JPS5919926B2 - 薬物投与部材 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は全身的に或いま局部的に活性な薬物を身体外
皮或いは粘膜に定量で連続的に投与することができる薬
物投与部材及びその製造法に関するものである。

身体外皮或いは粘膜からの活性な薬物の全身的或いは曲
部的な投与は、薬物を溶媒に溶解した薬溶液を塗布する
か、薬物な軟性物質に混合してクリーム状の軟膏して塗
布するか、或いは吐剤又は錠剤の形にして挿入するか或
いは埋め込んで行われているのが通例である。

これらの投与方法の避は難い欠点の一つは、循環器系中
の薬物水準が、薬物が施用されるごとに高くなるが、短
時間で血液又は体内各部の薬物濃度が減少し、定量的に
保持しておくことができないということである。

これらの欠点を解決するために、全身的或いは局部的に
活性な薬物が身体外皮或いは粘膜を通じて連続的に投与
する手法が開発され、一部で実用化が試みられてい−る
。

その一つは選択された感圧性接着剤組成物中に活性な薬
物を添加してなる混合物を相持体上に形成してなる感圧
性接着テープ又はフィルム様の薬物投与層である。

しかしてこの投与層は接着剤組成物によって薬物が一時
的に皮膚面に放出されるのを有効に防止しているために
、薬物は連続的に投与されるが、投与量は経時的に減少
し、定量的な連続投与という供給目的を提供しない。

他の一つは、裏打ち部材と、薬物貯蔵層と薬剤の移動速
度を制御する高分子フィルム層及び感圧接着剤層との積
層体からなる薬物投与層である。

この投与層は薬物が高分子フィルム層及び感圧接着剤層
中を拡散透過して皮膚面に投与されるものであるが、薬
物の拡散移動速度制御を高分子物質における拡散速度に
よって行う方法であるために高分子フィルム中及びさら
に接着剤中でも薬物透過の制御要因が生ずる。

そのために薬物の構造によって高分子物質及び接着剤の
種類を選択する必要が接着剤の皮膚への接着性をも勘案
して決定しなければならないという煩雑さがあり、従っ
て多種類の薬物への適用を困難なものとしている。

この発明は薬物保持層からの身体外皮或いは粘膜面への
活性な薬物の投与を、新規な孔中が薬物に対して限定さ
れた溶解能と制御された薬物輸送能を有する液状物で充
填された多孔質膜からなる投与層を用いて行うことによ
り、定量的に連続して薬物を投与するという目的を達成
する構成とした薬物投与部材を提供するものである。

即ちこの発明は、薬物保持層と、該層の少な（とも一方
の面に形成された活性な薬物を連続的に身体外皮或いは
粘膜に供給する投与層とを構成要素とするものであり、
該投与層は多孔質膜と該層の孔中に充填された液状物と
からなり、該液状物は薬物に対して限定された溶解能と
制御された薬物輸送能とを有するものである、身体外皮
或いは粘膜を通じて連続的に活性な薬物を制御された量
で投与するのに有用な薬物投与部材を提供することであ
る。

この発明の−っの具体例は、活性な薬物を拡散によって
透過しうる物質と活性な薬物との混合物からなるシート
又はフィルム状の薬物保持層と、多孔質膜と該層の孔中
に充填された液状物とからなり、該液状物は活性な薬物
に対して限定された溶解能と制御された薬物輸送能とを
有するものである投与層とが密着状態に重ね合された薬
物投与部材に在る。

投与層を構成する液状物は、保持層の投与層面に拡散透
過されてきた活性な薬物を定量溶解すると共に、飽和状
態になるまで活性な薬物を溶解し、活性な薬物を投与層
の保持層側とは反対側の身体外皮或いは粘膜接触面に、
連続的に定量供給するものである。

従って多孔質膜本体は実質的に液状物の保持体としての
み作用している。

この発明のもう一つの具体例瓜常温で粘着性を有する物
質と活性な薬物との混合物からなる薬物保持層と投与層
とからなる薬物投与部材に在る。

この部材の保持層の投与層側とは反対側の保持層面には
、保持層面を保護する裏打ちシート又はフィルムが形成
される。

この発明の他の具体例は、シート又はフィルム状の多孔
性部材に活性な薬物を含浸させた薬物保持層と投与層と
からなる薬物投与部材に在る。

投与層の薬物に対する溶解及び輸送能による、投与層と
の界面部分の保持層への他の保持層部分からの薬物の供
給は、活性な薬物１度勾配によって達成される。

そしてこの発明のもう一つの他の具体例は、多孔質膜と
該層の孔中に充填された活性な薬物とからなる薬物保持
層と投与層とからなる薬物投与部材に在る。

第１図はこの発明の薬物投与部材を身体外皮に適用する
場合の典型的な例を示しており、薬物保持層１１と、多
孔質膜と該層の孔中に充填された薬物に対して限定され
た溶解能と制御された薬物輸送能とを有する液状物とか
らなる投与層１２とからなる薬物投与部材１の保持層１
１０表面に、実質的に活性な薬物を拡散透過させないバ
リヤ一層２（例えばアルミニュウム箔、ポリエチレンテ
レフタレートフィルム、ポリプロピレンフィルムなど）
を介して、上記部材１の端部から好ましくは１０ ｍｍ
以上突出する大きさの感圧接着性フィルム又はシート片
３が、感圧接着層３１を介して貼着され、露出した感圧
接着層３１及び投与層１２を被覆する実質的に活性な薬
物を拡散透過されない剥離性保護フィルム４が仮着され
ている。

第２図はこの発明の薬物投与部材を粘膜に適用する場合
の典型的な例を示しており、薬物保持層１１は、該層１
１を密封被覆するような形態で投与層１２にて包まれて
いる部材１を示している。

この発明の投与部材は、保持層内に全身的或いは局部的
に活性な薬物を包含し、部材適用位置或いは離れた点に
薬物を血液にて供給して薬学的効果をもたらすものであ
る。

この発明に用いられる活性な薬物（ｉ、後述する液状物
に対して溶解性である以外に、身体外皮或いは粘膜面か
ら吸収しうろことが必要であり、個個の活性な薬物の選
択は全身的或いは局部的に吸収させ、薬学的応答を求め
るものが実用的には適用される。

適当な活性薬物の具体例は次の通りである。

コルチコステロイド類：例えばプロゾニゾロン、デキサ
メサゾン、フルオシノロンアセトニド、ベタメサゾン、
ベタメサゾンなど、鎮痛消炎剤：インドメタシン、フル
フェナミン酸誘導体、フェニルブタシンなど、抗生物質
：例えばエリスロマイシン、クロラムフェニコール、セ
ファレキシン、テトラサイクリンなと、中枢神経作用剤
：例えばパルピッレート、ジアゼパム、プロマシン、ク
ロルプロマジン、メプロバメートなど、抗心臓病剤ニア
シマリン、ニトログリセリン、デニトロソルベート、ジ
ピリダモールなど、降圧剤：例えばレセルピン、クロニ
ジンなどの中枢性降圧剤、サイアザイド等利尿降圧剤な
ど、これらの活性な薬物（ζ必要に応じて２種類以上併
用することができ、薬物保持層中に占める活性な薬物の
量をζ有効持続時間の設定、経皮吸収速度、細評速度及
び有効血中濃度によって決められるものであって、薬剤
毎に設定される。

上記の活性な薬物を所定量保持し、接触している投与層
へ、その投与層を構成する液状物に溶解されて移行する
薬物を保持する薬物保持層の母体Ｑ′！、活性な薬物が
拡散によって容易に透過しうる物質、常温で粘着性を有
する物質、多孔性部材及び多孔質膜の群から選ばれた物
質及び／又は構造物によって構成される。

薬物保持層の母体としての活性な薬物が拡散によって透
過しうる物質の好ましい例は、ポリエチレンビニルアセ
テート、ポリビニルアルコール、軟質ポリ塩化ビニル、
軟質ポリアミド、ポリオレフィン、ポリアクリル系樹脂
、ポリウレタン樹脂熱硬化又は室温加硫型シリコーンゴ
ムなどの高分子物質である。

また常温で粘着性を有する物質としては、（メタ）アク
リル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）
アクリル酸２−エチルヘキシルなどの（メタ）アクリル
酸エステルと（メタ）アクリル酸、アクリル酸ヒドロキ
シエチル、アクリルアミドの如き官能性モノマー及び／
又ゆ酢酸ビニル、アクリロニトリルの如きビニルモノマ
ーとの共重合物からなる粘性物、シリコーンゴム、ポリ
イソプレンゴム、スチレン−ブタジェン（又はイソプレ
ン）−スチレン共重合体ゴム、天然ゴムなどのゴム類及
び／又はポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、
カルボキシメチルセルロースナトの合成樹脂類を主成分
とする粘性物が包含される。

活性な薬物が拡散によって透過しうる物質又は常温で粘
着性を有する物質を母体とする薬物保持層は、これらの
物質と薬物とが均一に混合された混合物から構成される
。

保持層を構成する薬物は該層と接触している投与層によ
ってその接触界面部分の保持層中の薬物が減少されると
、他の部分に溶解されている薬物が濃度勾配の作用及び
母体中での拡散移動作用によって接触界面部分に透過し
てきて投与層への供給に備える。

他の薬物保持層の母体となりうる物（′！、多孔質構造
のシート又はフィルム状部材であり、例えば合成繊維及
び／又は天然繊維からなる不織布又は紙（坪量１０〜３
００ ？／ｍ ）、織布、編布、フェルト、マット（パ
ッド）、或いは連続気泡系の発泡フィルム又はシートが
使用される。

これらの多孔性部材に＋−４活性な薬物を適当な溶媒又
は担持体に混合し、これに部材を浸漬するか或いは片面
又は両面から摺込んで、部材に薬物を含浸させた保持層
が作られる。

この発明を実施するに当って投与層を構成するのに用い
られる多孔質膜は、物理的或いは化学的な貫通孔を有し
、好ましくは１０μ以下、実用的には０．０１〜５μの
孔径を有するものであれば、膜を形成する材質などにつ
いては特に限定されないが、より望ましくは空孔率が少
なくとも３０％（容積比）、より実用的には７０％以上
の多孔質膜である。

該層の材料としては、エチレン−ポリビニルアルコール
共重合体、酢酸セルロース、ポリアミド、ポリ塩化ビニ
ル、ポリオレフィン、ポリアクリロニトリル、ポリスル
フォン、ポリビニルアルコール、ポリイミド、フッ素樹
脂などが用いられる。

これら材料を用いて多孔質膜を作る方法としては、例え
ばポリアクリロニトリルを含む共重合体を溶媒中に溶解
して濃厚溶液を作り、これを支持基体上にキャスティン
グし、次いで非溶媒中に浸漬して脱溶媒を行い、得られ
た膜を熱処理を行い、これを熱処理温度以下の温度で乾
燥することにより得られる。

これらの多孔質膜は後述されるように、薬物を身体外皮
或いは粘膜へ輸送する液状物の保持体として有用な機能
を発揮するものであるが、薬物を保持する母体としても
有用である。

即ち多孔質膜の孔中が薬物単体或いは薬物と薬物の移動
を容易ならしめ、かつ薬物を身体外皮或いは粘膜へ輸送
する事を制御する液体に対し非混合性であり、かつその
薬物に対する飽和溶解度がかかる液体よりも高い値を示
す液体との溶解または混合物で充填されてなる薬物保持
層＋１前述の保持母体として２つの物質を用いてなる混
合物系の薬物保持層に比して、保持層内での薬物の移動
が自由で吸収層へ接触し易く、また多孔性部材を用いて
なる含浸系の薬物保持層に比して、部材自体への薬物の
吸着がなく、しかも吸収層から離れた部分の薬物も確実
に吸収層面へ移動しうるので、薬物の損失が少ないとい
う利点がある。

このようにして作製した多孔質膜には、薬物に対して限
定された溶解能と制御された薬物輸送能とを有する液状
物が塗布或いは液状物槽内に膜を浸漬するなどの手段に
よって、膜の孔中に液状物が充填され、毛管圧により安
定に保持される事によりこの発明の投与層として用いら
れる。

多孔質膜に充填され、薬物保持層の薬物を身体外皮或い
は粘膜まで輸送する液状物としては、植物性油脂例えば
オリーブ油、サラタ抽、など、動物性油脂例えばスクワ
レン、ラノリン、ラードなど、パラフィン類例えば流動
パラフィン、ワセリン、オシケライト、セレシン、ギル
ツナイトなど、多価アルコール類及びそれらの誘導体例
えばプロピレングリコーノＫ エチレンクリコール、ポ
リエチレンクリコール、ポリフロピレンクリコーノにグ
リセリンなど、高級脂肪酸類及びそれらの誘導体例えば
ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン
酸、リノール酸、セバシン酸など、実質的に非気化性の
溶剤類例えばジメチルホルオキド、ジメチルホルムアミ
ドなどのスルフォキサイド系又はジメチルアセトアニド
などのアマイド系などが挙げら汰 これらの液状物は必
要に応じて２種以上が混合されて用いられる。

この発明の薬物投与部材＆礼第１図及び第２図に例示し
た形態で用いるのが至便であるが、例えば包帯類で固定
したり、薬物の拡散移動を実質的に阻害しない両面接着
部材好ましくは薄い強靭な不織布、寒冷紗などを支持体
とするものなどを用いて適用することもできる。

該部材の大きさは活性な薬物の活性度及び目的とする薬
学的応答によって左右されるが、一般的には１〜１００
ｃｄである。

この発明の薬物投与部材は、投与層を構成する液状物が
、これに接触する薬物を身体外皮或いは粘膜に供給する
ために溶解する構成とされていることに意義があり、液
状物は溶解された薬物が液状物中で飽和状態になるまで
溶解をつづけるが、飽和後は薬物の溶解を休止し、この
発明の薬物投与部材が身体外皮或いは粘膜に接触されて
薬物が吸収され、液状物中の薬物が飽和状態でなくなる
と、再び薬物の溶解を進行し、部材が身体外皮或いは粘
膜に適用中は保持層に薬物が実質的に残存しなくなるま
で溶解をつづけ、身体外皮或いは粘膜に活性な薬物を定
量で且つ連続的に供給するものである。

従って薬物に対する溶解度が異なる液状物を選択するこ
とにより、必要ならば同一の薬物をより早く或いはより
遅く、身体外皮或いは粘膜に供給して吸収せしめること
が可能となる。

以下この発明の実施例を示す。

この発明の薬物投与部材は以下の実施例に限定されるも
のではない。

実施例 １ １００１のポリエチレンビニルアセテートに１〜のイン
ドメタシンを添加混合し、これを厚さ４０μ（インドメ
タシン含有量５００μｆ？／ｃｒｔｌ）の薬物保持体を
得る。

一方、厚さ２５μ、最大孔径０．２μ、空孔率３８％の
ポリプロビレ製多孔質膜を用意する。

この多孔質膜を上記の保持体の片面に重ね合せて熱圧着
し、次いで多孔質膜面よりオリーブ油を塗布して膜中の
孔をオリーブ油で充填し、この発明の薬物投与部材を得
る。

実施例 ２ 実施例１において、薬物としてフルオシノロンアセトニ
ドを用い、含有量を４μｆｌ／ｃｖｉとした以外は実施
例１と同様の操作により、薬物投与部材を得る。

実施例 ３ 実施例１において、薬物としてデキサメサゾンを用い、
含有量を２μ？ ／ｃｒＡとした以外は実施例１と同様
の操作により、薬物投与部材を得る。

実施例 ４ 実施例１において、薬物として吉草酸ベタメサゾンを用
い、含有量を８μ？／ｃｒＡとした以外は実施例１と同
様の操作により、薬物投与部材を得る。

実施例 ５ 実施例１〜４において、多孔質膜の孔中を充填する液状
物として、ポリプロピレングリコール（グレード３００
０）を用いたほか（ζ実施例１〜４と同様の操作により
、薬物投与部材Ａ（インドメタシン）、Ｂ（フルオシノ
ロンアセトニド）、Ｃ（デキサメサゾン）及びＤ（吉草
酸ベタメサゾン）を夫々得る。

第１表は実施例１〜５の薬物投与部材及び比較サンプル
としての実施例１〜４における投与層を用いない薬物投
与部材（比較サンプルＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ）について、カ
ラゲニン足浮腫抑制率を測定したものである。

カラゲニン足浮腫抑制率は、家兎（体重１．８〜ンｔ＝
２．０ｋｇ）の背部の毛をそり取り、ここに薬物投与部
材サンプルを絆創膏を用いて貼り付け、所定時間後に剥
き取り、次にこのサンプルをＷｉｓｔｅｒ系雄ラット（
体重１５０〜１８０Ｐ）の足裏に再び貼り付ける。

２時間後にサンプルを取り除き、この足裏皮下にカラゲ
ニン０．５％生理食塩水溶液を０．３μｌ注入し、注入
後３時間後の浮腫容積を測定し、対照として無処理のラ
ットにカラゲニンのみを注入して生じた浮腫容積に対比
した。

また抑制率は下記により計算する。

但し、Ｖ８２はサンプル処理群の浮腫を生じた足容積、
ｖｓｌはサンプル処理前の足容積、ＶＯ２は無処理群の
浮腫を生じた足容積、ＶＯ２は無処理群の処理前の足容
積である。

実施例 ６ アクリル酸エステチル：アクリル酸共重合体−９５ ：
５ （重ｆ比） １０ Ｓ’とフエノバルビタノール
１００ｍ９とを混合し、これをポリエチレンテレフタレ
ートフィルム（厚さ２５μ）上に厚さ５０μ（フエノバ
ルビタノール含有量５０μｆ？ ７ｃｍ ）となるよう
に形成して薬物保持体を得る。

一方、厚さ７０μ、最大孔径０．３μ、空孔率７０％の
ポリオレフィン製多孔質膜を用意すると共に、該層の孔
中にポリプロピレングリコール（グレード２０００）及
びアジピン酸ジイソプロピルを充填して２種類（Ａ及び
Ｂ）の投与層用素材を作成し、該素材の片面に上記の保
持体の共重合体層を貼り合せて、薬物投与部材を得る。

実施例 ７ 厚さ１２μのポリエチレンテレフタレートフィルムと坪
量８０Ｐ／ｍ”のレーヨン不織布とを貼り合せ、この不
織布にジアゼパムを２００μ？／ｃｒＡとなるように含
浸させて薬物保持体を得る。

叫＊ この保持体面に実施例６で用いたポリオレフ
ィン製多孔質膜を重ね合せて熱圧着し、しかる後膜の孔
中にオリーブ油を充填させて、薬物投与部材を得る。

実施例 ８ 厚さ６０μ、最大孔径０．２μ、空孔率１２０％のエチ
レン−ポリビニルアルコール製多孔質膜ノ孔中にアモバ
ルビタール２％オリーブ油液を充填して、薬物保持体を
得る。

一方、上記と同一の多孔質膜の孔中にポリエチレングリ
コール（グレード６００）を充填して投与層用素材を作
成する。

次いで薬物保持体と該素材とを貼り合せて、薬物投与部
材を得る。

第２表は実施例６〜８の薬物投与部材の鎮静効果をｄｄ
Ｙ系雄マウスを用いて圧刺激法により測定したものであ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の薬物投与部材の使用状態の実施を示
す断面図、第２図は他の実例を示す断面図である。 １・・・・・・薬物投与部材、１１・・・・・・薬物保
持層、１２・・・・・・投与層、３・・・・・接着片。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬物保持層と、該層の少なくとも一方の面に形成さ
   れた活性な薬物を連続的に身体外皮或いは粘膜に供給す
   る投与層とを構成要素とするものであり、該投与層は多
   孔質膜と該層の孔中に充填された液状物とからなり、該
   液状物は活性な薬物に対して限定された溶解能と制御さ
   れた薬物輸送能とを有するものである、身体外皮或いは
   粘膜を通じて連続的に活性な薬物を制御された量で投与
   するのに有用な薬物投与部材。 ２ 薬物保持層が活性な薬物を拡散によって透過しうる
   物質と活性な薬物との混合物である特許請求の範囲第１
   項起載の薬物投与部材。 ３ 薬物保持層が常温で粘着性を有する物質と活性な薬
   物との混合物である特許請求の範囲第１項記載の薬物投
   与部材。 ４ 薬物保持層が多孔性部材に活性な薬物を含浸させた
   ものである特許請求の範囲第１項記載の薬物投与部材。 ５ 薬物保持層が多孔質膜の孔中に活性な薬物な充填さ
   せたものである特許請求の範囲第１項記載の薬物投与部
   材。 ６ 多孔質膜の孔径が１０μ以下である特許請求の範囲
   第１〜５項の各れかに記載の薬物投与部材。 ７ 液状物が植物性油脂、動物性油脂、パラフィン類、
   多価アルコール類及びそれらの誘導体、高級脂肪酸類及
   びそれらの誘導体、溶剤類の群から選ばれた少なくとも
   一種である特許請求の範囲第１〜６項の各れかに記載の
   薬物投与部材。