JPS6254283B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は皮膚又は粘膜より薬物を連続的に吸
収させるための医薬部材に関する。 人体に薬物を投与する際の一つの方法として、
皮膚又は粘膜から薬物を吸収させる所謂経皮吸収
方法が知られている。この方法には薬物含有型の
軟膏が汎用されているが、吸収が一時的であるた
めに、副作用がでたり、吸収された薬物の大部分
が排泄されたりするという問題がある。 近時薬物供給量が一定で長時間薬物を放出する
コントロールレリースの考え方が導入され、いく
つかの提案もなされている。例えば薬物と感圧接
着剤の如き高分子物質とを混合成形しておき、皮
膚又は粘膜に接触させ、濃度勾配により吸収させ
るタイプがあるが、薬物と該物質とが接触してい
るために、保存中に薬物が分解又は変質された
り、高分子物質が可塑化されたりするという問題
がある。また皮膚又は粘膜より供給される水分に
よりイオン結合が解離して供給される系のものも
あるが、イオン結合の解離が不充分で、目的とす
る薬効が得られないという問題がある。 この発明者達はこれらの従来技術の情況に鑑み
種々検討した結果、医薬部材の一つの表層を形成
する裏打部材と、他の一つの表層を形成する薬物
含有ポリマー層との間に、吸収助剤層を設けるこ
とによつて、薬物の皮膚又は粘膜の如き適用面へ
の提供及び適用面からの薬物の吸収が、吸収助剤
のポリマー層中への移動又は透過によつて確実に
行なえることを知見し、この発明に至つたもので
ある。 即ちこの発明は、不透過性の裏打部材、該部材
の一つの表面に形成された吸収助剤保持層、該層
の前記部材接触面との反対の面に形成された吸収
助剤を透過させる基質層と、該層の適用面側に形
成された活性な薬物を含む常温で粘着性であるポ
リマーとを必須構成要とする医薬部材を提供する
ものである。 この発明の一つの具体化は、本質的に裏打部材
と吸収助剤保持層と基質層と薬物含有ポリマー層
とからなり、該基質層が供給された水分により膨
潤して吸収助剤を通過させるフイルム状物からな
る医薬部材である。この基質層は、医薬部材を皮
膚又は粘膜に適用することにより供給される水分
によつて膨潤し、実質的に微孔壁様にポリマー間
が拡大して吸収助剤を通過させる。基質層の膨潤
によつてポリマー層に放出された吸収助剤は、ポ
リマー層に溶解及び／又は結晶状態で含有されて
いる薬物を、薬物がポリマー層中を自由に拡散移
動しうる程度に溶解性を高め、連続的且つ定量的
に薬物を皮膚又は粘膜に供給する。 この発明の他の具体化は、基質層として吸収助
剤が拡散透過するフイルム状物で構成してなる医
薬部材である。 この発明のもう一つの具体化は、吸収助剤保持
層として多孔性部材と該部材の孔中に充填された
吸収助剤とからなるものを用いてなる医薬部材で
ある。 この発明の具体化は上記各例に限定されるもの
ではない。 この発明は、常温で粘着性であるポリマー層の
保存中の可塑化を防止する構成とされており、従
つて皮膚又は粘膜に対して良好な接着性を示し、
しかも吸収助剤のポリマー層への移行によつて、
所定の連続的でしかも定量的に、且つ所定の時間
だけ薬物の供給を行うことが可能な医薬部材を提
供する。 第１図はこの発明の実例を示しており、図面に
おいて、１は水分を実質的に透過させないか或い
は気触、白化などの副作用を起生させない程度に
水分の透過度合を設計したフイルム、シート、箔
不織布などの一種以上からなる裏打部材、２は吸
収助剤促持層で、前記部材１の一つの表面に形成
されている。該層２は吸収助剤単独、該助剤と他
の成分との混合系或いは該助剤とこれを保持する
多孔性部材との組み合せなどから構成される。３
は該層２の前記部材１の接触面とは反対の面に形
成された吸収助剤を透過させる基質層で、該層３
はこの発明の医薬部材を皮膚又は粘膜に適用する
ことによつてこれらから供給された水分により膨
潤して吸収助剤を通過させる水膨潤性のフイルム
状物で構成されている。４は該層３の適用面側に
形成された活性な薬物を含む常温で粘着性である
ポリマー層で、該層４の表面には不透過性の剥離
フイルム又はシート５が設けられている。 この発明に用いられる吸収助剤として、例え
ば、ブチルベンゾエート、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ベンジルアルコール、オクタノール、１，
３―ブタンジオール、プロピレングリコール、ク
ロタミトン、ポリプロピレングリコール、エチレ
ングリコール、尿素、グリセリン、アジピン酸ジ
エチル、スクアレン、スクアラン、アセチル化ラ
ノリン、セチルラクテート、オリーブ油、ヒマシ
油、ジオクチルセバケート、エトキシ化ステアリ
ルアルコール、油脂アラントイン、水溶性ラノリ
ン、アーモンド油、ラノリン酸、ラノリンアルコ
ール、シリコーン油、低分子ポリイソプレン水添
物、ラード、サラダ油、高級脂肪酸アルコール、
サリチル酸、流動パラフイン、ワセリン、ジメチ
ルスルホキサイド、モノエチルアセタミド、Ｎ―
ヒドロキシシエチルラクタミド、ジエチルアセタ
ミド、ジメチルアセトアミド、ドデシルスルホキ
サイド、ソルビトール、Ｎ、Ｎ―ジメチルドデカ
ミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ドデシルピロリドン、メチル
オクチルスルホキサイド、ジメチルデシルホスホ
キサイド、メチルピロリドン、トルイル酸ジエチ
ルアミド、テトラヒドロフラン硫酸ラウリルナト
リユウム、ステアリルグリセリンステアレート、
ラウリル酸ナトリユウム、高級脂肪酸トリグリセ
リド、アーラモール、ポリオキシアルキレングリ
コール、脂肪酸モノ（ジ）エタノールアミド、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキ
シプロピレンアルキルエーテルシユガーホスフエ
イト、ニコチン酸ベンジル、ｌ―メントール、カ
ンフアー、サリチル酸メチル、サロコールなどを
挙げることができ、これらは単独で用いるほか
に、例えば酢酸セルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニールアルコール、ポリビニ
ールピロリドンの如き成分と混合して用いること
ができる。また該助剤（又は混合系）は、発泡
体、紙、不織布、布、多孔性フイルムの如き多孔
性部材の孔又は間隙に充填又は保持させることに
よつて、この発明の保持層２として用いることが
できる。 供給された水分により膨潤して、前述の吸収助
剤を通過させる働きを有する水膨潤性のフイルム
状物としては、ポリヒドロキシエチルメタアクリ
レート、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル
酸ナトリユウムの部分架橋物、でん粉―アクリロ
ニトリル共重合物、ビニールアルコール―アクリ
ル酸共重合物、エチレン―ビニールアルコール共
重合物などのポリマーが用いられる。 この発明に用いられる好ましい活性な薬物は、
経皮吸収能を有し、前記吸収助剤に溶解し、且つ
皮膚又は粘膜より供給される水分に実質的に溶解
しないものであつて、例えば以下のものを例示で
きる。 イ コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、パラメタゾン、ベク
ロメタゾンプロピオネート、フルメタゾン、ベ
ータメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、
デキサイタゾン、トリアムシノロン、トリアム
シノロンアセトニド、フルオシノロン、フルオ
シノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニ
ドアセテート、プロピオン酸クロベタゾールな
ど、 ロ 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、オキシフエンブタゾ
ン、フエニルブタゾン、サリチル酸、サリチル
酸メチル、ｌ―メントール、カンフアー及びそ
れらの配合物など、 ハ 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタールなど、 ニ 精神安定剤：例えばフルフエナジン、チオリ
ダジン、ジアゼパム、クロルプロマジンなど、 ホ 抗高血圧剤：例えばクロニジンなど ヘ 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルナサイアダイドなど ト 抗生物質：例えばエリスロマイシン、クロラ
ムフエニコールなど、 チ 局所麻酔剤：例えばリドカインなど、 リ 抗菌性物質：例えばアセトスルフアミン、ク
ロトリマゾールなど、 ヌ 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾ
ールなど、 ル ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカル
シフエロール、コレカルシフエロール、オクト
チアシン、リボフラビン酪酸エステルなど、 オ 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプロ
バメートなど ワ 冠血管拡張剤：例えばニトリグリセリン、イ
ソソルバイトジナイトレートなど、 これらの薬物は必要に応じて２種以上併用する
ことができる。 後述する常温で粘着性を有するポリマーと薬物
との配合割合は、ポリマー及び薬物、又は皮膚又
は粘膜に供給しようとする薬物量などによつても
異なるが、両者の混合物中に0.01〜30重量％の薬
物を含有するのが好ましいものである。 常温で粘着性を有するポリマーの一つの群は、
（メタ）アクリル酸ｎ―ブチン、（メタ）アクリル
酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２―エチルブチ
ル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）ア
クリル酸２―エチルヘキシル、（メタ）アクリル
酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル（メタ）
アクリル酸トリデシルの如き（メタ）アアクリル
酸エステルと、該エステル類と共重合可能な（メ
タ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水
マレイン酸、アクリル酸ヒドロキエチル、アクリ
ル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメ
チルアクリルアミド、メタクリル酸メチルアミノ
エチル、（メタ）アクリル酸メトキシエチルの如
き官能性モノマー及び／又はアクリロニトリル、
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルの如きビニルモ
ノマーとの共重合物であるアクリル系組成物が例
示される。 他の例示として、ゴム例えばシリコーンゴム、
ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ス
チレン―ブタジエン（又はイソプレン）―スチレ
ンブロツク共重合体ゴム、アクリルゴム、天然ゴ
ムなどを主成分とするゴム系粘性物、ビニル系ポ
リマー例えばポリビニルエーテル、ポリビニルア
ルコール、ポリ酢酸ビニルなどを主成分とするビ
ニル系粘性物などを挙げることができる。 第２図及び第３図はこの発明の他の実例を示す
もので、第２図においては、裏打部材１と基質層
３′とが端部にて固着Ｈされて偏平袋状とされ、
吸収助剤保持層２′を封入している。第３図にお
いて、保持層２″は壁２ｂと孔２ｃとから構成さ
れた多孔性部材２ａと該部材２ａの孔２ｃに充填
された吸収助剤とから構成されている。第２図及
び第３図の例における基質層３′及び３″は、保持
層２′及び２″保持されている吸収助剤が拡散透過
する微孔質性のフイルム状物例えばアセチルセル
ロース、エチレン―ビニールアルコール共重合
物、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、ポリ
塩化ビニル、ポリエチン、ポリプロピレン、シリ
コーンゴム、親水性アクリルポリマー、ポリビニ
ルアルコール、ゼラチン、ポリビニールアセテー
ト、スルホン化ポリスチレン等にて構成される。 そしてこの発明の医薬部材は、例えばアルミニ
ウム箔とプラスチツクフイルムとを複合した水分
不透過性に優れる包装資材などに、一個一個又は
一括して包装し、運搬又は保存に供される。 この発明の医薬部材は、ポリマー層を可塑化せ
しめる吸収助剤とポリマー層とが使用前まで遮断
されているか或いは飽和溶解領域で制御されてい
るから、使用時までポリマー層個有の性状が保た
れ、皮膚に対して良好な接着固定能を有し、薬物
を無駄なく皮膚又は粘膜に供給することができ
る。 以下この発明の実施例を示す。 実施例 １ エチレン―ビニルアルコール共重合物（ビニル
アルコール含有量65重量％、軟化点180℃）の20
％ジメチルスルホキサイド溶液を作る。 一方、片面にアルミニユウムを蒸着したポリエ
ステルフイルム（厚さ12μ）の非蒸着面に、前記
溶液を乾燥後の厚みが500μとなるように塗布し
て20℃の水溶中に浸漬し、120℃で10間乾燥し
て、多孔性部材を得る。 次にこの多孔性部材のポリエステルフイルムが
形成されていない面から、メチルオクチルスルホ
キサイト：エチレン―ビニルアルコール共重合物
（ビニルアルコール含有量50重量％、軟化点100
℃）＝１：１の混合溶液を塗布し、部材の孔中に
吸収助剤としてメチルオクチルスルホキサイドを
cm²当り30mg吸収させると共に共重合物で孔面上に
被覆を形成する。 別に、２エチルヘキシルアクリレート―アクリ
レート＝96：４（重量比）の割合で共重合した粘
着性組成物に、デキサメタゾンを添加し、デキサ
メタゾンがcm²当り10μｇ含有する粘着フイルム
（厚さ50μ）を剥離フイルム（ポリエステルフイ
ルム）に形成したものを用意する。 次いで、粘着フイルム面と前記の共重合物被膜
面とを重ね合せて、軽く圧着し、この発明の医薬
部材を得る。 実施例 ２ 片面にアルミニユウムを蒸着した厚さ12μのポ
リエステルフイルム片（３cm角）の蒸着面の中央
に、ジメチルラウリルアミド：酢酸セルロース＝
10：１の混合物溶液を部分塗布（２cm角）し乾燥
する。 次にこの塗布面に、フイルム片と同等の大きさ
の厚さ30μの水膨潤性フイルム（ポリアクリル酸
ソーダ：グリセリン＝２：１の混合物からなるフ
イルム）を貼り合せ、フイルム片周端部と水膨潤
性フイルム周端部とを接着剤でシールする。 一方、スチレン―イソプレン―スチレン共重合
体ゴム：ロジン系樹脂：オリーブ油：ポリブテン
＝10：８：４：１（重量比）からなるホツトメル
ト系粘着性組成物に、該組成物を厚さ50μに造膜
したときにcm²当り30mgの含有量となるように調整
してイソソルバイトジナイトレートを添加し、こ
れを前記水膨潤性フイルム面に厚さが50μとなる
ように常法により塗布し、この発明の医薬部材を
得る。 第１表は実施例１〜２の試験結果を示すもので
ある。

【表】

〔血管拡張薬理試験〕

犬の冠状動脈挾窄実験モデルにより、血流量を
1/2に挾窄し、人工的挾心症をつくり、心筋心電
図に表われる、ペーシング時のST変化の有無に
て薬理効果を判定した。 貼り付け後30分して測定した。 薬効有…ペーシング時心電図のST変化無 無…ペーシング時心電図のST変化有 試験回数５回中に薬効有の回数を第１表中の分
子に表現した。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の医薬部材の実例を示す部分
側面図、第２〜３図はこの発明の他の実例を示す
部分断面図である。 １…裏打部材、２，２′及び２″…吸収助剤保持
層、３，３′及び３″…基質層、４…薬物を含むポ
リマー層。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に不透過性の裏打部材と、該部材の一
   つの表面に形成された吸収助剤保持層と、該層の
   前記部材接触面とは反対の面に形成された吸収助
   剤を透過させる基質層と、該層の適用面側に形成
   された活性な薬物を含む常温で粘着性であるポリ
   マー層とを必須構成要素とする医薬部材。 ２ 吸収助剤保持層が多孔性部材と該部材の孔中
   に充填された吸収助剤とからなるものである特許
   請求の範囲第１項記載の医薬部材。 ３ 基質層が供給された水分により膨潤して吸収
   助剤を通過させるフイルム状物で構成されている
   ものである特許請求の範囲第１項記載の医薬部
   材。 ４ 基質層が吸収助剤を拡散透過させるフイルム
   状物で構成されているものである特許請求の範囲
   第１項記載の医薬部材。