JPS597688B2 - 消炎・鎮痛用貼付剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は高分子材料層中に有効成分としてインドメタ
シンを含有する消炎・鎮痛用貼付剤（以下貼付剤という
）に関するものであって、更に詳しくは患部に均一な濃
度でインドメタシンを提供することができ、しかもイン
ドメタシンを最も無駄なく高比率で放出することができ
る新規な貼付剤を提供するものである。

インドメタシンは、慢性関節リュウマチ、変形性関節症
をはじめ、各種の抗炎症疾患又は手術後の炎症の治療に
広く施用されている。

インドメタシンは、これまでカプセル剤にして経口より
投与されて内用されていたが、その強力な薬効ゆえに、
胃腸障害をはじめとする種々の副作用があることが問題
になっている。

かかる副作用を低減させるために、座剤タイプのものも
開発されているが、胃腸障害を持つ病人に対しては依然
として副作用が大きいために施用が制約されているのが
実状である。

近時かかる副作用を更に低減される方法として、インド
メタシンを有効成分とする軟膏剤（又はクリーム）を作
り、これを患部に塗布する経皮吸収による治療方法が提
案されているが、インドメタシンの量を正確に調整する
ことができにくく、しかも軟膏剤が衣服などに擦り取ら
れないように被覆帯を巻き付けたり、固定したりする煩
雑な作業を必要とする。

またインドメタシンは薬効上手足の関節症の治療に用い
られることが多いが、これらの患部に被覆帯を巻き付け
たり、固定したりしても屈曲に追従できず簡単に離脱す
るために、塗布した軟膏剤を保守することが困難であり
、高価な薬を無駄にすることになる。

被覆帯の離脱を防止するために、被覆帯として柔軟なプ
ラスチックフイルムの片面に皮膚に対して無刺激性の粘
着性物質層を形成した粘着フイルムを用いることも考え
られるが、角質層から蒸散する水分の貯溜する隙間が少
なくなるために汗口が閉塞され、汗疹、汗腺炎などの皮
膚に対する副作用があるために実用的でない。

従ってこの発明の目的は、従来のインドメタシンを有効
成分とする治療剤の有する欠点を解決した新規な貼付剤
を提供することにある。

この発明は皮膚を治療に有効な程度にむれさせるように
設計された透湿性を有する貼付剤であって、含有してい
るインドメタシンを高比率で放出させるように設計され
ている高分子材料からなる被覆層を相持体上に持つ構成
とされ、皮膚に直接或いは他の固定手段を用いて密着す
るように作られた貼付剤を提供することである。

これらの目的を達成するためのこの発明の構成は、透湿
性を有する相持体と、該担持体上に密着して形成された
インドメタシン含有高分子材料層とを必須構成要素とし
、且つ上記高分子材料層を構成する高分子物質は、炭素
数５〜１２個で炭素鎖の直鎖部分の炭素が４個以上であ
るアルコールとのエステル結合を持つアクリル酸アルキ
ルエステルモノマー（ａ）のホモポリマー（ｂ）単独か
、或いは上記モノマ−（ａ）と共重合可能な他のモノマ
ー（ｃ）とからなる共重合ポリマー（ｄ）又は上記ホモ
ポリマー（ｂ）及び／又は上記共重合ポリマー（ｄ）と
相溶性を有するインドメタシン放出補助物質（ｅ）との
混合ｖＡｆ）の各れかで、且つ共重合ポリマー（ｄ）又
は混合物（ｆ）中にはモノマ一単位で少な《とも５０重
量％のモノマー（ａ）が共重合及び／又は含有されてい
るものであることである。

この発明の貼付剤の透湿性は、貼付剤を患部に直接或い
は他の固定手段を用いて密着させ、患部を適度にむれさ
せてインドメタシンの吸収を促進し、治療効果を高める
と共にむれすぎによるかふれなどを起生させないように
付与されている。

かかる機能を付与させるためには、全体として５ ０−
１ ８ ０ ０？／ｍ”／２ ４ ｈｒ ，好ましく
は１ ５ ０ 〜１ ５ ０ ０ ？／ｍ”／２ ４
ｈｒ 、実用的には３ ０ ０ 〜１ ２ ０ ０Ｐ／
ｍ／２ ４ｈｒ の透湿性を有するように設計されて
いるのが望ましいものである。

従って、担持体を構成する基材は、後述する高分子材料
層の透湿性によっても異なる力瓢例えば紙、織布、不織
布、連続泡系発泡フイルム及び一部のプラスチックフイ
ルムなどの１００〜２０００？ ／ ｍ／ ２ ４ ｈ
ｒ の透湿性を本質的に有するもの、或いは１ ０ ０
？ ／ｍ／ ２ ４ ｈｒ以下の透湿性の低い基材に
対して物理的又は化学的な加工又は処理を施して、１
０ ０〜２ ０ ０ ０ ｆｉ’／ｍ”／２ ４ ｈｒ
の透湿性を有するようにしてなる基材例えば多孔性
（微孔性）プラスチックフイルム、多孔性金属箔などが
用いられる。

また該相持体にはかかる透湿性の機能以外に、少なくと
も一方向に伸縮する機能を有するか或いは付与せしめた
基材を選択することは、貼付剤に皮膚の伸縮に追従する
機能や緊縛の効果を付与できるので好ましいものである
。

高分子材料層中に含まれるインドメタシンの濃度は、貼
付剤１平方センチメートル当り１０〜３０００μ？、実
用的には５０〜１０００μグが好ましいものであり、イ
ンドメタシンは層全体に均一に或いは層の皮膚密接側に
高濃度で分散させておくことができる。

この発明においてインドメタシンを相持体上に保持する
ために用いられる高分子物質は、用いたインドメタシン
を無駄なく高比率で治療に寄与させるように徐々に放出
させる機能を有するものであって、大部分は皮膚に直接
貼着させて使用できる機能を有する選択された物質から
なるものである。

この発明においてかかる機能を達成するために用いられ
る高分子物質は、大別すると次の３つの系から選択され
る。

その１つは、炭素数５〜１２個で炭素鎖の直鎖部分の炭
素数が４個以上であるアルコールとのエステル結合を持
つアクリル酸アルキルエステルモノマー（ａ）例えばア
ミルアクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘプチルア
クリレート、オクチルアクリレート、ノニルアクリレー
ト、デシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレ
ートなどのホモポリマー（ｂ）例えばポリアミルアクリ
レート、ポリへキシルアクリレート、ポリへプチルアク
リレート、ポリオクチルアクリレート、ポリノニルアク
リレートなどである。

他の１つは、上記のモノマー（ａ）と共重合可能な他の
モノマー（ｃ）例えばアクリル酸、メタクリル酸、イタ
コン酸、無水マレイン酸の如きカルボキシル基、ヒドロ
キシエチルアクリレート、ヒドロキシグロビルアクリレ
ートの如きヒドロキシル基などの官能基を有する重合性
単量体及び／又はプロピオン酸ビニール、酢酸ビニルの
如きビニルエステルなどとからなる共重合ポリマー（ｄ
）であり、該ポリマー（ｄ）中にはモノマ一単位で少な
くとも５０重量％、好まし《は７０〜９８重量％の上記
モノマー（ａ）を有する共重合物である。

ポリマー（ｄ）中のモノマー（ａ）の量が５０重量％以
下では、得られる共重合物の凝集力、粘着力などが不充
分となり、この発明の貼付剤を直接皮膚に貼着するよう
に構成した際の接着性が劣り、貼付剤を皮膚面に固定す
るのに外科用接着テープの如き補助手段を必要とするの
で好ましくないものである。

更にもう１つの高分子物質は、上記ホモポリマー（ｂ）
及び／又は上記共重合ポリマー（ｄ）と相溶性を有する
インドメタシン放出補助物質（ｅ）との混合物（ｆ）で
あり、該物匈ｅ）は高分子材料層中に分散されているイ
ンドメタシンを高比率で徐々に放出させて治療に有効に
寄与させると共に、インドメタシンの放出速度を早くし
たり、遅くしたりしてコントロールする機能を有する。

かかる機能を有する放出補助物質（ｅ）の典型的な例は
、エチレングリコール、シエチレンクリコール、トリエ
チレンクリコール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、エチレンプロピレングリコール、シフロ
ピレングリコール、トリグロピレングリコール、ポリプ
ロピレングリコーノ瓢 トリメチレングリコーノ瓢グリ
セリンなどの多価アルコール類であり、これらの多価ア
ルコール類の中でもポリエチレングリコールは最も好ま
しいものの１つである。

しかして、上記の多価アルコール類以外に、シリコンオ
イル、オリーブ油、ワセリン、ロジン油、融点１２０℃
以下のパラフィン、融点１５０℃以下のフツクス状の低
分子量ポリエチレンなどの常温又は加熱により油状形態
を示す物質、又はアルキル基の炭素数が４個以下の（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルのホモポリマー及び／
又はそれらエステルの共重合ポリマー、エチレン〜酢酸
ヒニル共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルエーテル
などの合成樹脂を用いることができる。

該放出補助物質（ｅ）は、混合物中に少な《とも一種混
合されているものであって、混合量は高分子材料の材質
及び厚みなどによっても異なるが、約０． １〜３０重
量％、実用的には２〜１０重量％が好ましいものである
。

また混合物げ）中にはモノマ一単位で少な《とも５０重
量％、好ましくは７０〜９８重量％の前記モノマー（ａ
）を有することが、得られる高分子材料層の皮膚に対す
る接着性の点から好ましいものである。

これらの高分子物質からなる相持体上の高分子材料層は
、該層を形成する材質や厚みなどによって異なるが、約
５ ０ 〜２ ０ ０ ０ ｆ／ｍ２／ ２ ４ ｈｒ
の透湿性を有するように設計されている。

該層の透湿性は高分子材料組成個有の透湿性を用いる以
外に、該層に物理的或いは化学的処理を造膜中又は造膜
後に施して透湿性を得るようにしてもよい。

これらのインドメタシンを分散させて保持する大別され
た上記３つの系の高分子物質は、これらの物質が保有す
るインドメタシンに対する個有の機能を活すように選択
されて使用される。

例えば２−エチルへキシルアクリレート、ポリオクチル
アクレートの如きホモポリマー（ｂ）の使用は短時間で
含有しているインドメタシンの大部分を放出させる必要
がある治療方法に用いる貼付剤として有効である。

共重合ポリマー（ｄ）の使用は治療に有効な量で標準的
に放出させる必要がある治療方法に用いる貼付剤として
有用である。

またインドメタシン放出補助物質を含む混合物（ｆ）は
、放出速度をコントロールしたり、含有されているイン
ドメタシンをより高比率で放出させたり、皮膚吸収性を
高めたりする必要がある治療方法に用いる貼付剤として
有用である。

例えばポリエチレングリコールに代表される多価アルコ
ール類の使用はインドメタシンを高収率で放出させるの
に有効であり、アルキル基の炭素数が４個のプチルアク
リレートの使用はインドメタシンの放出を持続させるの
に有効である。

この発明の貼付剤は以下の実施例に示すように特異な構
成と機能を有し、患部に均一にインドメタシンを提供し
、むれすぎによる皮膚の浸軟を防ぎ、また用いたインド
メタシンを最も無駄なく高比率で治療に寄与させ、結果
的に安価なインドメタシンを含有するものを提供するこ
とが埋解されるであろう。

文中部とあるのは重量部を示す。実施例 １ ２−エチルへキシルアクリレート１００部、過酸化ベン
ゾイル（ＢＰＯ）０．１部及び酢酸エチル１５０部を還
流冷却器及び攪拌器を有する反応器を用いて、窒素ガス
雰囲気下で１２時間（６０℃重合を行なって重合物を得
る。

次に該重合物を精製して得た精製重合物を２０％濃度と
なるように酢酸エチルに溶解する。

この重合物溶液の重合物の量の５重量％に当る量のイン
ドメタシンを添加混合し、これを離型ライナー（ポリエ
チレン樹脂加工紙）上に、乾燥後の厚みが４０μとなる
ように塗布乾燥して、離型ライナー上にインドメタシン
含有高分子材料層（インドメタシン含有量１００μ？
／ＣＷｔ ）を形成し、この材料層面に相持体としての
酸化処理を表面に施したポリエチレンフイルム（孔径約
０． ２ ｍｍ、孔間距離約１、５ｍｍ）を上記処理面
を介して貼り合せて圧着し、本発明の皮膚疾患治療用貼
付剤を得る６実施例 ２ ２−エチルへキシルアクリレート９８部、アクリル酸２
部、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）０．１部及び酢酸エチ
ル１５０部を還流冷却器及び攪拌器を有する反応器を用
いて、窒素ガス雰囲気下で１２時間（６０℃）重合を行
なって共重合物を得る。

次に該共重合物を精製して得た精製共重合物を２０％濃
度となるように酢酸エチルに溶解する。

この溶液に溶液中の共重合物の量の５重量％に当る量の
インドメタシンを添加混合し、これを離型ライナー（ポ
リエチレン樹脂加工紙）上に乾燥後の厚みが４０μとな
るように塗布乾燥して、離型ライナー上にインドメタシ
ン含有高分子材料層（インドメタシン含有量１００μ′
ｉ？／Ｃａ ）を形成し、以下実施例１と同様の操作に
て、本発明の皮膚疾患治療用貼付剤を得る。

実施例 ３ 実施例２により得られた共重合物にその５重量％に当る
グロピレングリコールを添加し、以下実施例２と同様に
てプロピレングリコールヲ含ムｃｒＡ当り１００μ１の
インドメタシンを含有する本発明の皮膚疾患治療用貼付
剤を得る。

実施例 ４ 実施例２において２−エチルへキシルアクリレー１・に
代えてプチルアクリレートを世い、以下同様の操作にて
共重合物を得る。

この共重合物２０部に実施例１の共重合物８０部を加え
、よく混合し、以下実施例２と同様の操作にて、ｃｔｙ
ｉ当９１００μＶのインドメタシンを含有する本発明の
皮膚疾患治療用貼付剤を得る。

実施例 ５ 実施例３においてグロピレングリコールニ代エてポリエ
チレングリコールを用い、以下実施例１と同様の操作に
てポリエチレングリコールを含むｃｒｔ’ｔ当り１００
μ１のインドメタシンを含有する本発明の皮膚疾患治療
用貼付剤を得る。

実施例 ６ 実施例２で得られた共重合物溶液中の共重合体の量の１
０重量％に当る量のインドメタシンを添加混合し、以下
実施例２と同様の操作を行ない、ｃｒＡ当り２００μグ
のインドメタシンを含有する本発明の皮膚疾患治療用貼
付剤を得る。

比較例 １ プチルアクリレート９７部、アクリル酸３部、ＢＰＯ０
．２部及び酢酸エチル１５０部の配合組成で、以下実施
例２と同様の操作にて貼付剤を得る。

比較例 ２ 実施例２と同じ組成、配合及び操作で多孔性ポリエチレ
ンフイルムの代わりに不透湿性ポリエチレンフイルムを
用い貼付剤を得る。

上記実施例１〜６及び比較例１〜２で得た貼付剤の試験
結果は、第１〜４表及び図面にて示されている。

第１表は貼付剤の透湿性及び汗疹の試験結果を示すもの
である。

第１表中の透湿性は、開口面積２ ５ ｃａの透湿カツ
プの底部に所定量の無水塩化力ルシュウムを入れて開口
部に試験片を貼着し、これを恒湿槽（温度４０±１℃、
湿度９０±２％Ｒ．Ｈ．）内に２４時間放置して、室温
に戻してから、槽内収納後の重量から収納前の重量を差
引いて求めた。

また汗疹は、上腕の内側に試験片を２４時間ごとに７回
貼り替えて皮膚所見を行ない、貼着部分の状態を目視で
観察し、汗疹がみられなかったものを○とし、僅かでも
汗疹が見られたものを×とした。

第２表は坑炎症効果としてのカラゲニン足浮腫抑制率を
示すものである。

第２表中の抑制率は次のようにして求める。

体重約２００グのＷｉｓｔａｒ （ウイスター）系雄
性ラットを一群１０匹として使用し、各ラット右後肢容
積を測定したのち、右後肢足跡に約２ｃｙＡの試料片を
貼り付け、２時間経過後に取り除いて同部位に１％カラ
ゲ二ン生埋食塩液を０．０５ｍｌ皮下注射し、３時間後
に右後肢容積を測定し、試料片１貼り付け前と右後肢容
積との差を足浮腫容積とした。

但し、Ｖｃ及びＶｔは、それぞれコントロール群及び試
料片貼り付け群の平均足浮腫容積を示す。

第３表は貼付剤のインドメタシン含有高分子材料層から
の人体皮膚へのインドメタシンの移行量を実施例６の試
料片によって測定したものである。

第３表中の移行量は、試料片を上腕内側に１２：く時間
貼り付け後、試料片中のインドメタシンをメチルアルコ
ールで抽出し、その抽出したメチルアルコール溶液中の
インドメタシンの量を求め、初期量との差を皮膚表面へ
の移行量とした。

第４表は実施例２及び３の試料片によって、貼付剤中か
らウサギの背面への移行量を測定した。

該試料片を除毛したウサギの背面に８時間貼付した後、
試料片中のインドメタシンをメチルアルコールで抽出し
、その抽出したメチルアルコール溶液中のインドメタシ
ンの量を求め、初期量との差を皮膚表面への移行量とし
た。

図面はインドメタシン含有高分子材料層から水へのイン
ドメタシン放出率を測定したものである。

図中の曲線は、所定の大きさの試料片を１００ｍｌの水
中（３０℃）に入れ、所定時間ごとの放出度合を測定し
たものである。

なお図中、Ｉ，ｎ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶは夫々実施例１
〜５の試料片の測定値を示し、Ｉａぱ比較例１の測定値
を示している。

本発明の皮膚疾患治療用貼付剤は上記各実施例からも明
らかな如く、透湿性に優れて汗疹などが起生ずることが
なく、しかも優れた抗炎症効果と移行及び放出性を有す
る事実が顕著である。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の実施例で作製した消炎・鎮痛用貼付剤に
おけるインドメタシンの水中への放出度合を示すグラフ
である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 透湿性を有する相持体と、該相持体上に密着して形
   成されたインドメタシン含有高分子材料層とを必須構成
   要素とし、且つ上記高分子材料層を構成する高分子物質
   は、炭素数５〜１２個で炭素鎖の直鎖部分の炭素が４個
   以上であるアルコールとのエステル結合を持つアクリル
   酸アルキルエステルモノマーｆａ）のホモポリマー（ｂ
   ）単独か、或いは上記モノマー（ａ）と共重合可能な他
   のモノマー（Ｃ）とからなる共重合ポリマー（ｄ）又は
   上記ホモポリマー（ｂ）及び／又は上記共重合ポリマー
   （ｄ）と相溶性を有するインドメタシン放出補助物質（
   ｅ）との混合物げ）の各れかで、且つ共重合ポリマー（
   ｄ）又は混合物（ｆ）中にはモノマ一単位で少なくとも
   ５０重量％のモノマー（ａ）が共重合及び／又は含有さ
   れているものであることを特徴とする消炎・鎮痛用貼付
   剤。