DE1945650A1

DE1945650A1 - Oral applizierbare,gegenueber dem Abbau im Pansen von Wiederkaeuern stabile Masse

Info

Publication number: DE1945650A1
Application number: DE19691945650
Authority: DE
Inventors: Brazelton Fulkerson; Grant Peter Malcolm; Mench John Warren
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1968-09-10
Filing date: 1969-09-09
Publication date: 1970-05-14
Also published as: DK125737B; CS161092B2; ES370952A1; CA969474A; CH540015A; FR2081320B1; US3562806A; FR2081320A1; SE377043B; AT305686B; GB1283054A; BE735073A; IT1019508B; US3697640A; NL6913734A

Description

Eastman Kodak Company, 343 State Street, Rochester, Staat New York, Vereinigte Staaten von Amerika

Oral appIizierbare, gegenüber dem Abbau im Pansen von Wiederkäuern stabile Masse

Die Erfindung betrifft eine oral applizierbare, gegenüber dem Abbau im Pansen von Wiederkäuern stabile Masse, die in Labmagenflüssigkeit löslich ist.

Es ist seit langem bekannt, aus genießbaren und verdaubaren Stoffen bestehende Massen, z. B. Arzneimittel, gegenüber dem. unerwünschten Abbau in einer, die Zersetzung oder den Abbau derartiger Stoffe bewirkenden Umgebung, temporär zu schützen* So werden z. B. bestimmte Arzneimittel, die ohne entsprechende Schutzmaßnahmen in dem im Magen herrschenden sauren Milieu in unerwünschter Weise reagieren, mit Schutzüberzügen aus Stoffen, die gegenüber der Wirkung von Säuren widerstandsfähig sind, versehen. Auf diese Weise sind z. B. oral anwendbare, für Menschen bestimmte Arzneimittel herstellbar, die während des Durchgangs durch den Magen vor dem Abbau geschützt sind. Derartige Schutzüberzüge werden aus einem Stoff hergestellt, der nach dem Durchgang der gegebenenfalls in Form von überzogenen Tabletten vorliegenden Arzneimittelmasse durch den

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Magen in der stärker basisch reagierenden Umgebung des Darmtraktes zersetzt wird, so daß die Wirkstoffe des Arzneimittels in chemisch unveränderter Form an der Stelle des Körpers freigesetzt werden, an der sie in besonders wirksamer Weise absorbiert werden. Überzüge des angegebenen Typs sind unter der Bezeichnung "enteriscne Überzüge" bekannt.

Sollen mit derartigen "enterischen" Überzügen versehene Massen, z. B. Arzneimittel, Wiederkäuern, z. B. Schafen oder Rindvieh, verabreicht werden, so zeigt sich, daß derartige Überzüge die damit versehenen Massen gegenüber den im Pansen der Wieder-.käuer herrschenden drastischen Abbaubedingungen nicht zu schützen vermögen. Oral an Wiederkäuer verabreichte Arzneimittel gelangen zunächst direkt in den Pansen, der zahlreiche Mikroorganismen aufweist und entweder neutral oder schwach sauer reagiert. Aus dem Pansen gelangen die Massen in den stärker sau/er reagierenden Labmagen, von wo aus sie in das Intestinum befördert werden. Beim Durchlaufen des Verdauungstraktes der Wiederkäuer werden viele Arzneimittel sowie als Beifuttermittel verwendbare Nahrungsmittel, z. B. Vitamine, Aminosäuren und dergl., zu-mindest bis zu einem gewissen Grade in unerwünschter Weise zersetzt oder durch Stoffwechselvorgänge umgewandelt, so daß eine orale Behandlung von Wiederkäuern mit derartigen verdaubaren Arznei- und Beifuttermitteln in der Regel unmöglich, zu mindest aber sehr teuer ist, Auf dem Gebiete der Veterinärmedizin und Ernährung von Wiederkäuern besteht daher ein starkes Bedürfnis nach oral applizierbaren derartigen Massen.

Aufgabe der Erfindung ist es, oral applizlerbare Massen anzugeben, die gegenüber dem Abbau im Pansen von Wiederkäuern stabil und in Labmagenflüssigkeit löslich sind.

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Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß die angegebene Aufgabe in besonders vorteilhafter Weise dadurch lösbar ist, daß den für die orale Applikation be- stimmten Arzneimitteln und Nährstoffen genau definierte stickstoffhaltige Cellulosederivate hinzugefügt werden, da sich gezeigt hat, daß derartige stickstoffhaltige Cellulosederivate in völlig unvorhersehbarer Weise eine Schutzwirkung gegenüber dem Abbau im Pansen hervorrufen, obwohl das im Pansen herrschende Milieu in erster Linie zur Verdauung von Cellulose enthaltenden Stoffen bestimmt ist.

Gegenstand der Erfindung ist eine oral applizierbare, gegenüber^Äbbau im Pansen von Wiederkäuern stabile Masse, die in Labmagenflüssigkeit löslich ist, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an (a) mindestens einem Wirkstoff, insbesondere einem Arzneimittel oder Nährstoff oder Gemisch solcher Stoffe, sowie (b) mindestens einem durch Umsetzung eines, ungesättigten Celluloseester, -äthers oder gemischten -ätheresters mit einer mindestens eine H-N-Gruppe aufweisenden organischen Base gewonnenen stickstoffhaltigen Cellulosederivat.

Die erfindungsgemäß verwendbaren stickstoffhaltigen Cellulosederivate widerstehen nicht nur den durch die im Pansen vorhandenen Mikroorganismen bedingten extrem starken Abbaubedingungen sondern ebenso der Lösungswirkung der im Pansen vorhandenen Flüssigkeit, deren pH-Wert bei etwa 5,5 bis 6,5 oder darüber liegt. Die erfindungsgemäß verwendbaren Cellulosederivate stellen, wie bereits erwähnt, das Reaktionsprodukt dar aus der Umsetzung von organischen stickstoffhaltigen Basen mit mindestens einem reaktionsfähigen, direkt an ein Stickstoffatom gebundenen Wasserstoffatom mit ungesättigten Cellulosederivaten, z. B. ungesättigten Celluloseäthern, ungesättigten Celluloseestern und ungesättigten gemischten Äthern und Estern von Cellulose.

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Zur Umsetzung mit organischen Basen des angegebenen Typs geeignete ungesättigte Cellulosederivate sind z. B. ungesättigte, gegebenenfalls substituierte alipnatische Ester oder unge~ sättigte monomikleare Aryl- und Aralkylester von Cellulose, beispielsweise Cellulosecrotonat_s Celluloseoleat, Cellulosecinnamatj Cellulosetiglinatj Celluloseiinoleat und Cellulosericinoleat*

Zur Umsetzung geeignete ungesättigte Celluloseäther sind z.B₀ einfache ungesättigte aliphatische Celluloseäther_s beispielsweise Allylcellulose, Viny!cellulose und Crotonylceliulose, sowie ferner cyclische Celluloseäther, ζ, B₀ Styrylcellulose_o

Geeignete derartige Cellulosederivate können im Cellulosemole» kül neben ungesättigten auch gesättigte Substituenten aufweisen. So können sie z, B₀ neben den ungesättigten Ester- und/ oder Athersubstituenten zusätzlich noch gesättigte Ester" and Äther gruppen aufweisen, Z₅ B₉ Acetyl·= , Formyl-_S Propionyl», Butyryl-j, Isobutyryl-j, Benzoyl=-_& Methyl·=, Äthyl-₉ Propyl- und Benzylreste, ferner Hydroxyallcylreste₉ beispielsweise Hydroxy= methyl-, Hydroxyäthyl- und Hydroxypropylreste-, sowie Gemische derartiger Reste. So haben sich Z₀ B_e zur Umsstzung mit den ■ organischen Basen des angegebenen Typs Cellulosederivate mit 2 oder mehr ungesättigten Ester- ader Ätherresten und/oder 2 oder mehr gesättigten Ester» oder Ätherresten als geeignet erwiesen, Geeignet siid ferner* Cellulosederivate mit ungesättigten gemischten Ätheresterresten, die ganz oder teilweise aus ungesättigten Ester- oder im ge sä tag te η Ätherresten oder ungesättigten Resten beider Typen bestehen.

Es ist bemerkenswert» daß nicht alle Cellulosederivate, die in vivo gegenüber der Abbauwirktsng des iin Pansen herrschenden Milieus widerstandsfähig sind, erfindungsgemäß verwendbar sind« Dies gilt auch für stickstoffhaltige Cellulosederivate, von denen ebenfalls nicht alle erfindungsgemäß verwendbar sind* Es zeigte sich vielmehr, daß oftmals Stoffe, die gegenüber dem

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im Pansen herrschenden Milieu extrem widerstandsfähig sind in der Regel auch im Labmagen sowie im übrigen Verdauungstrakt der Wiederkäuer unlöslich sind. Um erfindungsgemäß verwendbar zu sein, müssen, wie bereits erwähnt, die stickstoffhaltigen Cellulosederivate zwar gegenüber der in vivo Abbauwirkung des Pansenmilieus widerstandsfähig, jedoch in der stärker sauren Labmagenflüssigkeit leicht löslich sein. Es zeigte sich, daß diese Bedingungen nur von den erfindungsgemäß verwendeten stickstoffhaltigen Cellulosederivaten in besonders vorteilhafter Weise erfüllt werden, wie sich z. B. aus den in der unten angegebenen Tabelle I aufgeführten Versuchsergebnissen ergibt.

Zur Umsetzung mit den angegebenen ungesättigten Cellulosederivaten können aliphatische, aromatische oder alicyclische organische Basen mit vorzugsweise 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Als geeignet haben sich sowohl primäre als auch sekundäre Amine erwiesen. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, sekundäre Amine zu verwenden. Als ganz besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von cyclischen sekundären Aminen, z. B. von Piperidin, Morpholin und dergl., erwiesen. Typische geeignete organische Basen sind z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Amylamin, Hexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Diäthanoiamin, 2,2-Dichloräthylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Methyüjklftn^ Piperidin, und Morpholin.

Verfahren zur Herstellung und Stabilisierung von derartigen, durch Umsetzung von organischen Basen und Cellulosederivaten des angegebenen Typs erzielbaren Reaktionsprodukten werden z. B. in der belgischen Patentschrift 717 719 beschrieben,.

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Als besonders vorteilhaft haben sich oral appllzierbare Massen nach der Erfindung erwiesen, die neben einem Arzneimittel oder Nährstoff Cellulosepropionat-3-aorpholinobutyrat, dessen verschiedene, an das Cellulosegerüst gebundene Substituenten in g&az bestimmten Verhältnissen vorliegen, enthalten,

Celluiosepropionat-S-norphoIinobutyrate sind erfindungsgemäß dann in besonders vorteilhafter Weise verwendbar, wenn die in ihren Molekülen vorhandenen Propionyl-, Hydroxyl-, und Morpholinobutyrylreste in solchen Mengenverhältnissen vorliegen, daß sie in den schraffierten, mit ^MA^W bezeichneten Bereich des beigefügten Diagramms fallen.

Von den in den schraffierten Bereich des Diagramms fallenden CeI-lulosepropionat-3-morpholinobutyraten haben sich insbesondere sol·» ehe als besonders vorteilhaft erwiesen, die etwa 13 bis 30 Gew.-% Propionylreste, etwa 0 bis 4 Gew.-I HydroxyIre ate sowie etwa 22 bis 50 Gew,-t Morpholinobutyrylreste enthalten,

Aus de» beigefügten Diagrams, das sich auf Celluiosepropionat-3 iH&Apholinobutyrate besieht, ergibt sich z, B. folgendes:

1} Die Gew.-I an Propijnyl- und 3-MorphoIiiiobutyry!resten eines Mischesters lassen sich für jeden Punkt des Diagramaes wie folgt bestimmen:

Im folgenden Beispiel wird der Punkt gewählt, der der Schnittpunkt der Diesterlinie mit der Linie ist, die den rechten Teil des schraffierten Bereiches begrenzt· Der Punkt sei der Punkt P.

Zunächst wird «ine Hilfslinie durch diesen Schnittpunkt parallel zur rechten Diagrammkoordinate gezogen. Diese Hilfslinie schneidet di· link· Diagramkoordinate an einem Punkt, der 11 Gew.-t PropioBylreste anzeigt', *

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BADORIGJNAl

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£ann wird eine .. AS-i-t K\,..-:.. ι. ν J-ur-'i- -^s. ;-,..: .·■ ' 4rai.isl linken Diagrammkoordinavt: r-t^wgim Diest- sweite Hilfslinie schneidet die rechte DiagrgmrakcOrdinate an einem Pimkt, der 49 Gew,-* 3-

; Die &οηο-, Di- ιιτιά Ir sich wie folgt

i".:oiiv :-?!.;d i

4 Analyse bestimmt, Ar.genoiSE3K_g es wird eir₍ Gesamtes te rgeha It vt»i 26 Gew,-I erroitr.eit₀ OeT tfErt wird in der linken Koordinate eingetragen» An££!»©&#^₈ die waiter© Analyse der Probe et-g5.bt_t daß si«s nu^ PTopi»^7linste enthält* Ik -ii-sseiß Falle liegt ein Monoester wr_g d- h* »in r^iftss Cslluloss-MonopropjuOnat (belogen auf di-i 3 reaktionsfähigen Hydroxylgruppen

dar Pyranosefora acs* Glt^sseeinheiteß der

Wird ander? ;** ι*, t? b-si eiii⁰·! Pt3j'. ai:i Ge^ 49 Gew_β-I ermitt* '. ^s- r.^d «n^^ht sim- «ilters Aanlyss der Pro be, daß säatlicä^ ^ :*-■:■""+Μί Io aas- S-M^fphoJtiinob^tyraträstea bestehen, so stellt ^is-ift :,'Ί-ί'\-3 /rsbe ebenfalls einen s-sf. Monoester dar, näölAcn feia^-#i rfe^iviv L>-.-:j--iGlli9il©se-S-morphO" iinoöutyrss.t, Der rfert. νοκ 4i3 Ϊ wird auf die ro^.'ts Diagraaa-

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die rechte Diagranmkoordinate miteinander verbindet und den oberen Punkt des schraffierten Bereiches berührt. Sämtliche Punkte auf dieser Linie entsprechen Mischestern mit einem Hydroxylgruppengehalt von 5,5 * . Sämtliche Punkte auf der Triesterlinie entsprechen einem Hydroxylgruppengehalt von Null.

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oral applizierbaren Massen nach der Erfindung können gegenüber dem Abbau im Pansen von Wiederkäuern in vorteilhafter Weise durch einen sehr dünnen zusammenhängenden Überzug aus mindestens einem stickstoffhaltigen Cellulosederivat des angegebenen Typs geschützt werden. In diesem Falle besteht die Masse nach der Erfindung hauptsächlich aus dem zu schützenden Arzneimittel oder Nährstoff und das Gewicht des Überzugs beträgt zweckmäßig etwa 0,5 Gew*-% oder weniger, vorzugsweise jedoch mindestens etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse.

In der Regel haben sich jedoch oral applizierbare Massen nach der Erfindung als besonders vorteilhaft erwiesen, die Gemische aus (a) einem oder mehreren. Arzneimitteln und/oder Nährstoffen sowie (b) einem oder mehreren stickstoffhaltigen Cellulosederivaten des angegebenen Typs sind oder enthalten. Incfer Regel bestehen derartige Gemische zu mindestens etwa 10 Gew,-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Massen, aus den angegebenen stickstoffhaltigen Cellulosederivaten.

Als besonders vorteilhaft haben sich oral applizierbare Massen nach der Erfindung erwiesen, deren Arzneimittel- oder Nährstoffkomponenten bei Temperaturen unter etwa 40⁰C fest sind. Typische geeignete Arzneimittel sind z. B. Antibiotika, beispielsweise Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Bacitracin-Zink, Erythromycin, Oxytetracyclin und dergl·, ferner Antibakterienmittel, Antivirenmittel, Wachstumsstimulantien, Sulfonamide, Anthe1- mintika, Coccidiostatika, Hormone, Vakzine, östrogene, Androgene» Steroide, Tranquilizer sowie Analgesika.

Typische geeignete Nährstoffe, mit denen hier Stoff· bezeichnet werden, die praktisch den mit "Arzneimittel" bezeichneten Stoffen gleichzusetzen sind, $ίηά s»JB« Kohlehydrat·, Protein·»

und Mineral!·»·

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Hie oral applisierbaren Massen nach der Erfindung könnenneben den angegebenen stickstoffhaltigen Cellulosederivaten praktisch alle Stoff®, die gegenüber dem Abbau im Pansen von Wiederkäuern geschützt werden sollen, enthalten,

Weisen die oral appIizierbaren Massen nach der Erfindung Schute überzüge aus den angegebenen stickstoffhaltigen Cellulosederivaten auf, so kann deren Herstellung nach üblichen bekannten Verfahren erfolgen, z, B, in der Weiss_s daß das verwendete stickstoffhaltige Cellulosederivat in einen organischen Lösungsmittel, 2» B, Aceton, Methylenchlorid_e Äthylacetat, Alkohol, Alkoholgesischen oder dergl«, gelöst und die erhaltene Lösung auf die aus den zu schützenden Stoffen bestehenden Partikel, Pillen, Tabletten usw. gesprüht wird· Die zu schützenden Stoffe können dabei zunächst in einfacher Weise in üblicher. Formen, z. E, zu Tabletten oder Pillen, gepresst werden. Zur Erzeugung eines zusamenhäfigenden Schutzüberzuges auf den Partikeln, Tabletten, Pillen u, dergl, werden diese zweckmäßig in einer üblichen bekanntem Tablettenüberzugsvorrichtung in trense1artiger Bewegung dürcheisandergeschüttelt, während gleichzeitig de Cellulosederivatlösung aufgesprüht wird, worauf die überzogenen Partikel, Pillen, Tabletten und dergl. einen Luftstrom ausgesetzt werden, so daß das Lösungsmittel von der Partikeioberfläche rasch verdampft wird. Die erhaltenes überzogenen Partikel zeichnen sich in der Regel durch ein vor» teilhaftes, stark glänzendes Aussehen aus,

Zus Beschichten können jedoch auch alle anderen üblichen bekannten, ZUS Überziehen von in Partikelform vorliegenden Annei sit te Ib und Nährstoffen angewandten Verfahren verweede* werden« So Kann die Beschichtung z* B, in der Wirbelschicht erfοlgen,oder im RührtrosseIn oder Schütte!trosseIn, wobei is letzteren Fall* nach Überziehen der Partikel verbliebenes u&a?3$!tüssig#s lesehichtumgssittei verworfen wird·

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Die auf die β Weise erhaltenen, mit eines Cellulose enthaltenden Schützüberzug versehenen Arzneinittel und/oder Nährstoffe

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werden im Pansen der Wiederkäuer nicht abgebaut, was, wie bereits erwähnt, schon deshalb überraschend ist, als der Pansen in erster Linie zum Abbau von cellulosehaltigen Stoffen bestimmt ist»

Einen überraschend starken Schutz gegenüber dem Abbau im Pansen zeigen auch solche oral applizierbare Massen nach der Erfindung,, zu deren Herstellung ein physikalisches Gemisch aus den zu schützenden Arzneimitteln oder Nährstoffen sowie den als Schutz·= stoffen wirkenden stickstoffhaltigen Cellulosederivaten verwendet werden. Die Herstellung derartiger Gemische kann nach üblichen bekannten Verfahren erfolgen, z. ß. durch einfaches Ver° P mischen der Komponenten in einer üblichen bekannten Teigmischvorrichtung aus rostfreiem Stahl, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge Lösungsmittel für das Cellulosederivat. Oftmals hat es sich als ztveckrnäßig erwiesen, dem in der Misch vorrichtung vorhandenen Stoffgemisch während des Vermischens eine vergleichsweise geringe Hitzemenge zuzuführen. Nach mindestens einige Minuten langem Vermischen der zu schützenden Stoffe mit den Cellulosederivaten können die erhaltenen Gemische in einfacher Weise aus der Mischvorrichtung entnommen, danach erfor« derlichenfalls zur Erzielung einer gründlichen Verfestigung der Mischung gekühlt und anschließend auf die gewünschte Partikelgröße vermählen oder gebrochen werden.

Zur Behandlung von -Wiederkäuern werden die die geschützten Arzneimittel und Nährstoffe enthaltenden Massen nach der Erfindung in der Regel dem üblichen,- zur Fütterung der Wiederkäuer verwendeten Futter beigemischt. Auf diese Weise sind besonders vorteilhafte verbesserte Futtermittel herstellbar» die aus einem Gemisch aus üblichem Viehfutter und einer festen, in Teilchenform vorliegenden, gegenüber dem Abbau im Pansen stabilen Masse, die in Gegenwart einer starken Säure löslich ist,.besteht. Als besonders vorteilhaft haben sich solche

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verbesserte Futtermittel erwiesen, die eine gegenüber den Abbau im Pansen stabile Masse mit einem Gehalt an Cellulosepropionat-3-morpholinobutyrat, dessen Substituenten in solchen Verhältnissen vorliegen, daß es in den schraffierten Bereich des beigefügten Diagramms fällt, sowie gegebenenfalls mit einem Gehalt an einem Antioxydans als Stabilisator, enthalten. .

Gelegentlich können die erfindungsgemäß verwendbaren stickstoffhaltigen Cellulosederivate einem spontanen Abbau unterliegen, wenn sie längere Zeit der Luft ausgesetzt und auf Temperaturen über etwa 38⁰C erwärmt werden oder wenn sie unter normalen Druck- und Temperaturbedingungen lange Zeit aufbewahrt werden. Ein derartiger Abbau kann dazu führen, daß die Cellulosederivate in praktisch jedem Lösungsmittelsystem unlöslich werden. Es zeigte sich, daß die "Lagerfähigkeit" oral applizierbarer Massen nach der Erfindung, die neben den zu schützenden Stoffen nur noch die angegebenen stickstoffhaltigen Cellulosederivate enthalten und eine vorteilhafte Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Abbau im Pansen über lange Zeiträume beibehalten,, beträchtlich verlängert wird, wtnn sie zusätzlich ein übliches organisches Antioxydationsmittel enthalten. Geeignete organische Antioxydantien sind z. B₁ aus der belgischen Patentschrift 717 719 bekannt.

Typische, zur erfolgreichen Stabilisierung derartiger Cellulosederivate, z, B. von Cellulosepropionat-S-morpholinohutyrat geeignete organische Antioxydantien sind z. B, butyliertes Hydroxy toluol, p-Methoxyjihenol, p-tertiär-Butylphenol, t-Butylhydrochinon, Hydrochinon, Thymol, 2_e5-Bis-(1,1-dimethylpropyl)hydrochinon sowie deren Gemische»

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Als besonders vorteilhafte Antioxydantien haben sich butyliertes Hydroxytoluol sowie p-Methoxyphenol erwiesen.

Derartige organische Antioxydantien können in verschiedenen Mengen vorliegen» Die zur wirksamen Stabilisierung der vorhan~ denen stickstoffhaltigen Cellulosederivate erforderlichen optimalen Mengen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z. B. dem Grad der erwünschten Stabilisierung, dem Typ des varwendeten Antioxydans oder Antioxydantiengemisch sowie dem Typ des zu stabilisierenden stickstoffhaltigen Cellulosederivats „ In der Regel hat es sich als zweckmäßig erwiesen, das Antioxydant ^ in Konzentrationen von etwa O₈OS bis. S oder mehr GeWa-%» vor = zugsweise von etwa 0,2 bis 2 GeW₀-I₈ bezogen auf das Gewicht des zu stabilisierenden stickstoffhaltigen Cellulosederivats₉ zu verwenden. Die oral applizierbaren Massen nach der Erfindung können gegebenenfalls-die zu schützenden Stoffe in unreiner Form enthalten, d. h» sie können neben den zu schützen·= den Arzneimitteln oder Nährstoffen auch noch andere Stoffe in beträchtlichen Mengen enthalten, sofern derartige zusätzliche Stoffe die Schutzwirlctsng der verwendeten stickstoffhaltigen Cellulosederivate nicht nachteilig beeinflussen oder zerstören₀

Die oral applizierbaren Massen nach der Erfindung können übliche bekannte Zusätze, z. B« Farbstoffe, Pigmente und Plasti-' fixiermittel, beispielsweise Diäthylphthalat, Triacetin, Tri-

p^enylphosphat und araylenglykol, in den zu schützenden Stoffen enthalten. Derartige Zusätze können, gewünschtenfalls in Mengen von bis zu 5 Gew.«! oder mehr vorliegen. Weisen die oral applizierbaren,gegenüber dem Abbau im Pansen stabilen Massen nach der Erfindung-einen Schutzüberzug aus den angegebenen stickstoffhaltigen Cellulosederivaten auf, so hat es sich in dQT Regel als besonders vorteilhaft erwiesen, den Sch-utzüberzügen durch Einverleiben^von einem oder mehreren P^lastifisiereine verbesserte Flexibilität zu verleihen.

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: 3 4 D 6 b O

Die Anwendbarkeit der oral applizierbaren Massen nach der Erfindung ist nicht auf deren Verabreichung an Wiederkäuer beschränkt. So hat es sich 2. B_a gezeigt, daß die Lagerbesti ^" digkeit von Arzneimittelmassen bei vergleichsweise hohen Temperaturen und feuchter Atmosphäre in vorteilhafter Weise beträchtlich verlängerbar isc» wenn derartige Massen erfindungsgemäß einen Gehalt an stickstoffhaltigen Cellulosederivaten atm angegebenen Typs aufweisen* Es ha ε sich daher als zweckmäßig erwiesen, jeden Stoff, der einem wässrigen sauren Milieu, wie es 2. B. im Magen beliebiger Tiere sowie von Menschen Vor].isg", ausgesetzt vrerden soll, und dessen Stabilität gegenüber einem Abbau verbessert werden soll» wenn dieser Stoff z. B. Menschen verabreicht oder zunächst einer alkalisch, neutral oder schwach sauer reagierenden Umgebung ausgesetzt werden soll, mit stickstoffhaltigen Cellulosederivaten des angegebenen Typs entweder in Form sines Überzugs oder in Form von Beimischungeji zu versehen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern« Zur Durchführung dieser Seispiele wurde als stickstoffhaltiger Cellulosederivat Ceilulosepropionat-3-morpholinobutyrat verwendet. Es wurden jedoch entsprechend vorteilhafte Ergebnis&s· wie bei Verwendung von Ceilulosepropionat-S-morpholinobutyrat erhalten, wenn anstelle von Cellulossprcpionat-S-morpholino» butyrat oder im ,Gemisch mit demselben ein oder mehrere andere stickstoffhaltige Cellulosederivate des angegebenen Typs verwendet vurden»

bein, den folgenden Beispielen*d@uten die Angaben "Teile"' Gewichtsteile, fells nichts anderes angegeben ista

Beispiel 1

In einen üblichen bekannten, mit s-förmiger Rührschaufel ausgestatteten Mischer aus rostfreiem Stahl wurden die folgesid&r?. Komponenten eingebracht:

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~S 000 Teile su 821 aktives Chlortetracyclin (CTC), 25 C:C Tei= Ie eines Gemisches aus (1) Cellulosepropionat-3~morpholiiieoiityrat mit einem Hydroxyigrtippengehalt von 2%_D einem Prcpionyl= gruppengehalt von 191 sowie einem 3-Morpliolinobutyrylg'rirppengehalt von 43% _s dessen durchschnittliches Molekulargewicht etwa 45 000 betrug^ sowie (2) 125 Teilen butyliertem i-Iydroxyphenol .ils Antioxydans sowie ferner 125 000 Teile Methylenchloride Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten lang vermengt» Die erhaltene dicke viskose Masse tiurde zur Entfernung des '!ethylen·= Chlorids an der Luft getrocknet,,wobei sie fest wurde. Die er= :ialtene feste Masse wurde sodann in der Iveise vermählen_s daß ■lie erhaltenen Partikel ein Sieb mit 1,19 mm lichter liasclien- ψ weite (16 mesh) passierten»

Die erhaltene, oral applizierbare Masse wurde sodann mit einem kompletten Lammfutter in der Vveise vermengt_e daß pro Tonne Futter 20 g Chlortetracyclin entfielen₀ Nach 10 Wochen langer Yarfütterung des erhaltenen Futtermittels wurde die durchschnitfliche Gewichtszunahme von 10 Lämmern bestimmt. Es zeigte sich, daß die durchschnittliche Gewichtszunahme pro Lamm mehr als 2-j 5 kg_? entsprechend 15,8"%» über derjenigen von Vergleichstieren lage Die Vergleichs versuche wurden in. der Weise durchge = führtj daß eine aus 10 Lämmern bestehende Kontrollgruppe von ?ergleichstieren mit einem Futter des angegebenen Typs gefüttert wurde_s dem ebenfalls Chlortetracyclin des angegebenen Typs in " der angegebenen Konzentration beigemengt wurde., jedoch mi*, der Ausnahme, daß das verwendete Chlortetracyclin vorher nicht durch Beimischung des angegebenen Celluiosederiv&ts in eine oral applizierbare Masse nach der Erfindung tiberführt wurde»

In weiteren Versuchen wurde die Widerstandsfähigkeit verschiedener Cellulosederivate und andere? polymerer Verbindungen gegenüber dem Abbau im Pansen_s sowie deren Löslichkeit in Labsiagenflüssigksit untersucht, Zur Durchführung dieser Versuche wurde ein Teststreifen der zu untersuchenden polymeren Verbindung in Form einer dünnen Folie in einem Nylonbeutel befestigt,

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der durch eine in den Pansen reichende Kanüle 24 Stunden lang in den Pansen eines lebenden Sckafes gehängt wurde. Durch eine Gewichtsbestimmung der Testfolie vor und nach der angegebenen Behandlung wurde dessen Widerstandsfähigkeit gegenüber den in vivo im Pansen herrschende Abbaubedingungen bestimmt. Erfindungsgemäß verwendbare Cellulosederivate müssen bei diesem Test gegenüber dem in vivo-Abbau im Pansen praktisch völlig resistent sein.

Zur Bestimmung der Löslichkeit in Labmagenflüssigkeit wurden
die der Einwirkung des Pansenmilieus unterworfenen Teststreifen 10 Minuten lang in vitro der Einwirkung von Labmagenflüssigkeit mit einem pH-ftert von 2,5 ausgesetzt.

Die bei den in vivo-Abbauversuchen im Pansen sowie den in vitro-Lösungsversuchen in Labmagenflüssigkeit erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

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Tabelle

«PI

Untersuchte polymere Verbindung

Cellulosepropiogat-S-morpholinobutyrat Celluloseacetat CelluloSeacetatbutyrat Xthylcellulose

Mischpolymerisat aus 25% Dimethylaminoäthylmethacrylat, 671 Methylmethacrylat und 8V Äthylacrylat

Mischpolymerisat aus 15% Dimethylaminoäthyl* methacrylat,. 67% Methylmethacrylat und 181 Äthylacrylat

PoIy(I-aethylamido-4-dimethylaminobenzol) Celluloseacetat-NjN-dimethylaminoacetat desacetyliertes Chitin

Stabilität gegenüber

in vivo-Abbau im Pansen (a)

Löslichkeit in Labmagenflüss i gke i t

97	ja
100	nein
97	nein
100	nein
2	teilweise

97

90

78
100

nein

ja

nein

(») Angaben in Prozent des Gewichtes nach der Behandlung, bezogen auf das"ursprüngliche Gewicht

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ν-ί U

Das getestete des a ce ty Ii er ti Chinin ->-~t5lit z.u~ E^v/ien von Glucosaminresten, die durcn 1 ^'-ß-Glucosidbirüdungen iriteinancier verknüpft sind und yeisim ί ,/mit 6j^e der Cellulose, .!„ε vas Ketten von Glucoseres tea, di>= ebenfalls über 1_s4^!-ß» Glucoside indungen :"iteinomJ<-r ve^tm-i^n 5ir.<?_t besteht, chej:i ^ ~n ,iahe verwandte rtruktur nv^e.

ci~ "

losederivate der- ar .je geh en en > genru definierten Typs er findun^sper-ü." in vcrtsilnafter "-.'eise vorv;endbs.r sind. Andere uekannte CelluiosedcriYate :'es versclilcdensten Typs sind, seibs ; ".^To:i:i sio C-ticI-:3t3fi' eiitiialieu_; zux i-"crstellü^r.f der oral ^ρ 1.1 -■ -i erb ar en .lasser; nacii de_· Erfindung nicht gseigaet, da sie enoveler nie ^t Jlie orloxut.i licu-3 Stabilität gegenüber dem Abbau in Panssii cdor uic"'t dia ir "oideriicae Lö«licl>ksit in iabmagesvflÜ5si;;l::-it 'de¹· /^-inn dor i;-nre^&benon. erforderlichen Eigen« schafton :^;:' .,-*-::ei"nor-den V-.-^iIc ca-Zi-isisen* Dasselbe ^iIt für cue anderen "niersu'M :o:: "Dlyrr^vej ^ie ^.Lr.h strukturell von den

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Si^b mit "I j 1 ? .'.P::. lic^_;:„r I=£.iC;>s:?voiL;« pasriorteR und von einem Sieb mit ·%25 νψ lic/iter "-!aschenwei^s zurüc^gshalten wurdei- _f ;dt einem Gehalt von 7^t;o Chlortetracycli-n und 251 Cellulosepropionat-3~iRorphoiinoburyrEc/mit Iliiifc einer Labmagenkaaüle direkt deir: Labmagen .'he? labenden icharas sv.fi-?iJO'iit, ^a VeTgIeicbssvec-keii wurden in den Labmagen eines xveiteren leb^nd-sn. Schafes in der angegebenen Weise 20ΰ mg Chlor te t racy ■;! in j, deii; .kein. Cellulose-pi*opionat-3-morpiiöiJ.iiübutyrat beigemischt worden war, brächt·

Den in der angegebenen Weise behandelten Schafen wurde durch einen Harnröhrenkatheter kontinuierlich Urin entnommen, worauf dieser auf seinen Gehalt an Chlortetracyclin analysiert wurde. Im Urin beider Schafe wurde praktisch die gleiche Menge Chlorte tracyclin gefunden, woraus sich ergibt» daß Chlortetracyclin aus den oral app Ii zierbaren Kassen nach der Erfindung in der Labmagenflüssigkeit in vivo rasch und in wirksamer Weise freigesetzt wird. Es ist somit durch Verseuche einwandfrei nachweisbar, daß Wirkstoffe ρ z. B. Arzneimittel und Nährstoffe, in Form von oral appIizierbaren Massen nach der Erfindung gegenüber dem Abbau in einem Milieu, wie es im Pansen von Wiederkäuern vorliegt, stabil und in wässrigen Säurelösungen mit einem pH-Wert unter etwa 5 leicht löslich sind, so daß sie nicht nur Wiederkäuer]
sind.

Beispiel 3

Es wurden 1500 Teile Cellulosepropionat-3-morpholinobutyrat mit einem auf Anliydroglucoseeinheit bezogenen Propionylgruppengehalt von 1,75 und einem Morpholinobutyrylgruppengehalt von 1,25, das durch Zugabe von 0,7 Gew.-I butyliertem Hydroxytoluol stabilisiert worden war, sowie 375 Teile Diallylphthalat als Plastifiziermittel in 10 000 Teilen eines im Gewichtsverhältnis von 35;6O;5 vorliegenden Lösungsmittelgemisches aus Aceton: Methylenchlorid:Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in 10 gleiche Teile geteilt, worauf jeder Anteil allmählich über 5000 Teile verpreßte Dicalciumorthophosphattabletten mit einem tiefen, konkaven Kernstück von 8,73 mm geschüttet wurde, während die Tabletten langsam gerührt wurden₀ Nachdem jeweils ein Lösungsmittel an teil über die Tabletten geschüttet worden war, wurden die Tabletten zur Verdampfung des Lösungsmittels in einem trockenen, kalten Luftstrom kontinuierlich gerührt. Nachdem alle 10 Lösungsmittelanteile in der angegebenen Weise auf

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die Tabletten geschüttet worden Tiaren, hatten sich auf diesen überzüge ausgebildet, die den erhaltenen überzogenen Tabletten ein ausgezeichnetes glattes Aussehen verliehen.

Es zeigte sich, daß die erhaltenen überzogenen Tabletten in Wasser von Zimmertemperatur selbst nach 2 Stunden langer Wasserbehandlung weder gelöst wurden noch zerfielen. Es zeigte sich ferner, daß diese Tabletten jedoch soxtfohl in frischer, einem Schaf entnommener Labmagenflüssigkeit als auch in einer gemäß U.S.-Pharmacopöe dem Magensaft nachgebildeten Flüssigkeit leicht löslich, d. h. in weniger als 2 Minuten aufgelöst waren.

Beispiel 4

Es wurden 200 Teile Cellulosepropionat-S-morpholinobutyrat mit 1,55 Propionyleinheiten, 1,05 Morpliolinobutyryleinheiten sowie 0,4 Hydroxyleinheiten pro Anhydroglucoseeinlieit, das durch Zugabe von 0,5 Gew.-% p-tert.-Butylphenol stabilisiert worden war, sowie 30 Teile Diäthylphthalat als Plastifiziermittel in 350 Teilen iiethylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde allmählich auf 6700 Teile Dicalciumphosphat in Form von tiefen konkaven Tabletten, die sich in einer üblichen bekannten Tablettenüberzugspfanne befanden, gesprüht. Die erhaltenen überzogenen Tabletten wiesen nach dem Trocknen ein glattes, hartes, glänzendes Aussenen des Typs auf, wie es vom pharmazeutischen Fachhandel als äußerst vorteilhaft und wünschenswert erachtet wird.

Ls zeigte sich, daß die erhaltenen überzogenen Tabletten in wasser von Zimmertemperatur nicht gelöst wurden und auch nicht zerfielen, selbst wenn sie 1 Woche lang im Kontakt mit V/asser aufbewahrt wurden. Sie konnten jedoch in einer gemäß U.S.-Pharmacopöe dem Magensaft nachgebildeten Flüssigkeit innerhalb von 1 llinute gelöst werden.

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Beispiel, 5

Bs wurden 6 Teile Cellulosepropionat-3-morpIiolinobutyrat des in Beispiel 4 beschriebenen Typs in 50 Teilen Methylenchlorid gelöst. Der erhaltenen Lösung wurde 1 Teil Chlortetracyclinhydrochlorid in Pulverform beigemischt» Die erhaltene Aufschlämmung wurde sodann bei Zimmertemperatur auftrocknen gelassen. Die beim trocknen gebildete tafelartige harte Masse wurde in Granalien von solcher Teilchengröße vermählen, daß sie ein Sieb mit 1,68 mm lichter Maschenweite passierten und von einem Sieb mit 0,59 mm lichter Maschenweite zurückgehalten wurden. Die erhaltenen Granalien gaben bei 24 Stunden langer Behandlung in Wasser nur 2% ihres Arzneimittelgehaltes an das Wasser ab, waren andererseits jedoch in einer gemäß U.S.-Pharmacopöe dem Magensaft nachgebildeten Flüssigkeit unter völliger Freisetzung des Arzneimittels in die magensaftähnliche Flüssigkeit innerhalb von 2 Minuten vollständig löslich,

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Claims

Patentansprüche

1. Oral applizierbare, gegenüber dem Abbau im Pansen von Wiederkäuern stabile Masse, die in Labmagenflüssigice it löslich ist, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (a) mindestens einem Wirkstoff, insbesondere einem Arzneimittel oder Nährstoff oder Gemisch solcher Stoffe, sowie (b) mindestens einem durch Umsetzung eines ungesättigten Celluloseester, -äthers oder gemischten -Ätheresters mit einer mindestens eine li-N-Gruppe aufweisenden organischen Base gewonnenen stickstoffiialtigen Cellulosederivat.

2. Oral applizierbare !»lasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Antioxydans in einer zur Verhinderung der spontanen Zersetzung des stickstoffiialtigen Cellulosederivates ausreichenden Menge entiiält.

3. Oral applizierbare Kasse nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das stickstoffhaltige Cellulosederivat aus Cellulosepropionat-3-morpholinobutyrat beste.''-'c_s

4. Oral applizierbare Masse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß -das Cellulosepropionat-3-morpholinobutyrat in einer Konzentration von mindestens etwa 10 Gev/,-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und (b), vorliegt und die Komponenten (a) und (b) in Form eines gleichförmigen Gemisches vorliegen.

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5. Oral applizierbare Masse nach Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, da£ das Cellulosepropionat-3-morpIiolinqbutyrat in bezug auf vorhandene Propionyl- sowie 3-Morpholinobutyrylreste eine Struktur aufweist, die in den mit A bezeichneten Bereich des beigefügten Diagramms fällt.

6. Oral appliz^ierbare Masse nach Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Cellulosepropionat-3-morpholino· butyrat mit etwa 13 bis 30 Gew,-% Propionylresten, etwa 22 bis 50 Gew.-% Morpholinobutyrylresten soiiiie etwa 0 bis 4

φ Gew.-% HydroxyIresten enthält»

7. Oral applizierbare Masse nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als den Arzneimitteln zuzuordnende Komponente (a) ein Antibiotikum enthält.

8. Oral applizierbare Masse nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Antibiotikum aus Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Erythromycin oder Bacitracinzink besteht.

9. Oral applizierbare Masse nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch P gekennzeichnet, daß die den Nährstoffen zuzuordnende Komponente (a) aus Kohlehydraten, Proteinen, Aminosäuren, Vitaminen, Mineralien oder Gemischen derselben besteht.

10. Oral applisierbare Masse nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet^ daß die Vitamine aus Vitamin Λ bestehen.

11c, Oral applizierbare Masse nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (b) auf die Komponente (a) in Form eines äußeren Überzuges aufgebracht ist und

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in einer Konzentration von mindestens etwa O₈S Gew.-I ^ bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und Cb)₉
vorliegt.

12. Oral applizierbare Masse nach Anspruch. H₉ dadurch gekennzeichnet, daß die den Überzug bildende Komponente (b) zusätzlich mindestens ein Plastifiziermittel enthält.

13, Oral applizierbare Masse nach Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das stickstoffhaltige Cellulosederivat unter Verwendung eines sekundären Amins als organische Base nergestellt ist.

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