DE2824288A1

DE2824288A1 - Langzeitpraeparat fuer die veterinaermedizin

Info

Publication number: DE2824288A1
Application number: DE19782824288
Authority: DE
Inventors: Malcolm David Brewer; Gerald Joseph Louis Griffin
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-06-09
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1978-12-21
Also published as: IE781163L; CA1117011A; NZ187365A; MY8500809A; CH641049A5; NL7806234A; BE867692A; DK153364C; JPS6050164B2; AU3674778A; NL184094C; FR2393576A1; ZA782981B; AU518800B2; NL184094B; JPS545021A; IE46931B1; DK256578A; DK153364B; GB1601923A

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin

beanspruchte Priorität:

9. Juni 1977 - Grossbritannien - Nr. 24178/77

Wiederkäuern, insbesondere Rindern und Schafen, müssen zur Behandlung oder Erleichterung verschiedener Zustände periodisch Veterinäre Medikamente verabreicht werden. So ist es z.B. oft wünschenswert, diese Tiere entweder therapeutisch oder prophylaktisch mit Helminthagoga zu behandeln. Die oft zu wiederholende Verabreichung dieser Medikamente an die Tiere ist teuer und umständlich.

In der GB-PS 1 318 259 ist eine Anzahl von Langzeitpräparaten für die Veterinärmedizin beschrieben, in denen der Wirkstoff allmählich im Pansen freigegeben und dadurch das gewünschte

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Ergebnis erzielt wird. Diese Langzeitwirkung im Pansen wird dadurch erreicht, dass die Präparate zuerst eine relativ schmale Anfangsdimension haben, um sie oral an die Wiederkäuer verabreichen zu können, dann im Pansen eine zweite relativ breite Gestalt annehmen, die das Präparat daran hindert, aus dem Pansen wieder auszutreten.

Ein typisches Beispiel für ein derartiges Langzeitpräparat ist die in der GB-PS 1 318 259 beschriebene zylindrische Kapsel aus Kunststoff, die ein Detergens für die Kontrolle von Blähungen bei Rindern enthält. Diese Kapsel ist 150 mm lang und 30 mm breit (und kann somit oral verabreicht werden) und besteht aus zwei entlang einer Kante miteinander verbundenen Halbzylindern. Das Gelenk ist aus Gummi und so angeordnet, dass die beiden Halbzylinder im Pansen auseinanderfallen und somit zu weit werden, um aus dem Pansen entfernt oder durch den Ösophagus wieder aufgestossen zu werden. Jeder Halbzylinder enthält ein Äthylcellulose-Gel mit dem gewünschten Antiblähungsmittel, das aus dem Gel durch die Pansenflüssigkeit allmählich über längere Zeit freigesetzt wird. Die Schaniere sind so .konstruiert, dass sie unter den Bedingungen im Pansen nach Freisetzung des Wirkstoffs sich von den Halbzylindern entfernen und somit die Regurgitation des Teilpräparats erleichtern.

Ein anderes Beispiel für derartige Langzeitpräparate ist der in der GB-PS 1 318 259 beschriebene Ring in "Kringel"-Form aus einem Äthylcellulose-Gel, das das gewünschte Antiblähungs-

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mittel enthält. Für die Verabreichung wird dieser Ring zu einer länglichen Gestalt unter Verwendung eines Gelatinebands deformiert. Im Pansen löst sich dieses Band auf, wegen der Elastizität des Rings nimmt das Präparat seine ursprüngliche Gestalt an und verhindert somit seine Regurgitation.

Es wurde nun festgestellt, dass man die gewünschte allmähliche Freisetzung von wasserlöslichen Wirkstoffen durch Dispergieren dieser Wirkstoffe in einer Grobfolie oder Platte aus einem wasserunlöslichen Polymerisat erreichen kann, wobei die Polymerisatfolie oder -platte auf eine für die orale Verabreichung geeignete Grosse zusammendrückbar, -rollbar oder -faltbar ist und sich im Pansen auf eine solche Grosse wieder ausdehnt, dass sie eine Regurgitation verhindert. Das ist umso über-

diese

raschender als/gute, einfache, billige und leicht herzustellende Lösung des Problems in der GB-PS 1 318 259 in keinster Weise vorgeschlagen wird. Die einzige in der Patentschrift offenbarte Verwendung von Polymerisaten ist ein Schutzmaterial, das dem darin einverleibten und über die zylindrische Kapsel aus Kunststoff verabreichten Wirkstoff gestattet, den Pansen zu umgehen.

Die Erfindung betrifft daher ein Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin, insbesondere für Wiederkäuer, in Form einer Grobfolie oder Platte aus einem wasserunlöslichen Polymerisat, in welchem mindestens ein wasserlöslicher Wirkstoff dispergiert ist, wobei die Polymerisatfolie oder -platte auf eine

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für die orale Verabreichung geeignete Grosse zusainmendrückbar, -rollbar oder -faltbar ist und sich im Pansen unter allmählicher Freigabe des (der) Wirkstoffe(s) ausdehnt bzw. zur Anfangsdimension als Grobfolie oder Platte zurückbildet.

Der Ausdruck "wasserlöslicher Wirkstoff" bedeutet einen Wirkstoff mit einer Löslichkeit in Wasser bei 39 C von nicht unter 0,1, vorzugsweise von 1 g/100 ml Lösung.

Der Ausdruck "wasserunlösliches Polymerisat" bedeutet ein Polymerisat mit einer Lösli«
über 0,001 g/100 ml Lösung.

Polymerisat mit einer Löslichkeit in Wasser bei 39 C von nicht

Die Folie oder Platte kann aus jedem wasserunlöslichen inerten Polymerisat hergestellt werden, das genügend elastisch ist, so

dass die Folie

in eine für die orale Verabreichung geeignete Grosse zusammendrückbar, -rollbar oder -faltbar ist und sich im Pansen zu einer offenen Gestalt ausdehnt» Die Folie oder Platte muss in dieser offenen Gestalt so gross sein, dass sie eine Regurgitation verhindert.

Besonders geeignete Folien oder Platten können aus Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat hergestellt werden und enthalten etwa 10 bis 60 % Vinylacetat.

Die Grosse und die Gestalt dieser Folien oder Platten hängt natürlich von den zu behandelnden Wiederkäuern ab. So haben z.B. Folien oder Platten für Schafe eine Dicke von 1 bis

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3 ram, eine Länge von 5 bis 8 cm und eine Breite von 3 bis 5 cm, solche für Rinder entsprechend eine Dicke von 2 bis 4 mm, eine Länge von 7 bis 10 cm und eine Breite von 4 bis 7 cm.

Für das erfindungsgemässe Langzeitpräparat ist jeder Wirkstoff geeignet, der genügend wasserlöslich und mit dem Polymerisat, in dem er dispergiert ist, verträglich ist. Geeignete Wirkstoffe sind z.B. Helminthagoga, wie Morantel, Pyrantel, Tetramisol, Levamisol, Butamisol, Nitramisol, Diäthylcarba-

bamazin und deren Salze, Salze von Nitroxynil, wie das N-Äthylglucaminsalz. Auch Piperazin und dessen Salze können verwendet werden.

Als Helminthagoga besonders geeignet für das erfindungsgemässe Präparat sind Morantel, Pyrantel, Tetramisol und Levamisol sowie deren Salze.

Bevorzugte Helminthagoga sind Horantel oder dessen Salz, wie Salze mit organischen Säuren, wie das Citrat oder Tartrat, und Levamisol und dessen Salz, wie das Hydrochlorid.

Andere geeignete Wirkstoffe für das erfindungsgeraässe Langzeitpräparat sind Insektizide, Methaninhibitoren, Mittel gegen Kokzidiose, Vitamine, mineralische Zusatzmittel, wie Kupfer, Selen, Kobalt oder Magnesium, oder Wachstumsbeschleuniger.

Die Folie oder Platte darf nicht so viel Wirkstoff enthalten, dass sie ihre Elastizität verliert. D.h. der (die) Wirkstoff(e)

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machen 30 bis 75 Gewichtsprozent, insbesondere 40 bis 65 Gewichtsprozent, z.B. 60 Gewichtsprozentder Folie aus.

Unter der Voraussetzung, dass die Folie oder Platte ihre wichtigen physikalischen Eigenschaften behält, hängt die Menge des (der) Wirkstoffe(s) von der Zeit, die für die Langzeittherapie notwendig ist, der Art des (der) Wirkstoffe(s) und der zu behandelnden Tierart ab. Diese Mengen können durch einfache-Versuche bestimmt werden; z.B. wurde festgestellt, dass Morantelcitrat in einer Menge von 2 bis 4 g für Schafe und von 5 bis 10 g für Rinder geeignet ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Langzeitpräparats ist die Folie bzw. Platte mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Polymerisat überzogen. Dieses Polymerisat besteht vorzugsweise aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer isat.

Durch diesen die Folie bzw. Platte bedeckenden Film kann die Geschwindigkeit mit der der (die) Wirkstoff(e) aus der Folie bzw. Platte abgegeben werden, variiert werden.

Der Film kann einen durch Wasser abbaubaren Füllstoff enthalten, um die Freigabeeigenschaften der Folie bzw. Platte weiter zu verändern. Im Pansen wird der z.B. wasserlösliche und/oder bioabbaubare Füllstoff allmählich zu Röhren und Kanälen abgebaut und verbindet die freie Oberfläche des Films mit der Oberfläche der Folie bzw. Platte. Die Pansenflüssigkeit

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kann dann in diese Poren eindringen und aus der Folie bzw. Platte den (die) Wirkstoff(e) auslaugen. Zur gleichen Zeit wird der Wirkstoff aus nicht überzogenen Teilen der Folie bzw. Platte kontinuierlich durch die Pansenflüssigkeit ausgelaugt.

Somit ist ersichtlich, dass die Freigabeeigenschaften der Folie bzw. Platte nach Wunsch verändert werden können durch Variieren der Oberfläche der überzogenen Folie bzw. Platte, der Dicke des Films und der Menge an abbaubarera Füllstoff im Film.

Zweckmässigerweise bedeckt der Film beide Oberflächen der Folie bzw. Platte und nicht deren Kanten. Auf diese Weise wird relativ schnell eine sofortige Abgabe des Wirkstoffs von den Kanten und eine relativ langsame Freisetzung durch die überzogenen Oberflächen der Folie bzw. Platte erreicht.

Zweckmässigerweise macht der abbaubare Füllstoff 20 bis 60 Gewichtsprozent, insbesondere 30 bis 50 Gewichtsprozent,des Films aus. Geeignete Füllstoffe für das erfindungsgemässe Langzeitpräparat sind Stärke und Lactose, wobei Stärke bevorzugt ist.

Die Dicke des Films beträgt zweckmässigerweise 0,1 bis 0,5 mm, insbesondere 0,2 bis 0,4 mm.

Vorzugsweise ist das erfindungsgemässe Langzeitpräparat dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Folie eine Dicke von 1,0 bis 1,5 mm hat und 60 % Morantel-

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- Sr-

citrat enthält und dass der beide Oberflächen der Folie bzw. Platte bedeckende Film eine Dicke von 0,2 bis 0,4 mm hat und 35 bis 40 % Stärke enthält.

Die Preigabeeigenschaften des erfindungsgemässen Langzeitpräparats können durch Löcher in den Folien bzw. Platten weiter verändert werden. Es wurde jedoch festgestellt, dass die besten Ergebnisse ohne derartige Löcher erzielt werden.

Das für die orale Verabreichung notwendige Zusammendrücken des erfindungsgemässen Langzeitpräparats kann durch den Hals des Tieres selbst erfolgen. Normalerweise wird das Präparat jedoch mit einer Vorrichtung versehen, die, das Präparat in der für eine orale Verabreichung geeigneten Grosse hält. Diese Vorrichtung ist so beschaffen, dass sie im Pansen schnell entfernt wird, damit sich die Folie bzw. Platte im Pansen schnell entfalten kann. Jede Vorrichtung, die leicht -aufgelöst, zerstört, zerrissen oder auf andere Weise im Pansen entfernt -werden kann, ist für diesen Zweck geeignet, z.B. ein Gelatinestreifen, ein Gelatineband, Papierstreifen, die mit einem wasserlöslichen Klebstoff versehen sind, und wasserlösliches Papier.

Das erfindungsgemässe Langzeitpräparat wird zweckmässigerweise durch Falten oder Rollen der Folie bzw. Platte in die für die orale Verabreichung geeignete Grosse gebracht.

Das zusammengedrückte, gerollte oder gefaltete erfindungs-

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gemässe Langzeitpräparat kann mit einem wasserlöslichen
Überzug aus Kunststoff überzogen sein, um seine Beschaffenheit zu verbessern, die Verabreichung zu erleichtern und die Lagerstabilität zu erhöhen. Natürlich kann gegebenenfalls dieser überzug selbst den nötigen Zusammenhalt gewährleisten.

Das erfindungsgemässe Langzeitpräparat wiegt ζweckmässigerweise etwa 5 bis 10 g für Schafe und etwa 6 bis 20 g für
Rinder.

Das erfindungsgemässe Langzeitpräparat gewährleistet eine
langsame Freigabe des (der) Wirkstoff(e) im Pansen und vermindert somit die Anzahl.der notwendigen Dosen für eine
wirkungsvolle Kontrolle oder Prophylaxe von Krankheiten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Langzeitpräparats, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den oder die Wirkstoffe in dem Polymerisat dispergiert. Das kann man dadurch erreichen,dass man ein vorgebildetes
Polymerisat erweicht und mit dem Wirkstoff (den Wirkstoffen) vermischt. So kann man z.B. einen Polymerisatstreifen durch eine Walzenmühle laufen lassen, die auf eine genügend hohe Temperatur erwärmt wird, um das Polymerisat zu erweichen,
den Wirkstoff jedoch nicht zu zersetzen. Der Wirkstoff wird dann gleichmässig auf den Walzenspalt der Mühle gegeben, der Polymerisatstreifen läuft solange durch die Mühle, bis die notwendige Zusammensetzung erreicht ist. Der Streifen wird dann in eine Folie bzw. Platte der gewünschten Abmessungen

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geformt, zweckmässigerweise geschnitten. Gegebenenfalls kann man den Streifen zuerst in die gewünschte Dicke heiss pressen, z.B. zwischen zwei polierten Stahlplatten.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Folie bzw. Platte und der Film in der gewünschten Anordnung _{in einer} p_resse miteinander erhitzt. Das Polymerisat und der Film können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

perspektivische

Fig. 1 zeigt eine/Darstellung eines erfindungsgemässen Langperspektivische

zeitpräparats und Fig. 2 die /Darstellung des in Fig. 1 dargestellten Präparats in der für die orale Verabreichung geeigneten Form;

Das Langzeitpräparat der Fig. 1 besteht aus einer Folie bzw. Platte 1, die 65 % Morantel-citrat und 35 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält. Diese Folie 1 ist etwa 1 mm dick, 4 cm breit und 6 cm lang. Die Folie bzw. Platte ist mit 2 Filmen 2 überzogen, wobei jeder Film 50 % Lactose und 5O % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält und etwa 0,3 mm dick ist. Die Kantenoberflächen 3 der Folie 1 sind nicht mit Film überzogen.

Fig. 2 zeigt das Langzeitpräparat in einer für die Verab-

geeigneten

reichung an Schafe/aufgerollten Form, die durch einen Papierstreifen 4, der mit einem wasserlöslichen Klebstoff versehen ist, zusammengehalten ist. Nach der oralen Verabreichung

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an das Schaf löst sich der Papierstreifen unter der Wirkung der Pansenflüssigkeit ab, das Präparat dehnt sich dank seiner Elastizität in eine praktisch flache Gestalt aus und verhindert die Regurgitation.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Präparate in Form einer einfachen Folie bzw. Platte Zur Herstellung einer Folie bzw. Platte, die 50 % Morantelcitrat und 50 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält, werden 50 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetat-Gehalt von 18,21 % auf eine Zweiwalzenmühle (25 χ 7 cm) gegeben. Sobald das Produkt als glatte Folie erscheint, werden auf den Walzenspalt 50 g Morantel-citrat in Pulverform allmählich zugegeben. Die Folie wird geschnitten und zur Gewährleistung der Einheitlichkeit einige Male durchlaufen gelassen. Die Maschine wird mit Öl auf 100°C erhitzt, eine Temperatur, die genügt, um das Harz fliessend zu halten, jedoch nicht hoch genug ist, dass das Produkt an den Walzen festklebt oder sich der Wirkstoff zersetzt.

20 g-Anteile dieser Rohfolie werden aus der Mühle heiss zu 1 mm dicken Folien bzw. Platten in einem Stahlrahmen (innere Abmessungen: 15,5 χ 10,5 cm) zwischen polierten Stahlplatten

' -2

während 2 Minuten und einem Druck von 280 kg cm und einer

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Temperatur von 100 C verpresst.Als Auskleidung wird eine PoIyäthylen-terephthalat-Folie verwendet, um die Ablösung des Copolymerisats von der Presse zu erleichtern.

Die Folien werden dann in Präparate geschnitten.

Entsprechend werden andere Präparate hergestellt, jedoch mit verschiedenen Anteilen an Morantel und Polymerisat. In Tabelle I sind die Bestandteile dieser Präparate angegeben.

Tabelle I Morantel/Polymerisat-Folien

Präparat	Morantel-citrat, g	fithylen- Vinylacetat- Copolymerisat, g
1 2 3 5	20 30 40 60	80 70 60 40

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Beispiel 2

Langzeitpräparate aus mit Film überzogenen Folien bzw. Platten Es werden Langzeitpräparate in Sandwich-Form hergestellt, die aus einem Kern aus 65 % Morantel-citrat und 35 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat und aus einer äusseren Haut aus 50 % Lactose und 50 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat bestehen «

Die äussere Haut wird durch Vermischen von 50 g Lactose mit 50 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat auf einer auf 100⁰C mit Öl erhitzten Zweiwalzenmühle gemäss Beispiel 1 hergestellt.

Eine 0,2 bis 0,4 mm dicke Folie bzw. Platte dieses Gemisches wird durch Pressen von 20 g dieses Materials zwischen polierten Stahlplatten bei einer Temperatur von 1OO°C und einem Druck

_2

von 280 kg cm während 5 Minuten erhalten. Als Belag wird

eine Polyäthylen-terephthalat-Folie verwendet.

Für den Kern des Langzeitpräparats werden 65 g Morantelcitrat mit 35 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat in einer mit öl auf 100⁰C erhitzten Zweiwalzenraühle wie oben beschrieben vermischt. 20 g-Anteile dieses Gemisches werden zu 1 mm dicken Folien bzw. Platten in einem Stahlrahmen (innere Abmessungen: 15,5 χ 10,5 cm) zwischen polierten Stahlplatten bei einer Temperatur von 100⁰C und einem Druck von 280 kg cm während 2 Minuten yerpresst.Als Belag wird -eine Polyäthylen-terphthalat-Folie verwendet, um das Material leichter von der Presse abzulösen.

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Eine Folie des Kerngemisches mit 65 % Morantel-citrat und 35 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat und 2 Folien des Gemisches für die äussere Haut mit 50 % .Lactose und 50 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat werden zwischen polierten Stahlplatten in einer Presse bei 1.00°C 2 Minuten erhitzt. Als Belag wird wie oben beschrieben eine Polyäthylen-therephthalat-Folie verwendet.

Aus der Mitte dieser gepressten Langzeitpräparate in Sandwich-Form werden entweder mit einem Skalpel oder einer Guillotine Proben (2x3 cm) für die in vitro Versuche ausgeschnitten.

Entsprechend werden weitere Präparate hergestellt, jedoch mit verschiedenen Mengen an Polymerisat, Morantel, Stärke und Lactose. Die Bestandteile dieser Präparate sind in Tabelle II angegeben.

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Langzeitpräparat in Sandwich-Form

	α	100	Stärke/Lactose,	-	-	0	Kern	g	40	Morantel-
äussere Haut	70		-		30	Polymerisat,		citrat,
Polymerisat,	65	q	Lactose		35			g
	60	Lactose	Stärke		40			60
	55			45	A
A	50			50
	45		55
	40		60
	100		0		35
	70		30
	65		35
	60	Lactose	40			65
	55		45	A
A	50		50
	45		55
	40		60
	50	-	50		35
	60		40
	60		40		40
	100	Stärke			40	65
	100			A	30
A	50	Stärke	50		35	60
	30	70	A	35	60
A	40	60	B		7O
A	50	50	B		65
A	60	40	A		65
B	70	30	A
B

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verwendete Materialien:

Polymerisate: Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat

Vinylacetat-Gehalt:

Schmelz-Fliessindex:

Dichte

Stärke: Mais- oder Getreidestärke

Lactose: O^-Lactose-hydrat

	A	kg	21 %	B	.m
18	bis			41 ,7 %
η	8	.m"³	4,05
941	967 kg

Beispiel 3 In-vitro-Freisetzung des Wirkstoffs

4 Proben jedes in Beispiel 2 hergestellten Präparats werden getrennt in mit Schraubverschluss versehene Flaschen eingefüllt, die 20 ml Phosphat-gepufferte Natriumchloridlösung, pH 6,8, enthalten. Präparate, die Stärke enthalten, werden mit 1 ml einer Iprozentigen Lösung von c{ -Amy la se (ex.B. subtilis) versetzt. Während des Versuchs werden die Flaschen ständig in einer Trommel bei 39°C gedreht. In den ersten 4 Tagen werden die Proben in Flaschen mit frischer Flüssigkeit übergewechselt, dann einmal oder zweimal pro Woche. Das aus den Proben freigesetzte Morantel wird in einem UV-Spektrophotometer bei 325 nm nach Eichen mit einer Standardlösung des Wirkstoffs bestimmt. Die Stärke-Abbauprodukte und die freigesetzte Lactose werden in einem EeI-Colorimeter mit Dinitrosalicylsäure als Farbreagens nach Eichen mit einer Standardmaltose- und Lactoselösung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefasst.

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Tabelle' III . -

In vitro freigesetztes Morantel (mg), aus den Langzeitpräparaten in Sandwich-Form

• · Tage

oo

CO

, OO cn

CD

aussere Haut	• Kern	• 1	14_t6	5	4	7	10	31 _f 7	17	21	24	28	35	42	49	56	63	70	•
5096 Lactose ₅₀^ PolymerA	gg^Moräntel sco^PolymerA	51,0	15,8	15₇4	11,4	34_r8	31,55	26,1	19,6	21 _r5	12,5	18,9	27,6	11,2	¹V
lOOJfipolymerA	gcn^Morantel xcn^PolymerÄ	46,4	26,8	11,7	7,7	50,6	24,8	45,0	14,9	22,2	14,5	11,7	25,6	26,2	18,7			o>
50# Stärke 5096 PolymerB	65%Morantel 55% PolymerA	66,0	27,1	20,0	17,2	49,1	56,6	43,5	28,8	16,6	24,4	18,2	59,7	29,1	21/.2	11,5	0,7	14.6
55% Lactose 4556 PolymerA	65%Morantel 55%PolymerA	76,4	20,0	15,2	16,5	45,6	32,6	51,1	26,4	27_f9	25,9	52,5	55,8	35_r9	22,6	22_;1	24,2	0.1
6CP/0 Lactose 405O PolymerA	65%Morantel 35%PolymerA	59,9	15,45	15,0	16,6	45,8	56,8	49,3	21,8	3 V	24; 9	50,5	55,6	12,1	14,1	14,1	V	22,7
60% Lactose 409O PolymerA	60%Morantel 40^PolymerA	45,2	12,7	10,5	11,0	20,5	31_f6	22,5	27,1	34; 5	21_;8	31,2	53,9	45,2	29,1	31,5	29,2	»0,9
1009Op₀Iy_1n ej-a	ßO^Morantel ^Polymer A	54_r9	4,4		17,5	I6_fi	26₇5	18,2	10,8	16jO	14,5	14,2	6,5	12,8	13,»

Polymer A und B: vgl. Tabelle II

OO CO

Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass eine verlangsamte Freisetzung des Wirkstoffs in allen Fällen erreicht wird und dass die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Ändern der Bestandteile und/oder ihrer Mengen in dem Langzeitpräparat verändert werden kann.

Beispiel 4 Levamisol enthaltende Langzeitpräparate

Aus folgenden Bestandteilen werden gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2 folgende Präparate hergestellt: Präparat Ί

innere Schicht: 40 % Levamisol-hydrochlorid in

Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21 %

äussere Schichten: Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem

Vinylacetatgehalt von 41,7 %

Präparat 2

innere Schicht: 40 % Levamisol-hydrochlorid in

Xthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7 %

äussere Schichten: Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem

Vinylacetatgehalt von 41,7 %

Diese Präparate werden für den in-vitro-Versuch in Proben (30 χ 20 χ 1,2 mm) geschnitten.

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Beispiels In-vitro-Versuch

a) Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung des Spektrophotoraeters bei 213 nm, werden die Ergebnisse der Tabelle IV erhalten.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ist in den ersten 8 Wochen praktisch gleichbleibend, dann fällt sie.

Das weichere Polymerisat (Vinylacetatgehalt 41,7 %) setzt grössere Mengen an Levamisol frei als das steifere Polymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21 %.

b) Versuch (a) wird unter einer konstanteren Temperaturkontrolle (36°C) wiederholt, die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.

Die in Versuch (b) erhaltenen Ergebnisse entsprechen denen
des Versuchs (a) .

Beide Versuche beweisen die Fähigkeit des erfindungsgemässen Langzeitpräparats, die Freigabe von Levamisol in simulierten Pansenbedingungen zu verlängern.

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03103ClSNI IVNIDiHO

89Z.0/LS8608

mg. Wirkstoff

mg Wirkstoff

ο ο

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	•	J	ochen
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Pharmakologische Versuche Versuch 1

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden dreischichtige Langzeitpräparate in Sandwich-Forra mit einem Kern aus 60 % Morantel-citrat und 40 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21 % hergestellt. Die äusseren dünneren Schichten werden mit den Oberflächen des Kerns verschmolzen ' und haben folgende Zusammensetzung :

Präparat A : 30 % Stärke + 70 % Äthylen-Vinylacetat-Copoly-

merisat (Vinylacetatgehalt: 41,7 %)

Präparat B : 35 % Stärke + 65 % Äthylen-Vinylacetat-Copoly-

merisat (Vinylacetatgehalt:.41,7 %)

Präparat C : 40 % Stärke + 60 % Äthylen-Vinylacetat-Copoly-

merisat (Vinylacetatgehalt: 41,7 %)

Präparat D : eine äussere Schicht wie Präparat A +

eine zweite äussere Schicht wie Präparat B.

In der flachen Form sind die Präparate 8 χ 4 χ 0,2 cm gross, für die Verabreichung werden diese Sandwiches in Zylinder von etwa 8x1,3 cm gerollt.

Aus den Gruppen A, B bzw. D werden 32 Präparate, aus der Gruppe C 27 Präparate hergestellt. Jedes Präparat wiegt 7 bis 8 g, der Morantel-citrat-Gehalt beträgt 3,0 bis 3,5 g. Die Mengen an Morantel werden so ausgewählt, dass eine Freisetzung des Wirkstoffs mit einer Geschwindigkeit von etwa 1,6 mg/kg/Tag erfolgt.

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Diese Präparate werden in einem Helminthagogura~"Versuch an 72 Lämmer verabreicht, die in 6 Gruppen zu 12 Tieren eingeteilt

Gruppe 1 : nicht behandelte Kontrolltiere

Gruppe 2 : einfache Behandlung mit 10 mg/kg Morantel-citrat

nach 0/ 4 und 8 Wochen (1, 29 bzw. 57 Tage) Gruppe 3 : Präparat A am Tag 1 in den Pansen Gruppe 4 : Präparat B am Tag 1 in den Pansen Gruppe 5 : Präparat C am Tag 1 in den Pansen Gruppe 6 : Präparat D am Tag 1 in den Pansen

Die Lämmer stammen aus einer walisischen Bergmischrasse. Am Tag 1 der Dosierung sind die etwa 25 kg schweren Lämmer etwa 8 Wochen alt. Diese Tiere weiden ständig auf einer infizierten Weide.

Unter Verwendung einer herkömmlichen Dosierungspistole treten keine Schwierigkeiten mit der Verabreichung der Präparate auf.

a) Zählung der Nematodirus-Eier

In der nicht behandelten Kontrollgruppe erreicht die Eierzählung einen Hauptgipfel von 291 Eier/g in der 1. Woche, wonach die Zählung allmählich auf sehr niedrige Werte abfällt. Nach der 9. Woche sind nur noch bei 3 der verbleibenden 6 Tiere Werte festzustellen. In Gruppe 2 fallen die Zählwerte während 3 Wochen auf vernachlassigbare Werte, steigen jedoch in der 4. Woche wieder an. Dieses Ansteigen ist nach der 2. und 3. Verabreichung . _Vi_ei weniger ausgeprägt.

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In allen mit den erfindungsgemässen Langzeitpräparaten behandelten Tieren fällt die Eierzählung auf O in der 1. Woche und bleibt während 9 Wochen auf sehr niedrigen Werten, wonach sie bei den meisten Tieren etwas ansteigt.

b) Zählung der Strongyle-Eier

In der nicht behandelten Kontrollgruppe erreicht die Eierzählung einen Hauptgipfel von 652 Eier/g in der 1. Woche, wonach sie auf 200 bis 300 Eier/g in der 5. Woche abfällt und auf diesem Wert für die restliche Zeit des Versuchs bleibt.

In Gruppe 2 eliminiert die I.Verabreichung in der/Woche praktisch alle Eier ausser in 2 Tieren, wonach die Anzahl an Eiern allmählich in der 4. Woche wieder ansteigt. Entsprechende Werte erhält man nach der Behandlung in der 4. und 8. Woche, der nachfolgende Anstieg der Eierzählung ist jedoch geringer als nach der 1. Verabreichung.

In allen mit den erfindungsgemässen Langzeitpräparaten behandelten Tieren fällt der Eierzählwert nach der Verabreichung auf einen sehr niedrigen Wert und bleibt, mit Ausnahme von 1 oder 2 Tieren, während der folgenden 12 Wochen niedrig. Die Zählung bei den Tieren der Gruppen B und C bleibt ständig niedriger als die aus den Gruppen A und B.

c) Post-mortem-Zählung der Würmer

3 Tiere jeder Gruppe werden nach 4, 8 und 12 Wochen nach der

/Verabreichung

(Woche 0) geschlachtet. Während der ersten 8 Wochen

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findet man hauptsächlich Würmer aus den Gattungen Strongyloides, Trichuris, Ostertagia, Nematodirus und einige Trichostrongylus. Zwischen den Wochen 8 und 12 steigt die Anzahl an Trichostrongylus-Würmern, es erscheinen auch ■ ^; Cooperia-und Bunostomum-Würmer, Haemonchus-oder Oesophagostomum-Würmer waren nicht vorhanden.

Der Wirkstoff ist gegen Strongyloides und Trichuris inaktiv.

Nach \4 Wochen erhält man eine geringe Anzahl von Ostertagia, Nematodirus, Trichostrongylus und Chabertia in allen mit erfindungsgemässen Langzeitpraparaten behandelten Tieren. In Gruppe 2, in der die Tiere nur eine einzige Dosis an Morantel in der Woche 0 erhalten hatten, ist die Anzahl an Würmern fast so hoch wie in den nicht behandelten Kontrolltieren, d.h. 15 000, obwohl mindestens 50 % der Würmer in nicht reifer Form vorliegen.

/steigt 8 Wochen nach der Verabreichung / die Anzahl an Würmern aus den Tieren, die die Präparate A, C bzw. D erhalten hatten, wobei mindestens 50 % der Würmer "nicht reif sind. Die Anzahl der Würmer bleibt in den Tieren, die das Präparat B erhalten hatten, niedrig. Die,Anzahl der Würmer in Tieren, die mit den erfindungsgemässen Präparaten behandelt worden sind, bleibt wesentlich niedriger als die aus den beiden Kontrollgruppen .

Nach 12 Wochen ist die Anzahl der Würmer aus Tieren, die

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mit den erfindungsgeraässen Präparaten behandelt worden sind, stark gestiegen, die Zahl der Würmer aus Tieren, die mit dem

aber Präparat B behandelt worden sind, ist/immer noch günstiger als die aus den Kontrollgruppen. Die hohe Anzahl an Würmern aus Tieren, die mit erfindungsgemässen Präparaten A, C und D behandelt worden sind, wird mit der Beendigung der Wirkstoff-Freisetzung zwischen der 8. und 12. Woche erklärt.

Der Verbleib der erfindungsgemässen Langzeitpräparate im Pansen ist zufriedenstellend.

Dieser Versuch zeigt, dass die untersuchten Langzeitpräparate im Pansen einen langer anhaltenden Morantel-citrat-Spiegel geben.

Versuch 2

Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden dreischichtige Langzeitpräparate in Sandwich-Form mit einem Kern aus 60 % Wirkstoff und 40 % Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21 % hergestellt. Die äusseren Schichten werden mit beiden Seiten des Kerns verschmolzen und haben folgende Zusammensetzung:

Präparat A : 35 % Stärke + 65 % ilthylen-Vinylacetat-Copoly-

merisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7 %)

Präparat B : 37,5 % Stärke + 62,5 %· Äthylen-Vinylacetat-

Copolymerisat (Vinylacetatgehalt: 41,7 %)

Präparat C : 40 % Stärke + 60 % Äthylen-Vinylacetat-Copoly-

merisat

(Vinylacetatgehalt: 41,7 %) 809 8 5170768

Präparat D : wie Präparat B, jedoch kleiner, Morantelgehalt: 33 %

Die Präparate A, B und C sind im nicht gerollten Zustand 6,4 χ 6,4 χ 0,18 cm gross und Präparat D 5,3 χ 5,3 χ 0,18 cm gross. Für die Verabreichung werden die Präparate A, B und C in Zylindern von 6,4 χ 1,3 cm und Präparat D in Zylindern von 5,3 χ 1,2 cm gerollt.

Aus jeder Gruppe werden 24 Präparate hergestellt, die 7,3 bis 8,4 g für die Präparate A, B und C und 5,6 g für Präparat D wiegen. Die Präparate A, B und C enthalten etwa 3,5 bis 4 g Morantel-citrat, Präparat D etwa 2,5 g.

Für den Helminthagogum-Versuch werden 60 Lämmer verwendet, die in 6 Gruppen zu je 12 Tieren eingeteilt werden: Gruppe 1 : nicht behandelte Kontrolltiere Gruppe 2 : einfache Behandlung mit 10 mg/kg Morantel-citrat

in der Woche 0, 4 und 7 ( Tage 1, 29 bzw. 50) Gruppe 3 : Präparat A am Tag 1 in den Pansen Gruppe 4 : Präparat B am Tag 1 in den Pansen Gruppe 5 : Präparat C am Tag 1 in den Pansen Gruppe 6 : Präparat D am Tag 1 in den Pansen

Die Lämmer stammen aus einer Suffolk-Mischrasse. Am Tag 1 der Verabreichung sind die etwa 40 bis 45 kg schweren Lämmer etwa 6 Monate alt. Unter Verwendung einer herkömmlichen Dosierungspistole treten bei der Verabreichung.keine Schwierigkeiten auf.

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a) Zählung der Nematodirus-Eier

In der Kontrollgruppe erhält man Werte über 100 Eier/g während der ersten 7 Wochen, wonach die Werte allmählich ab-

in den nehmen. 3 einfache Morantel-Verabreichungen / Wochen O₇ 4 und 7 vermindern die Werte sehr wirkungsvoll auf vernachlässigbare Werte. Niedrige Werte erhält man auch mit den erfindungsgemässen Langzeitpräparaten und zwar mit Präparat A während 7 Wochen, Präparat B während 6 Wochen, Präparat C während 5 Wochen, Präparat D während 8 Wochen, wonach die Werte ansteigen.

b) Zählung der Strongyle-Eier

in
Die .Werte / der Kontrollgruppe steigen allmählich während des Versuchs von einem Mittelwert von 400 Eier/g bis auf über 2000 Eier/g. Die einfache Behandlung mit Morantel-citrat in einer Menge von 10 mg/kg in den Wochen 0, 4 und 7 vermindert diese Werte sehr wirkungsvoll.

Werte von 400 Eier/g oder darunter erhält man nach einer Verabreichung der erfindungsgemässen Langzeitpräparate und zwar Präparat A während 7 Wochen, Präparat B während 6 Wochen, Präparat C während 5 Wochen, Präparat D während 6 Wochen.

c) Post-mortem-Zählung der Würmer

/behandelten
In den nicht / Kontrolltieren erhält man während des Versuchs eine hohe Infektion mit Ostertagia, T. axei, kleinen intestinalen Trichostrongylus, Nematodirus, Cooperia, Buno-

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stomuin, Strongyloides, Chabertia und Trichuris.

Nach 4 Wochen erhält man bei allen Tieren, die mit erfindungsgemässen Präparaten behandelt worden sind, eine gute Aktivität gegen alle Wurmgattungen, ausser Strongyloides und Trichuris.

Der Verbleib der Langzeitpräparate im Pansen ist vollkommen zufriedenstellend.

Dieser Versuch beweist, dass die untersuchten erfindungsgemässen Langzeitpraparate im Pansen einen verlängerten wirkungsvollen Morantel-citrat-Spiegel geben.

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Bä

Leerseite

Claims

Patentansprüche

1. Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin, insbesondere für Wiederkäuer, in Form einer Grobfolie oder Platte aus einem wasserunlöslichen Polymerisat, in welchem mindestens ein wasserlöslicher Wirkstoff dispergiert ist, wobei die Polymerisatfolie oder -platte auf eine für die orale Verabreichung geeignete Grosse zusammendrückbar, -rollbar oder -faltbar ist und sich im Pansen unter allmählicher Freigabe des (der) Wirkstoffe (s) ausdehnt bzw. zur Anfangsdimension als Grobfolie oder Platte zurückbildet.

2. Langzeitpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Folie oder Platte aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat besteht.

3. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Folie oder Platte 10 bis 60 % Vinylacetat enthält.

4. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis" 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Helminthagogum enthält.

5. Lanzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Helminthagogum Morantel, Pyrantel, Tetramisol, Levamisol, Butamisol, Nitramisol,Diäthylcarbamazin oder deren Salz oder ein Salz von Nitroxynil enthält.

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OfHOIfJAL INSPECTED

6. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es Morantel oder Levamisol oder deren Salz enthält.

7. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Insektizid, einen Methaninhibitor, ein Mittel gegen Kokzidiose, ein Vitamin, ein mineralisches Zusatzmittel oder einen Wachstumsbeschleuniger enthält.

8. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der (die) Wirkstoff(e) 30 bis 75 Gewichtsprozent der Folie bzw. Platte ausmacht(en).

9. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der (die) Wirkstoff(e) 40 bis 65 Gewichtsprozent der Folie bzw. Platte ausmacht(en).

10. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Folie bzw. Platte mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Polymerisat überzogen ist.

11. Langzeitpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Film aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat besteht.

12. Langzeitpräparat nach Anspruch 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Film einen durch Wasser abbaubaren Füllstoff enthält.

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13. Langzeitpräparat nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff 20 bis 60 % des Films ausmacht.

14. Langzeitpräparat nach Anspruch 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff aus Stärke oder Lactose besteht.

15. Langzeitpräparat nach Anspruch 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Film beide Oberflächen der Folie

bzw. Platte bedeckt.

16. Langzeitpräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Folie eine Dicke von 1,0 bis 1,5 mm hat und 60 % Morantel-citrat enthält und dass der beide Oberflächen der Folie bzw. Platte bedeckende Film eine Dicke von 0,2 bis 0,4 mm hat und 35 bis 40 % Stärke enthält.

17. Verfahren zur Herstellung des Langzeitpräparats nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man den oder die Wirkstoffe in dem Polymerisat dispergiert.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Folie bzw. Platte und den Film miteinander erhitzt.

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