエタノールアミン、トレプロスチニルトリエタノールアミン、トレプロスチニル2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールもしくはトレプロスチニルトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)である、態様1〜22のいずれかのTDS。
25. 追加の治療剤をさらに含む、前記態様のいずれかのTDS。
26. 追加の治療剤が、局所麻酔剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所血管収縮剤、およびそれらの組み合わせから選択される、態様25のTDS。
27. 前記態様のいずれかの経皮薬物送達システムを対象の皮膚に適用する段階を含む、対象にトレプロスチニルまたはその塩を経皮送達する方法。
28. 治療を必要とする対象に治療有効量のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体を経皮投与する段階を含む、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態を治療する方法。
29. トレプロスチニルまたはその塩が、全身分布のために血液中に送達される、態様28の方法。
30. 対象にトレプロスチニルまたはその塩を経皮投与する段階が、態様1〜26のいずれかの経皮薬物送達システム(TDS)を対象の皮膚に適用することを含む、態様28または29の方法。
31. トレプロスチニルまたはその塩が、経皮パッチによって投与される、態様28〜30のいずれかの方法。
32. TDSまたは経皮パッチの適用部位またはその近傍に局所的に追加の治療剤を投与する段階をさらに含む、態様30または31の方法。
33. 追加の治療剤が、局所麻酔剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所血管収縮剤、およびそれらの組み合わせから選択される、態様32の方法。
34. 医学的病態が、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、ぜんそく、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生、虚血性病変、重症虚血肢、虚血性潰瘍、皮膚潰瘍、神経障害性足潰瘍、腎機能不全および腎不全、免疫抑制、増殖性疾患、ならびに前記病態の各々に関連する疼痛から選択される、態様28〜33のいずれかの方法。
35. 医学的病態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、態様34の方法。
36. 追加の治療剤を投与する段階をさらに含む、態様28〜35のいずれかの方法。
37. 追加の治療剤が、血管作用剤、利尿剤、抗凝固剤、強心配糖体、およびそれらの組み合わせから選択される、態様36の方法。
38. トレプロスチニルまたはその塩の治療有効量が、1日当たり約0.05もしくは約0.1 mg〜約0.5 mg、約0.5〜約1 mg、または約1〜約5 mgである、態様28〜37のいずれかの方法。
39. トレプロスチニルまたはその塩が経皮投与される、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態の治療において用いるための、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体。
40. トレプロスチニルまたはその塩が経皮投与される、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態の治療において用いるための、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体を含む、組成物。
41. トレプロスチニルまたはその塩が経皮投与される、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態の治療のための医薬の調製における、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体の使用。
42. トレプロスチニルまたはその塩が、態様1〜26のいずれかの経皮薬物送達システムによって経皮投与される、それぞれ態様39、40、または41の化合物、組成物、または使用。
43. トレプロスチニルまたはその塩が、経皮パッチによって投与される、態様39〜42のいずれかの化合物、組成物、または使用。
44. 医学的病態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、態様39〜43のいずれかの化合物、組成物、または使用。
45. 態様1〜26のいずれかの経皮薬物送達システム(TDS)と、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態を治療するためにTDSを使用するための使用説明書とを含む、キット。
46. TDSが経皮パッチである、態様45のキット。
47. 医学的病態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、態様45または46のキット。
以下の実施例は、本開示を例示するようにのみ意図されている。他のアッセイ法、研究、プロトコル、手順、方法論、試薬および条件が代わりに適宜使用されてもよい。
皮膚透過性アッセイ法は、0.64 cm2の拡散面積および7.5 mLの容積を有する垂直フランツ(Franz)拡散セルを用いて実施した。32℃で継続的に撹拌しながらアッセイ法を行った。熱分離されたヒト死体表皮をアッセイ法において使用し、熱ストリッピング手順の後に-20℃で表皮を保存した。ヒトの表皮は拡散セルに載せる前に解凍した。トレプロスチニルを皮膚に適用し、拡散セルをスクリューキャップで閉じた。様々な時間間隔で、全培地または受容体培地を新鮮な培地と交換した。収集した培地の一部を使用して、72時間におけるトレプロスチニルの累積皮膚透過性を計算した。別々のドナー由来のヒト表皮を用いて、トレプロスチニルの皮膚透過性を評価した。特定のドナー由来のヒト表皮上で試験されたトレプロスチニルについてN = 4の重複測定を実施した。トレプロスチニルは、別々のドナー由来のヒト表皮で試験した場合、72時間で高い累積皮膚透過性を示した。
ブタの皮膚はヒトの皮膚と非常に類似しているので、ブタは薬物の皮膚投与または経皮投与を伴う試験において頻繁に使用される。
リザーバ型経皮パッチからのトレプロスチニルの経皮投与後の薬物動態(PK)を、Gottingen Minipig(登録商標) (Marshall BioResources)において試験した。トレプロスチニル含有リザーバ経皮パッチは、12 cm2のゲルシール領域および27 cm2の周辺皮膚粘着剤領域を有する39 cm2の楕円形パッチであった。このパッチは、PK試験において使用されたパッチのリザーバがトレプロスチニル40 mgを含有していたことを除き、実施例2において記載されたトレプロスチニル含有パッチと同様の組成および構造を有していた。
Claims (47)
- トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体、および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含み、トレプロスチニルまたはその塩を対象に経皮送達するように製剤化または構成されている、経皮薬物送達システム(TDS)。
- 皮膚の表面への適用のために製剤化または構成されている、請求項1記載のTDS。
- 全身分布のために血液中にトレプロスチニルまたはその塩を送達するように製剤化または構成されている、請求項1または2記載のTDS。
- 皮膚への適用のために製剤化された局所用組成物(例えば、油、スプレー、ゲル、ゼリー、リニメント、ローション、クリーム、フォーム、軟膏、ペースト、または包帯)である、請求項1〜3のいずれか一項記載のTDS。
- 局所用組成物が、1種または複数種の化学的透過促進剤(例えば、界面活性剤[例えば、ラウレス硫酸ナトリウム]もしくは/および芳香族化合物[例えば、1-フェニルピペラジン]、または脂肪酸エステル[例えば、ミリスチン酸イソプロピル]もしくは/およびアルコール[例えば、エタノール])をさらに含む、請求項4記載のTDS。
- 経皮パッチである、請求項1〜3のいずれか一項記載のTDS。
- 経皮パッチが、液体ベースまたはゲルベースの薬物リザーバと、任意で半透膜とを含むリザーバ型経皮パッチ(RTP)である、請求項6記載のTDS。
- 経皮パッチが、薬物/ポリマーマトリックスを含むマトリックス型経皮パッチ(MTP)である、請求項6記載のTDS。
- 薬物/ポリマーマトリックスが、粘着剤層中にないか、または粘着剤層(例えば、皮膚接触粘着剤層)から分離している、請求項8記載のTDS。
- 薬物/ポリマーマトリックスが、複数の微小薬物リザーバ(薬物マイクロリザーバ)を含む、請求項9記載のTDS。
- 薬物/ポリマーマトリックスが、複数の、ポリマーでコーティングされた薬物微粒子を含む、請求項9記載のTDS。
- 経皮パッチが、半透膜をさらに含む、請求項9〜11のいずれか一項記載のTDS。
- 薬物/ポリマーマトリックスが、粘着剤層の一部分(例えば、単層薬物含有粘着剤[DIA]パッチにおける皮膚接触粘着剤層の一部分;薬物が充填されていない皮膚接触速度制御粘着剤層を有するパッチにおける薬物充填粘着剤層の一部分;多層薬物勾配DIAパッチにおける各薬物充填粘着剤層の一部分;または多層DIAパッチにおける皮膚接触粘着剤層の一部分および第2の粘着剤層の一部分であって、当該2つの薬物充填粘着剤層の間に半透膜もしくは他の放出制限層を有するもしくは有しない、部分)である、請求項8記載のTDS。
- 経皮パッチが、ソリッドマイクロニードルまたは中空マイクロニードルを含む、請求項6記載のTDS。
- ソリッドマイクロニードルが、トレプロスチニルもしくはその塩でコーティングされているか、またはトレプロスチニルもしくはその塩を含有する生体吸収性ポリマー材料から構成される、請求項14記載のTDS。
- 中空マイクロニードルを含む経皮パッチが、液体ベースの薬物リザーバをさらに含む、請求項14記載のTDS。
- 経皮パッチが、1種または複数種の化学的透過促進剤(例えば、脂肪酸エステル[例えば、ミリスチン酸イソプロピル]もしくは/およびアルコール[例えば、エタノール]、または界面活性剤[例えば、ラウレス硫酸ナトリウム]もしくは/および芳香族化合物[例えば、1-フェニルピペラジン])をさらに含む、請求項6〜16のいずれか一項記載のTDS。
- 経皮パッチが、治療有効量のトレプロスチニルまたはその塩を最大約72時間(3日間)または1週間(7日間)にわたって送達する、請求項6〜17のいずれか一項記載のTDS。
- 経皮パッチが、1日当たり約0.05もしくは約0.1 mg〜約0.5 mg、約0.5〜約1 mg、または約1〜約5 mgの治療有効量のトレプロスチニルまたはその塩を送達する、請求項6〜18のいずれか一項記載のTDS。
- 経皮パッチが、単一の経皮パッチであるか、または(例えば、分離線に沿って)複数の別々のパッチ単位に分割可能な親/母パッチの複数のパッチ単位の中の1つのパッチ単位である、請求項6〜19のいずれか一項記載のTDS。
- 皮膚内へのまたは/および皮膚を通じた薬物輸送のための追加の駆動力を提供する化学的または物理的促進技術(例えば、イオン導入法)と一体化されている、前記請求項のいずれか一項記載のTDS。
- 皮膚透過性を向上させる化学的または物理的促進技術(例えば、化学的透過促進剤、非キャビテーションもしくはキャビテーション超音波、エレクトロポレーション、熱剥離、高周波、マイクロダーマブレーション、マイクロニードル、または高圧)と一体化されている、前記請求項のいずれか一項記載のTDS。
- トレプロスチニルが、カルボン酸形態のトレプロスチニルである、前記請求項のいずれか一項記載のTDS。
- トレプロスチニルが、トレプロスチニルの塩形態、例えば、アルカリ金属塩(例えば、トレプロスチニルナトリウム)またはアミン塩(例えば、トレプロスチニルジエタノールアミン、トレプロスチニルトリエタノールアミン、トレプロスチニル2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールもしくはトレプロスチニルトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)である、請求項1〜22のいずれか一項記載のTDS。
- 追加の治療剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載のTDS。
- 追加の治療剤が、局所麻酔剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所血管収縮剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項25記載のTDS。
- 前記請求項のいずれか一項記載の経皮薬物送達システムを対象の皮膚に適用する段階を含む、対象にトレプロスチニルまたはその塩を経皮送達する方法。
- 治療を必要とする対象に治療有効量のトレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体を経皮投与する段階を含む、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態を治療する方法。
- トレプロスチニルまたはその塩が、全身分布のために血液中に送達される、請求項28記載の方法。
- 対象にトレプロスチニルまたはその塩を経皮投与する段階が、請求項1〜26のいずれか一項記載の経皮薬物送達システム(TDS)を対象の皮膚に適用することを含む、請求項28または29記載の方法。
- トレプロスチニルまたはその塩が、経皮パッチによって投与される、請求項28〜30のいずれか一項記載の方法。
- TDSまたは経皮パッチの適用部位またはその近傍に局所的に追加の治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項30または31記載の方法。
- 追加の治療剤が、局所麻酔剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所血管収縮剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項32記載の方法。
- 医学的病態が、肺高血圧症、肺線維症、間質性肺疾患、ぜんそく、うっ血性心不全、末梢血管疾患、重症間欠性跛行、アテローム発生、虚血性病変、重症虚血肢、虚血性潰瘍、皮膚潰瘍、神経障害性足潰瘍、腎機能不全および腎不全、免疫抑制、増殖性疾患、ならびに前記病態の各々に関連する疼痛から選択される、請求項28〜33のいずれか一項記載の方法。
- 医学的病態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、請求項34記載の方法。
- 追加の治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項28〜35のいずれか一項記載の方法。
- 追加の治療剤が、血管作用剤、利尿剤、抗凝固剤、強心配糖体、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項36記載の方法。
- トレプロスチニルまたはその塩の治療有効量が、1日当たり約0.05もしくは約0.1 mg〜約0.5 mg、約0.5〜約1 mg、または約1〜約5 mgである、請求項28〜37のいずれか一項記載の方法。
- トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態の治療において用いるための、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体であって、トレプロスチニルまたはその塩が経皮投与される、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体。
- トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態の治療において用いるための、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体を含む組成物であって、トレプロスチニルまたはその塩が経皮投与される、組成物。
- トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態の治療のための医薬の調製における、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくは多形体の使用であって、トレプロスチニルまたはその塩が経皮投与される、使用。
- トレプロスチニルまたはその塩が、請求項1〜26のいずれか一項記載の経皮薬物送達システムによって経皮投与される、それぞれ請求項39、40、または41の化合物、組成物、または使用。
- トレプロスチニルまたはその塩が、経皮パッチによって投与される、請求項39〜42のいずれか一項記載の化合物、組成物、または使用。
- 医学的病態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、請求項39〜43のいずれか一項記載の化合物、組成物、または使用。
- 請求項1〜26のいずれか一項記載の経皮薬物送達システム(TDS)と、トレプロスチニルによる処置に応答する医学的病態を治療するためにTDSを使用するための使用説明書とを含む、キット。
- TDSが経皮パッチである、請求項45記載のキット。
- 医学的病態が、肺高血圧症、例えば肺動脈高血圧症である、請求項45または46記載のキット。
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