DE3208853A1 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen verbundzubereitung - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen verbundzubereitungInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Verbund
■/. über ei tung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen pharmazeutischen Verbundzubereitung, durch
welches es ermöglicht wird, die Menge an Medizin, die pro Flächeneinheit der Zubereitung inkorporiert ist,
zu erhöhen.
Es sind eine Reihe von pharmazeutischen Zubereitungen bekannt, die durch perkutane Absorption wirken und die
man erhält, indem man eine Medizin in eine polymere Substanz mit druckempfindlichen Klebeeigenschaften bei
Raumtemperatur (d.h. etwa 20 bis 300C) (z.B. eine Klebstoff
substanz) inkorporiert und dann auf einen Träger aufbringt.
-
3203853
Man hat auch schon versucht, eine Medizin in eine Polymersubstanz
in einer höheren Konzentration als der Löslichkeit der Medizin in der Polymersubstanz entspricht,
einzubringen, um dadurch eine verbesserte pharmazeutisehe Wirkung und eine Erhöhung der Menge an Medizin pro
Flächeneinheit zu bewirken. Eine solche überschüssige Einbringung an aktiven Bestandteilen kann aber erhebliche
Probleme mit sich bringen, z.B. eine Verschlechterung der druckempfindlichen Klebeeigenschaften der PoIymersubstanz
aufgrund der Kristallisation des aktiven Bestandteils auf der Oberfläche der auf dem Träger gebildeten
Polymersubstanz.
Man hat deshalb schon als Alternative versucht, die Dicke der Polymersubstanzschicht zu erhöhen, wobei die
Konzentration des aktiven Bestandteils unterhalb der Löslichkeitsgrene der Polymersubstanz lag, wodurch man
die Höhe an aktivem Bestandteil der pro Flächeneinheit zugeführt wird, erhöht. Bei diesem Versuch tritt jedoch
der Nachteil auf, dass eine ausreichende pharmakologische Wirkung nicht eintritt, weil eine unzureichende
Menge an aktivem Bestandteil pro Flächeneinheit vorliegt oder weil durch eine Erhöhung der Klebeeigenschaften an dor Hand
beim Abziehen der Zubereitung dort Schmerzen verursacht werden.
Ein Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen pharmazeutischen Verbundzubereitung
zu zeigen, bei dem man die Menge an aktivem Bestandteil, die pro Flächeneinheit zugeführt wird, erhöhen
kann, ohne dass man die Dicke der Klebesubstanzschicht
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erhöht, und wobei man auch die Kristallisation an aktivein
Bestandteil auf oder in der Klebesubstanzschicht verhindert.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Verbundzubereitung
zu zeigen, durch welches man verhältnismässig einfach die Abgabegeschwindigkeit der inkorporierten aktiven
Bestandteile überwachen kann.
Es wurde gefunden, dass man die vorerwähnten Ziele erreichen kann, indem man eine Zusammensetzung, die erhalten
wurde durch Zugabe einer durch perkutane Absorption aufnehmbaren Medizin, die bei 00C fest ist, zu
einer Klebesubstanz in einer höheren Konzentration als der Löslichkeit der Medizin in der Klebesubstanz ent-■
spricht, auf einen Polymerfilm (einschliesslich einem polymeren Blatt), der in der Lage ist, eine Medizin, die
mit diesem in Berührung steht, hindurchwandern zu las-
20 sen, aufträgt oder laminiert.
Bei einer derartig hergestellten Zubereitung wandert die oberhalb der Löslichkeitsgrenze in die Zusammensetzungsschicht
eingebrachte Medizin in den Polymerfilm, bevor sie dort kristallisiert. Die Zusammensetzungsschicht
wird gebildet durch Direktbeschichtung der Zusammensetzung auf einen Polymerfilm oder indem man zuvor eine
Frcigabebccchichtung bildet und die so zuvor gebildete
Schicht auf einen Polymerfilm überträgt. Man erhält so
30 eine pharmazeutische Verbundzubereitung, in welcher
die Medizin über einen längeren Zeitraum nicht kristallisiert.
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3208353
Die so erhaltene pharmazeutische Verbundzubereitung weist im wesentlichen die gleiche Wirkung auf, die man
auch erhält, wenn man die Menge an Medizin pro Flächeneinheit erhöht, denn wenn man die Zubereitung auf
die Haut aufbringt, dann wird die Medizin in der KIcbesubstanz
allmählich durch die Haut absorbiert und die Medizin in dem Polymerfilm wird in die Klebesubstanz
schicht in solchen Mengen abgegeben, die der Abnahme aufgrund der perkutanen Absorption entspricht.
Man kann somit eine pharmazeutische Verbundzubereitung mit schneller Wirkung erhalten, wenn man folgende Bedingungen
einhält: Löslichkeit der Medizin in der Klebesubstanz $>
Löslichkeit der Medizin in dem Polymer-
15 film; und Dicke der Klebesubstanzschicht < Dicke
des Polymerfilms. Weiterhin kann man eine phaDnnazeutische
Verbundzubereitung mit verzögerter Wirkung erzielen, indem man folgende Bedingungen einhält: Löslichkeit
der Medizin in der Klebesubstanz <5C Löslichkeit der
Medizin in dem Polymerfilm; und Dicke der Klebeschicht < Dicke des Polymerfilms. Weiterhin erhält man eine
pharmazeutische Verbundzubereitung mit schneller und lang anhaltender Wirkung, indem man die Konzentration
der Medizin sowohl in der Klebesubstanzschicht als auch
25 in dem Polymerfilm auf die gesättigten Löslichkeits-
niveaus einstellt, mit der Voraussetzung, dass die Löslichkeit
der Medizin für die Klebesubstanz > Löslichkeit der Medizin für den Film ist; und dass die Dicke
der Klebesubstanzschicht < der Dicke des Polymerfilms
30 ist.
8 -
Beispiele für die zur Herstellung der erfindungsgemässen
Verbundzubereitung geeigneten Materialien sind die folgenden:
(1) Ein Polymerfilm (oder -blatt) der in der Lage ist, eine Medizin, die mit ihm in Berührung steht, hindurchwandern
zu lassen, ist eine Folie (vorzugsweise mit einer Dicke von etwa 10 bis 1000 μπι) aus einem Homopolymer
oder Copolymer allein mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von -50 bis 1000C und vorzugsweise -40 bis
600C oder aus einem Gemisch, enthaltend wenigstens 10 Gew.% eines solchen Polymers. Beispiele hierfür sind
Polyvinylacetat, Copolymer aus Vinylacetat und einem mit Vinylacetat copolymerisierbaren Monomer, sowie ein
15 Polymer, enthaltend Alkoxyacrylat.
Polymere mit einer Tg von weniger als -5O0C sind physikalisch
zu schwach und Polymere mit einer Tg von mehr als 1000C haben eine unzureichende Biegefähigkeit und
irritieren die Hciut und sind deshalb unerwünscht.
Um selbsttragende Eigenschaften bei den pharmazeutischen
Verbundzubereitungen zu erzielen, ist es bevorzugt, dass man auf die gegenüberliegende Seite des Polymerfilms
einen Film laminiert, der im wesentlichen die Medizin nicht hindurchwandern lässt (medizinundurchlässig ist).
Beispiele für einen solchen Film sind solche aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid, Polyester,
Polyamid, Zellulosehydrat, Metallfolien, und derglei-
30 chen.
(2) Die Klebesubstanz mit druckempfindlichen Klebeeigenschaften bei Raumtemperatur ist nicht besonders
begrenzt, solange sichergestellt ist, dass die pharmazeutische Zubereitung während eines vorbestimmten
Zeitraumes hautnahe haftet und eine ausreichende Verträglichkeit mit der Medizin vorliegt und dadurch die
Abgabefähigkeit der Medizin nicht negativ beeinflusst
wird. Bevorzugt werden synthetische Harze und Kautschuke mit einer Tg von -70 bis -100C.
Klebesubstanzen mit einer Tg von weniger als -700C sind
für die vorliegende Erfindung nicht geeignet, weil sie die Formbeibehaltungseigenschaften dos Grundmaterials
verringern und auf der Haut Rückstände zurücklassen und ü weil sei weiterhin beim Abziehen der jjharma/.cul- i ;.;c-lx'ii
Zubereitung von der Haut physikalische Irritioruncjen auf
-der Haut verursachen. Auch Klebesubstanzen mit einer
Tg von mehr als -100C sind für die Erfindung ungeeignet,
weil sie die Mobilität der Medizin in der Klebesubstanz vermindern, auch die Freigabefähigkeit vermindern, und
weil sie weiterhin die Klebeeigenschaften der pharmazeutischen
Zubereitung auf der Haut verschlechtern.
Besonders bevorzugt werden Polymere mit einer Tg von
-55 bis -25°C. Klebesubstanzen mit einer Tg von -70 bis -100C, die Druckempfindlichkeit bei Raumtemperatur entwickeln, kann man erhalten aus synthetischem Harzen
und/oder Kautschuken der nachfolgend genannten Art Zu den synthetischen Harzen gehören Polyvinylalkylether,
Polyacrylate, Polymethacrylate, Polyurethane, Polyester, Polyamide und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere. Kautschuke
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- 10 -
schliessen Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerkautschuk,
Styrol-Butandienkautschuk, Polyisoprenkautschuk, Butylkautschuk, Silikonkautschuk und natürlichen Kautschuk
ein.'
5
5
Wenn diese synthetischen Harze oder Kautschuke nicht schon per se eine Tg aufweisen, die innerhalb des oben
erwähnten Bereiches liegt, kann man sie in Kombination mit anderen Polymeren anwenden oder man kann alternativ
Additive zugeben, wie sie bekannt sind, um die Tg so abzuändern, dass sie in den gewünschten Bereich fällt.
Es wurdo feytyentel.lt, dtiss Acry!-Copolymere die vorerwähnten
Anforderungen an die Klebeeigenschaften, Verträglichkeit, Löslichkeit und Freigabefähigkeit am
besten entsprechen.
Bevorzugte Copolymere auf Acrylbasis enthalten wenigstens 50 Gew.% an Alkylacrylat oder Alkylmethacrylat
mit durchschnittlich wenigstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
Diese Copolymere auf Acrylbasis zeigen gute Klebeigenschaften
gegenüber der Haut und eine gute Löslichkeit gegenüber dor Medizin und sie irritieren die Haut nur
wenig und halten die Medizin fest.
Die hier verwendeten Copolymcren auf Acrylbasis schliessen Copolymere von Alkylacrylaten oder -methacrylaten
mit anderen copolymerisierbaren funktioneilen Monomeren ein. Diese Monomeren werden in einer Menge von 0 bis
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20 Gew.% und vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.% mitverwen
det.
Indem man die Menge an zugegebenem Monomer variiert,
kann man die Klebeeigenschaften der gebildeten Copolymere auf Acrylbasis variieren und deshalb kanu man d-i <.: Freigabegeschwindigkeit und/oder Freigaberaenge der Medizin aus dem Grundmaterial überwachen und einstellen. Weiterhin ist es möglich, die hydrophilen Eigenschaften des Copolymers auf Acrylbasis zu erhöhen, indem
man den jeweiligen Typ an Monomer auswählt.
kann man die Klebeeigenschaften der gebildeten Copolymere auf Acrylbasis variieren und deshalb kanu man d-i <.: Freigabegeschwindigkeit und/oder Freigaberaenge der Medizin aus dem Grundmaterial überwachen und einstellen. Weiterhin ist es möglich, die hydrophilen Eigenschaften des Copolymers auf Acrylbasis zu erhöhen, indem
man den jeweiligen Typ an Monomer auswählt.
Die Copolymeren auf Acrylbasis schliecsen auch Copolymere aus Alkylacrylat oder -methacrylc^t mit anderen
copolymerisierbaren Vinylestermonomeren ein. Diese Monomeren werden in Mengen von 0 bis 40 Gew.% und vorzugsweise
10 bis 30 Gew.% mitverwendet. Copolymere auf Acrylbasis, die solche Vinylestermonomere enthalten, weisen
eine hohe Löslichkeit gegenüber der Medizin auf.
Die Copolymeren auf Acrylbasis aus wenigstens 50 Gew."
Alkylacrylat oder -methacrylat, 0 bis 20 Gew.% eines
funktionellen Monomers, das mit dem Alkylacrylat oder
-methacrylat copolymerisierbar ist, und 0 bis 40 Gew.% eines mit Alkylacrylstt oder -methacrylat copolymerisiorbaren Vinylesters sind geeignet, um perkutan absorbierbare Medizin, die bei 00C fest ist, zu tragen.
funktionellen Monomers, das mit dem Alkylacrylat oder
-methacrylat copolymerisierbar ist, und 0 bis 40 Gew.% eines mit Alkylacrylstt oder -methacrylat copolymerisiorbaren Vinylesters sind geeignet, um perkutan absorbierbare Medizin, die bei 00C fest ist, zu tragen.
(3) Perkutan absorbierbare Medizinen, die bei 00C
fest sind, sind beispielsweise die folgenden:
(I) Kortikosteroide, z.B. Hydrokortison, Prednisolon,
Paramethason, Beklomethason, Propionat, Flume I: Un «on, Betamethason, Beklomome; thasonpropionat,
Dexamethason, Triamcinolon, Triamcinolonaeetonid, Fluocinolon, Fluocinolonaceto
nid, Fluocinolonacetonid-acetat, Clobetasolpropionat, etc..
(II) Anaigetische, entzündungshemmende Mittel, bei-0
spielsweise Acetaminophen, Mefenaminsäure,
Flufenaminsäure, Indomethacin, Diclofenac, Alclofenac, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Ibuprofen,
Flurbiprofen, Salicylsäure, 1-Menthol,
Kampfer und Zusamntensetzungen davon, etc.. 15
(III) Schlaffördernde Sedative, z.B. Phenobarbital,
Amobarbital, Cyclobarbital, etc..
(IV) Tranquilizer, z.B. Fluphenazin,, Thioridazin, Diazepam, Lorazepam, Flunitrazepam, Chlorpro-
mazin, etc..
(V) Antihypertensive Mittel, z.B. Clonidin und Kallikrein, etc..
(VI) Antihypertensive, Diuretika, z.B. Hydrothiazid, Bendroflumethiazid, etc..
(VII) Antibiotika, z.B. Penicillin, Oxytetracyclin, Fradiomycinsulfat, Erothromycin, Chloramphenicol,
etc. .
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(VIII) Anästhetika, z.B. Lidokain, Benzokain, Ethylaminobenzoat,
etc..
(IX)
Antimikrobischc Mittel, z.B. Benzo.!koniumchlorid,
Nitrofurazon. Nystatin, Acetosulfam.i n,
Klotrimazol, etc..
(X)
(XI)
Fungizide, z.B. Pentamycin, Amphotericin B, Pyrrolnitrin, Klotrimazol, etc..
Vitamine, z.B. Vitamin A, Ergokarziferol,
Chlolecarziferol, Actotiamin, Riboflavinbutyrat,
etc..
(XII) Antiepileptika, z.B. Nitrazepam, Meprobamat,
etc
(XIII) Koronarvasodilatoren, z.B, Nitroglyzerin,
Dipyridamol, Isosorbiddinitrat, Erythritoltetranitrat, Pentaerythritoltetranitrat, etc.
(XIV) Antihistaminika, z.B. Diphenhydramin-hydrochlorid,
Chlorpheniramin, Diphenyllmidazol, etc. .
Diese Medizinen können gewünschtenfalls in Kombination
von zwei oder mehreren verwendet werden.
(4) Als weitere, gewünschtenfalls vorhandene Bestandteile,
können Füllstoffe und Absorptionsbeschleuniger einverleibt werden, um eine bessere Formbeständigkeit
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des Grundmaterials, eine Verbesserung der Absorbierbarkcit der Medizin durch die Haut in den Körper, und dergleichen
zu bewirken. Weiterhin kann das Grundmaterial auch geringe Mengen an Additiven, wie einen Klebrigmaeher
oder einen Weichmacher, enthalten.
Geeignete Füllstoffe schliessen feine Pulver aus Siliziumdioxid, Titanweiss und Kalziumkarbonat ein. Absorptionsbeschleuniger sind beispielsweise Alkohole, wie Propylenglykol
und Diethylenglykol, Salicylsäure, Harnstoff, Allantoin, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Diisopropyladipat, Diethylsebacat, Ethyllaurat, usw. .
Die Menge des zugegebenen Füllstoffs beträgt 20 Gew.%
oder weniger, bezogen auf das Gewicht der gebildeten Zusammensetzung, und die Menge an Absorptionsbeschleuniger beträgt
30 Gew.% oder weniger, bezogen auf das Gewicht der gebildeten Zusammensetzung.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Menge der
in die Zusammensetzung einzubringenden Medizin auf etwa 0,5 bis 20 Gew.% und vorzugsweise 2 bis 15 Gew.%, bezogen
auf da.o Gesamtgewicht der Zusammensetzung, variiert,
2!j wobei die Veränderungen von der jeweiligen Art der Medizin,
der Löslichkeit der Medizin in der Klebesubstanz und in dem Polymerfilm und der Dicke der Klebeschicht
oder des Polymerfilms abhängt.
Die Zusammensetzung, welche die Medizin in einer Konzentration enthält, die oberhalb der Sättigungskonzentration
- 15 -
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der Klebesubstanz liegt, wird im allgemeinen in einer
Dicke von 5 bis 500 μκι, vollständig oder zum Teil,
auf den Polymerfilm, durch welchen die Medizin hindurchwandern
kann, aufgetragen.(oder bei einem Laminat aus dem Polymerfilm mit einem Film, durch welchen die
Medizin nicht hindurchwandern kann, auf die Oberfläche des für die Medizin durchlässigen Polymerf ilms)„.
Wie erwähnt, hat eine erfindungsgemäss hergestellte pharmazeutische Verbundzusammensetzung den Vorteil, dass
die Medizin auf der Oberfläche der Klebeschicht (der Grundmaterialschicht) nicht kristallisiert, obwohl die
Medizin in einer grossen Menge pro Flächeneinheit inkorporiert wird, und dass sie bei einer nahen Anhaftxmg
auf der Haut eine gute perkutane Absorption der Medizin ermöglicht,
und man dadurch die pharmazeutische Wirkung -einfach überwachen bzw. einstellen kann.
Die Erfindung wird ausführlich in den Beispielen, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind, beschrieben.
Alle Teile sind auf das Gewicht bezogen.
25 Beispiel 1
96 g Isooctylacrylat und 4 g Acrylsäure werden in einen
Dreihalskolben vorgelegt und dazu werden 25 g Ethylacctat, enthaltend 0,2 g Azobisisobutyronitril, gegeben.
Die im Kolben enthaltene Atmosphäre wird durch ein Inertgas verdrängt. Dann wird die Temperatur auf 600C bis
zum Anspringen der Umsetzung erhöht und die Umsetzung wird 5 Stunden bei 62 bis 650C durchgeführt, während
man Ethylacetat tropfenweise hinzugibt. Anschliessend wird weitere 2 Stunden auf 75 bis 77°C erwärmt, wobei man eine Copolymerlösung von 195 Poise (300C), enthaltend 30 Gew.% Feststoffe, erhält.
man Ethylacetat tropfenweise hinzugibt. Anschliessend wird weitere 2 Stunden auf 75 bis 77°C erwärmt, wobei man eine Copolymerlösung von 195 Poise (300C), enthaltend 30 Gew.% Feststoffe, erhält.
1,25 g Prednisolon werden zu 100 Teilen der in der Lösung enthaltenen Feststoffe zugegeben und das erhaltene
Gemisch wird dann auf eine Trennbeschichtung (releasing liner) beschichtet und getrocknet bis zu einer Trockendicke von 4 0 um, unter Erhalt eines Grundmaterialfilms
(Klebesubstanzfilm).
1 !j Eine 40 |.im dicke Folie aus Ethylacrylat-Vinylacetat-
Copo.lymor (Ethylacrylat:Vinylacetat = 2:1, bezogen auf
dar. Gewicht) , durch welche die Medizin hindurchwandern
kann, wurde auf einer Seite mit einer 12,7 μτη dicken
Polyesterfolie beschichtet, durch welche die Medizin
Polyesterfolie beschichtet, durch welche die Medizin
20 nicht hindurchwandern kann, unter Erhalt einer laminierten Folie.
Die zuvor hergestellte Grundmaterialfolie wurde auf
die Copolymerfilmoberflache der laminierten Folie aufgepresst, unter Erhalt einer pharmazeutischen Verbundzubereitung.
die Copolymerfilmoberflache der laminierten Folie aufgepresst, unter Erhalt einer pharmazeutischen Verbundzubereitung.
30 Beispiel 2
10 Teile Isosorbiddinitrat wurden zu 100 Teilen Feststoffen
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der Copolymerlösung geraäss Beispiel 1 gegeben und die erhaltene Mischung wurde auf eine AbtrennschichL in
einer Trockendicke von 40 μΐη beschichtet, unter Erhalt
eines Grundmaterialfilms (Klebesubstanzfilm).
5
Andererseits wurde eine 100 μΐη dicke Laminatfolie hergestellt,
indem man ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (durch welches die Medizin hindurchwandern kann), enthaltend
40 Gew.% Vinylacetat, und Polyethylen (durch wclches die Medizin nicht hindurchwandern kann) koextrudiert
(Dicke des Copolymerfilms: 40 μηα) .
Auf die Copolymerfolienoberflache dieses Laminatfilms
wurde die zuvor hergestellte Grundmaterialfolic aufgobracht
und gepresst, unter Erhalt einer pharmazeutischen Verbundzubereitung.
20 Beispiel 3
Eine Zusammensetzung aus 45 Teilen Polyisoprenkautschuk,
15 Teilen flüssigem Paraffin, 10 Teilen Lanolin und
30 Teilen eines aliphatischen Petrolharzes wurde 5 Stunden
in einem Inertgas bei 110 bis 12-5°C -verschmolzen
und, nachdem man auf 800C gekühlt hatte, wurden 3 Teile
Indomethacin zugegeben. Die Mischung wurde auf eine Trennschicht in einer Dicke von 100 μΐη aufgetragen, unter
Erhalt eines Grundmaterialfilms (Klebesubstanzfilm).
Weiterhin wurde eine Laminatfolie erhalten durch
Heissverprosscn eines Copolymerfilms mit einer Dicke
von 40 (im aus einem Vinylacetat-Butylacrylat-Methoxyethylacrylat-Copolymer
(40:30:30, auf das Gewicht bezogen) (durch welches die Medizin hindurchwandern kann)
und einer 50 μπι dicken Polyvinylidenchloridfolie (durch
welches die Medizin nicht hindurchwandern kann).
Auf die Copolymerfolienoberflache dieser Laminatfolie
wurde der zuvor zubereitete Grundmaterialfilm aufgepresst, unter Erhalt einer pharmazeutischen Verbundzubereitung.
Tabellen 1 und 2 zeigen die Ergebnisse von Versuchen
mit den gemäss Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Zubereitungen. In Tabelle 1 wird die Zeit gezeigt, bis zu welcher
die Medizin kristallisiert und in Tabelle 2 werden die "Anhaftung an die Haut, die Adhäsion und die Retention
gegenüber einer Bakelitplatte gezeigt. Vergleichsbeispic.le 1 bis 3 in Tabelle 1 und Tabelle 2 entsprechen
jeweils den Beispielen 1 bis 3. In den Vergleichsbeispielen
1 bin 3 wurde der Grundmaterialfilm jeweils auf einen Polyesterfilm, Polyethylenfilm und einen PoIyvinylidenchloridfilm,
durch welchen die Medizin nicht hindurchwandern kann, pressverbunden.
KRISTALLISATION DER MEDIZIN
1 Tag | 3 Tage | Lagerung in Tagen 5 Tage 10 Tage 30 Tage |
keine | keine | 90 Tage | |
Beispiel 1 | keine | keine | keine | zum Teil |
zum Teil |
keine |
Vergleichs beispiel 1 |
keine | zum Teil |
zum Teil |
keine | keine | etwa die 3-älfte * |
Beispiel 2 | keine | keine | keine | der gröss- te Teil ** |
der gröss- te Teil ** |
keine |
Vergleichs beispiel 2 |
keine | zum Teil |
etwa die Hälfte * |
keine | keine | der gröss- te Teil ** |
Beispiel 3 | keine | keine | keine | etwa die Hälfte * |
etwa die Hälfte * |
keine |
Vergleichs beispiel 3 |
zum Teil |
zum Teil |
etwa die Hälfte * |
etwa die Hälfte * |
Lagerbedingungen: 25°C, 65 % relative Feuchte
* etwa die Hälfte der Medizin war kristallisiert ** der grösste Teil der Medizin war kristallisiert
Anhaf Haut, Tage |
I tung an der Lagerung |
90 Tg | Anhaftung an lit (g/12 mm) rung Tage |
10 Tg | Bake- 'Lage- |
Retention gegenüber j Bakelitplatte (min) Lagerung Tage j |
10 Tg | 9 0 Tg | |
1 Tg | 10 Tg | gut | 1 Tg | 670 | 90 Tg | 1 Tg | 14 | 18 | |
Beispiel 1 | gut | gut | ziem lich gut |
680 | 620 | 690 | 14 | 23 | Bruch |
Vergleichs beispiel 1 |
gut | gut | gut | 650 | 650 | 520 | 17 | 24 | 25 |
Beispiel 2 | gut | gut | schlecht | 650 | 320 | 670 | 23· | 38 | Bruch |
Vergleichs beispiel 2 |
gut | ziem lich gut |
gut | 640 | 430 | 80 | 21 | 40 | 41 |
Beispiel 3 | gut | gut | schlecht | 450 | 410 | 380 | 51 | 150 | Bruch |
Vergleichs beispiel 3 |
gut | ziem lich gut |
430 | 300 | 48 |
CD OO OO
I to
I # ■
•» ·
- 21
Methoden zur Messung der Adhäsion und Retention, wie sie in Tabelle 2 gezeigt werden.
Eine 12 mm breite Probe wurde auf eine Bakelitplatte
aufgetragen und dadurch mit dieser pressverbunden, dass man einmal eine 2,0 kg schwere Kautschukrolle hin- und
herrollte. Nach 30-minütiger Lagerung wurde die Probe an einem Ende von der Platte abgezogen, um die Klebekraft
zu bestimmen (Abzugwinkel: 180°, Abzuggeschwindigkeit: 300 mm/min; 200C, 65 % relative Feuchte).
Retention
Ein Ende der Probe (Breite 10 mm, Länge 10.0 mm) wurde
auf einer Länge von 20 mm an einem Ende einer Bakelit. platte aufgebracht und nach 20-minütigern'. lagern wurde
auf das andere Ende der Probe eine Last von 300 g angelegt und es wurde die Zeit gemessen, bis die Probe von der
Bakelitplatte herabfiel (bei 400C).
"Bruch" in Tabelle 2 zeigt an, dass ein Bruch zwischen
der Grundmaterialschicht und der Filmschicht oder an der Grenzfläche zur Bakelitplatte eintrat.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Verbundzubereitungf dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Zusammensetzung aus
(a) einer Klebesubstanz mit druckempfindlichen Klebeeigenschaften bei Raumtemperatur/
und
(b) einer perkutan absorptionsfähigen Medizin,
die bei 00C fest ist,
auf einen Polymerfilm, welcher beim Kontakt mit der
Medizin diese durch den Polymerfilm hindurchwandern
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lässt, aufträgt oder laminiert, wobei die Zusammensetzung dadurch hergestellt wurde, dass man die
Medizin zu der Klebesubstanz in einer höheren Konzentration zugibt, als deren Löslichkeit in der
Klebesubstanz entspricht.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfilm eine Glasübergangstemperatur
(Tg) von -50 bis 1000C hat.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfilm eine Glasübergangstemperatur
(Tg) von -40 bis 600C hat.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die gegenüberliegende Seite
des Polymerfilms auf einen für die Medizin undurchdringbaron Film auflaminiert ist.
5. Verfahren gemäs.s Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der für die Medizin undurchdringbare
Film ausgewählt ist aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid, Polyester, Polyamid,
Zellulosehydrat und einer Metallfolie.
6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Klebesubstanz ein synthetisches
Harz oder ein synthetischer Kautschuk oder eine Kombination davon ist, mit einer Tg von -70 bis
30 -100C.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Klebesubstanz ein synthetisches
Harz oder ein synthetischer Kautschuk
oder eine Kombination davon ist, mit einer Tg von
oder eine Kombination davon ist, mit einer Tg von
5 -55 bis -25°C.
8. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das synthetische Harz
ausgewählt ist aus Polyvinylalkylether, Polyacrylaten, Polymethacrylate^ Polyurethanen, Polyestern,
Polyamiden und Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, und dass der Kautschuk ausgewählt ist aus Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerkautschuk, Styrolbutadienkautschuk, Polybutenkautschuk, Polyisoprcn-
ausgewählt ist aus Polyvinylalkylether, Polyacrylaten, Polymethacrylate^ Polyurethanen, Polyestern,
Polyamiden und Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, und dass der Kautschuk ausgewählt ist aus Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerkautschuk, Styrolbutadienkautschuk, Polybutenkautschuk, Polyisoprcn-
15 kautschuk, Butylkautschuk, Silikonkautschuk und natürlichem Kautschuk.
9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Medizin in die Klebe-
substanz in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 Gew.%,
bezogen aif das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
eingebracht wird.
bezogen aif das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
eingebracht wird.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch g e k e η η zeichnet,
dass die Medizin in die hochpolymere Substanz in einer Menge von etwa 2 bis 15 Gew.%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
eingebracht wird. ·
eingebracht wird. ·
11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet,
dass die Dicke der Klebesubstanz in der Zusammensetzung 5 bis 500 μπι beträgt.
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