DE69109557T2

DE69109557T2 - Überzogene feste Arzneiform mit Verabreichungsmöglichkeit im Dickdarm.

Info

Publication number: DE69109557T2
Application number: DE69109557T
Authority: DE
Inventors: Yoshiro Onda; Fujio Sekigawa
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-07-10
Filing date: 1991-07-05
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2011-07-06
Also published as: KR920002135A; EP0466566A3; EP0466566A2; CN1037933C; AU8027291A; DE69109557D1; CN1058904A; EP0466566B1; CA2046739C; JPH0469333A; CA2046739A1; US5217720A; AU633220B2; KR960006063B1; JP2773959B2

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine überzogene feste Arzneimittelform, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, und insbesondere eine überzogene feste Arzneimittelform, die nach oraler Verabreichung ohne Veränderung durch den Magen und den Dünndarm passiert, jedoch dann zerfällt, wenn sie den Dickdarm erreicht, so daß der darin enthaltene therapeutische Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird.
Es bestand in den letzten Jahren ein dringendes Bedürfnis danach, eine feste Arzneimittelform zu entwickeln, die in der Lage ist, den Wirkstoff erst im Dickdarm freizusetzen, wenn das Arzneimittel oral verabreicht wird. Ein derartiges Bedürfnis besteht insbesondere deshalb, weil verschiedene Erkrankungen des Dickdarmes, beispielsweise ulcerative Kollitis usw., zunehmen. Für diese Erkrankungen kann eine orale Verabreichung eines Arzneimittels eine wirksame therapeutische Maßnahme insbesondere im Hinblick darauf darstellen, daß bestimmte medikamentöse Verbindungen, beispielsweise das zur therapeutischen Behandlung von Diabetes eingesetzte Insulin, die bisher noch nicht aufgrund der Zersetzung und Deaktivierung durch verdauende Enzyme, beispielsweise Peptidase, in dem Verdauungsorgan oral verabreicht werden konnten, nunmehr für den oralen Verabreichungsweg zur Verfügung stehen könnten.
Zu diesem Zweck wird in "Fine Chemicals", herausgegeben am 1. November 1989, ein Vorschlag dahingehend gemacht, eine überzogene feste Arzneimittelform herzustellen, indem ein in dem Dickdarm abbaubares spezifisches Polyurethan eingesetzt wird. Bei dieser überzogenen festen Arzneimittelform nutzt man die Bioabbaubarkeit des spezifischen Polyurethans unter dem Einfluß von Bakterien aus, welche im Dickdarm ansässig sind, um den Zerfall bzw. die Auflösung der festen Arzneimittelform im Dickdarm herbeizuführen. Da Polyurethan eine vollständig synthetische Substanz ist, besteht ein Problem dahingehend, daß dadurch keine nachteiligen Effekte, beispielsweise Toxizität, gegenüber dem menschlichen Körper durch das Produkt hervorgerufen werden, das bei der Zersetzung des Polyurethans im Dickdarm gebildet wird.
In der EP-A-0 366 621 sind orale pharmazeutische Präparate mit selektiver Freisetzung im Kolon beschrieben. In der US-A- 4 917 899 sind Diltiazem-Formulierungen mit kontrollierter Absorption offenbart.
Gemäß einem Leitprinzip, demzufolge das oben beschriebene Problem, welches seine Ursache in dem im Dickdarm produzierten Zersetzungsprodukt des Beschichtungsmaterials hat, dadurch gelöst werden kann, daß ein Beschichtungsmaterial natürlichen Ursprungs eingesetzt wird, haben die Erfinder umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um eine neue Beschichtung auf einer festen Arzneimittelform zu entwickeln, indem ein Beschichtungsmaterial natürlichen Ursprungs, gewünschtenfalls in Kombination mit einem weiteren Beschichtungsmaterial, welches nicht natürlichen Ursprungs sein kann, eingesetzt wird, das in den Verdauungskanälen kaum zersetzbar ist, so daß die Toxizitätsprobleme oder die für die Gesundheit des Menschen nachteiligen Einflüsse nicht auftreten.

Zusammenfassung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine neue überzogene feste Arzneimittelform bereitzustellen, die im Magen und im Dünndarm stabil ist, im Dickdarm jedoch rasch zerfällt, so daß der darin befindliche, pharmazeutisch wirksame Bestandteil freigesetzt wird, wobei kein Zersetzungsprodukt gebildet wird, welches gegenüber dem menschlichen Körper toxisch ist.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine überzogene feste Arzneimittelform, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, wobei diese Arzneimittelform in einer ersten Ausführungsform aufweist:
(a) eine den Kern bildende Arzneimittelform, welche den aktiven Wirkstoff enthält,
(b) eine erste Überzugsschicht aus Chitosan auf der den Kern bildenden Arzneimittelform, wobei die Überzugsmenge daran 2 bis 20 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform, und
(c) eine zweite Überzugsschicht aus einem ersten enterischen Überzugsmaterial, bei dem es sich vorzugsweise um ein Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder ein Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat handelt, auf der ersten überzugsschicht, wobei die Überzugsmenge daran 3 bis 30 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform.
Die erfindungsgemäße überzogene feste Arzneimittelform, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, weist in einer zweiten Ausführungsform auf:
(a) eine den Kern bildende Arzneimittelform, welche den aktiven Wirkstoff enthält,
(d) eine Zwischenüberzugsschicht aus einem zweiten enterischen Überzugsmaterial auf der den Kern bildenden Arzneimittelform, wobei die Überzugsmenge daran 3 bis 30 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform,
(b) eine erste Uberzugsschicht aus Chitosan auf der Zwischenüberzugsschicht, wobei die Beschichtungsmenge daran 2 bis 20 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform und
(c) eine zweite Überzugsschicht aus einem ersten enterischen Überzugsmaterial auf der ersten Überzugsschicht, wobei die Überzugsmenge daran 3 bis 30 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform.
Das die ersten Überzugsschicht bildende Chitosan besitzt vorzugsweise einen Deacetylierungsgrad von mindestens 85 % und einen derartigen Polymerisationsgrad, daß eine 0,5 Gew.-%ige Lösung davon in einer 0,5 Gew.-%igen wäßrigen Essigsäurelösung eine Viskosität von mindestens 30 centistokes (0,3 cm²/s) bei 20 ºC besitzt.
Außerdem besitzen die die zweite Überzugsschicht bildenden Celluloseether ein derartiges Lösungsverhalten, daß ein daraus hergestellter Film mit spezifischen Abmessungen in dem ersten Fluid stabil ist, welches für den Zerfallstest gemäß der japanischen Pharmacopoeia spezifiziert ist und für mindestens 120 min bei 37 ºC in einer Clark-Lubs'-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,5 oder höher nicht gelöst wird.

Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Wie bereits oben dargelegt, weist die erfindungsgemäße überzogene feste Arzneimittelform zwei oder drei aufeinanderfolgende überzugsschichten auf, die jeweils aus einem spezifischen Überzugsmaterial gebildet sind. Dabei wird die oberste Überzugsschicht, d.h. die zweite oben genannte Überzugsschicht, aus einem Celluloseether, beispielsweise Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, gebildet und die Schicht unterhalb dieser obersten überzugsschicht, d.h. die erste oben genannte überzugsschicht, aus Chitosan gebildet.
Chitosan ist ein stickstoffhaltiges polymeres Material, das durch eine chemische Behandlung von Chitin erhalten wird, bei dem es sich um ein natürliches Polymer handelt, das in der Schale verschiedener Schalentiere, beispielsweise Krabben und Hummer, gefunden wird. Obwohl es in neutralem Wasser unlöslich ist, wird Chitosan in einer verdünnten wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure gelöst, da die Aminogruppen (-NH&sub2;) in der Molekülstruktur in einer sauren wäßrigen Lösung in ein Ammoniumsalz überführt werden. Daher wird ein Chitosanfilm gelöst, wenn er sich in dem sauren Magensaft befindet. Er kann jedoch in dem Darmsaft mit einem wesentlich höheren pH-Wert als dem des Magensaftes nicht gelöst werden.
Andererseits wird berichtet, daß, wenn verschiedene Arten von Tieren mit Chitosan gefüttert werden, es bis zu einem beträchtlichen Ausmaß in deren Verdauungskanälen verdaut wird, obwohl die exakte Stelle, an der die Verdauung des Chitosans stattfindet, nicht bekannt ist. Darin stimmt es mit vielen Ernährungsfasern überein, die in den Verdauungsorganen von Tieren verdaut werden können, da Chitosan ebenfalls eine Art von Ernährungsfaser darstellt.
Die oben beschriebenen Fakten brachten die Erfinder auf folgende Idee. Wird eine den Kern bildende Arzneimittelform, welche den aktiven Wirkstoff enthält, zuerst mit Chitosan überzogen und dann nochmals mit einem enterischen Überzugsmaterial überzogen, dann wäre diese doppelt überzogene feste Arzneimittelform stabil und würde in der sauren Umgebung des Magens nicht angegriffen, da sie durch die enterische obere Überzugsschicht geschützt und auch vor einem Zerfall im Dünndarm, wo die enterische obere Überzugsschicht weggelöst wird, aufgrund der überzugsschicht aus Chitosan geschützt wird, welche gegenüber der alkalischen Umgebung im Dünndarm beständig ist, während die Überzugsschicht aus Chitosan im Dickdarm aufgrund der Bioabbaubarkeit des Chitosans durch im großen Umfang im Dickdarm vorhandenen Bakterien zersetzt wird, so daß der in der den Kern bildenden Arzneimittelform enthaltene aktive Wirkstoff freigesetzt wird.
Wie bereits oben dargelegt, ist Chitosan in einer verdünnten wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure oder in einer Mischung aus Wasser und Ethylalkohol löslich, so daß eine Überzugslösung mit Chitosan leicht hergestellt werden kann, indem Chitosan in diesen Flüssigkeiten in einer für die Beschichtung der den Kern bildenden Arzneimittelform geeigneten Konzentration gelöst wird. Sobald der Überzugsfilm aus Chitosan auf der den Kern bildenden Arzneimittelform ausgebildet ist, ist die Überzugsschicht in einer wäßrigen Lösung mit einem hohen pH-Wert stabil, kann jedoch in einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert, der niedriger ist als der kritische Wert, welcher bis zu einem gewissen Ausmaß von der chemischen Zusammensetzung des Chitosans abhängt, schnell gelöst werden.
Es ist bekannt, daß der Darmsaft im menschlichen Dünndarm schwach alkalisch ist und einen pH-Wert in der Nähe von 6,8 besitzt. Dieser pH-Wert ist auch derjenige des zweiten Fluids, das in der japanischen Pharmacopoeia für den Zerfallstest von enterisch überzogenen Präparaten spezifiziert ist. So sind die enterischen Überzugsfilme auf einer festen Arzneimittelform gewöhnlich derart formuliert, daß sie gegen eine saure wäßrige Lösung resistent, jedoch in dem oben erwähnten zweiten Fluid oder einer alkalischeren wäßrigen Lösung lösbar sind. In vielen Fällen werden die enterischen Überzugsfilme derart formuliert, daß sie in einer wäßrigen gepufferten Lösung mit einem pH-Wert von 5 bis 6 gelöst werden, da es in den meisten Fällen wünschenswert ist, daß der aktive Wirkstoff in der enterisch überzogenen festen Arzneimittelform in dem oberen Teil des Dünndarms freigesetzt wird. Auch Chitosan wird üblicherweise in einer wäßrigen Lösung mit einem derartigen pH-Wert gelöst oder quillt zumindest auf.
Es ist daher sehr wichtig, daß die chemischen Zusammensetzungen des Chitosans für die erste Überzugsschicht und das enterische Überzugsmaterial für die zweite Überzugsschicht in geeigneter Weise ausgewählt werden, um sicherzustellen, daß die doppelt überzogene feste Arzneimittelform im Dünndarm selbst nach Ablösung der obersten enterischen Überzugsschicht nicht zerfällt und bis in den Dickdarm gelangt.
Aus den Ergebnissen der diesbezüglich unternommenen ausführlichen Untersuchungen ergibt sich, daß das für die erste Überzugsschicht verwendete Chitosan einen Deacetylierungsgrad von mindestens 85 % und einen derartigen Polymerisationsgrad haben sollte, daß eine 0,5 Gew.-%ige Lösung davon in einer 0,5 %igen wäßrigen Essigsäurelösung eine Viskosität von mindestens 30 centistokes (0,3 cm²/s) bei 20 ºC besitzt. Sind die Werte eines oder beider dieser Parameter niedriger als die oben erwähnten entsprechenden unteren Grenzwerte, dann wäre der kritische pH-Wert für das Löslichkeitsverhalten des Chitosans zu hoch, so daß gegebenenfalls eine Lösung der Überzugsschicht aus Chitosan bereits in dem Dünndarm stattfindet, in dem der pH-Wert etwas niedriger ist als der kritische pH-Wert für die Auflösung des Chitosans.
Eine Überzugslösung zur Ausbildung einer Überzugsschicht aus Chitosan auf der den Kern bildenden Arzneimittelform kann dadurch hergestellt werden, daß das oben spezifizierte Chitosan in einer Mischung aus Wasser und Ethylalkohol oder in einem wäßrigen Medium gelöst wird, welches Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure in einer zum Lösen des Chitosans erforderlichen Menge enthält. Die Chitosan-Konzentration in der so hergestellten Überzugslösung beträgt 0,2 bis 5 Gew.-%. Eine höhere Chitosan-Konzentration ist nicht wünschenswert, da dies zu Schwierigkeiten beim Sprühen der Überzugslösung aufgrund der übermäßig hohen Viskosität dieser Lösung führt. Die Überzugsmenge an Chitosan beträgt im allgemeinen 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die den Kern bildende feste Arzneimittelform. Die Überzugsmenge sollte ausreichend sein, um der doppelten Überzugsschicht auf der festen Arzneimittelform gemäß der vorliegenden Erfindung eine Stabilität von mindestens 120 min zu verleihen, wenn sie einem Zerfallstest für enterisch überzogene Präparate gemäß dem in der japanischen Pharmacopoeia spezifizierten Verfahren unter Verwendung der Clark-Lubs'- Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,5 oder höher unterworfen wird.
Die Anforderungen an das enterische Überzugsmaterial, welches die oberste Überzugsschicht auf der doppelt beschichteten festen Arzneimittelform gemäß der Erfindung bildet, unterscheidet sich auch von denen, die in üblichen enterisch überzogenen festen Arzneimittelformen Anwendung finden. Die nach ausführlichen Experimenten erhaltene Schlußfolgerung ist diejenige, daß das enterische Überzugsmaterial in dem ersten Fluid für den Zerfallstest gemäß der japanischen Pharmacopoeia stabil sein sollte und mindestens 120 min lang bei 37 ºC in diesem Test bei Verwendung einer Clark-Lubs'-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,5 oder niedriger resistent sein sollte, während es innerhalb von 60 min in einer Clark-Lubs'-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,0 löslich sein sollte.
Wird die doppelte überzogene feste Arzneimittelform unter Verwendung eines enterischen Überzugsmaterials hergestellt, das mehr als 60 min lang in dem oben erwähnten Test unter Einsatz einer Clark-Lubs'-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,0 beständig ist, dann würde die überzogene feste Arzneimittelform nicht nur in dem Dünndarm sondern auch beim Eintritt in den Dickdarm nicht mehr zerfallen bzw. zersetzt werden.
Der oben erwähnte Test für das Löslichkeitsverhalten des enterischen Überzugsmaterials bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem ein Film aus dem Material mit einer Dicke von 90 bis 110 um durch Gießen einer Lösung des Materials in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wird. Eine Testprobe des Films mit 10 mm x 10 mm im Quadrat wird einem Test gemäß dem in der japanischen Pharmacopoeia spezifizierten Verfahren für den Zerfallstest von enterisch überzogenen Präparaten "(i) Präparate andere als Körnchen und mit Kügelchen gefüllte Kapseln" unterworfen.
Kurz ausgedrückt bedeutet dies, daß das enterische Überzugsmaterial für die oberste Überzugsschicht der erfindungsgemäßen doppelt überzogenen festen Arzneimittelform einen kritischen pH-Wert haben muß, oberhalb dessen die Lösung des Überzugsfilmes stattfindet, der so hoch wie möglich sein sollte, so daß die oberste enterische Überzugsschicht so weit wie möglich im hinteren Teil des Dünndarms gelöst wird, so daß eine verläßliche Überführung der Arzneimittelform in den Dickdarm und die Freisetzung des aktiven Wirkstoffes daraus sichergestellt wird, ohne daß irgendwelche Veränderungen der Überzugsschicht aus Chitosan hervorgerufen werden.
Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um ein enterisches Überzugsmaterial zu finden, das die oben erwähnten Anforderungen erfüllt. Als geeignete Materialien wurden dabei Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat gefunden. Das Beschichtungsverfahren unter Einsatz dieser Cellulosederivate als Überzugsmaterial kann üblicher Art sein. So kann beispielsweise das Cellulosederivat in Ethylalkohol oder in einer Mischung aus Ethylalkohol und Wasser gelöst werden, um eine Überzugslösung zu bilden. Es ist auch möglich, ein feines Pulver des Cellulosederivats in Wasser zu dispergieren, um eine Überzugsdispersion herzustellen. Die den Kern darstellende feste Arzneimittelform, die mit der ersten Überzugsschicht aus Chitosan augestattet ist, wird durch Sprühen der so hergestellten Überzugslösung oder -dispersion in einer geeigneten Beschichtungsvorrichtung, beispielsweise Pfannen- Beschichtungsvorrichtungen und Beschichtungsvorrichtungen mit einem fluidisierten Bett, als Überzug ausgebildet. Die Überzugsmenge dieser zweiten Überzugsschicht beträgt im allgemeinen 3 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die nicht mit einem Überzug versehene, den Kern bildende feste Arzneimittelform, um eine verläßliche Stabilität der überzogenen Medikamentenform gegenüber dem Magensaft zu gewährleisten.
Die oben beschriebene doppelt überzogene feste Arzneimittelform stellte sich als sehr zufriedenstellend heraus, um die Freisetzung des aktiven Wirkstoffs lediglich im Dickdarm in den meisten Fällen zu gewährleisten. Nur in einigen Fällen begann eine geringe Freisetzung des aktiven Wirkstoffes aus der oral verabreichten Arzneimittelform bereits im Dünndarm nach Lösung der obersten enterischen Überzugsschicht aufgrund des Quellens der Chitosanschicht und der Permeation des aktiven Wirkstoffes durch die so gequollene Chitosanschicht in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen, wozu ein außerordentlich starkes Lösungsverhalten des aktiven Wirkstoffes zählt.
Die oben erwähnte zu frühzeitige Freisetzung des aktiven Wirkstoffs im Dünndarm kann wirksam dadurch verhindert werden, daß die den Kern bildende Arzneimittelform mit einer Zwischenüberzugsschicht oder einer Unterüberzugsschicht aus einem enterischen Material vor Aufbringung des Überzuges aus Chitosan hergestellt wird. Es wird somit eine dreifach beschichtete bzw. überzogene feste Arzneimittelform hergestellt. Bei dem enterischen Überzugsmaterial kann es sich um jedes übliche handeln, einschließlich beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylethylcellulose und Methacrylsäure Copolymeren in Form eines Feststoffes oder einer Emulsion und dergleichen. Das Beschichtungsverfahren unter Einsatz dieser Überzugsmaterialien kann beliebiger Art sein, um eine Überzugsschicht auf der den Kern bildenden festen Arzneimittelform, beispielsweise Kügelchen oder Tabletten, auszubilden. Die Überzugsmenge für diese enterische Zwischenschicht sollte ausreichend sein, so daß der in der japanischen Pharmacopoeia spezifizierte Zerfallstest für enterisch überzogene Präparate bestanden wird und insbesondere 3 bis 30 Gew.-% betragen, bezogen auf die den Kern bildenden festen Arzneimittelform vor dem Beschichten, berechnet als Feststoff. Wird eine derartige enterische Zwischenüberzugsschicht adäquat ausgebildet, dann wird die erfindungsgemäße dreifach überzogene feste Arzneimittelform wirksam vor den Problemen einer frühzeitigen Freisetzung des aktiven Wirkstoffes oder einer Quellung der Form als solcher im Dünndarm selbst nach Lösung der obersten enterischen Überzugsschicht und anschließender Quellung der Überzugsschicht aus Chitosan bewahrt.
Es ist natürlich je nach Erfordernis möglich, bei der Herstellung der erfindungsgemäßen doppelt oder dreifach überzogenen festen Arzneimittelform weitere andere Überzugsschichten, beispielsweise eine nicht enterische Überzugsfilmschicht auf der den Kern bildenden Arzneimittelform unter Verwendung von Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose zur Anwendung zu bringen. Es können auch eine Überüberzugsschicht auf der enterischen zweiten Überzugsschicht und eine intermediäre Überzugsschicht oder -schichten zwischen der enterischen Zwischenüberzugsschicht und der ersten Überzugsschicht aus Chitosan und/oder zwischen der ersten Überzugsschicht aus Chitosan und der enterischen zweiten Überzugsschicht ausgebildet werden. Es ist ferner gewünschtenfalls möglich, daß eine verkapselte Arzneimittelform hergestellt wird, indem eine Hartkapsel aus Gelatine oder einem anderen wasserlöslichen oder enterischen polymeren Material mit der erfindungsgemäßen doppelt oder dreifach überzogenen festen Arzneimittelform gefüllt wird.
Nachstehend werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ausführlicher anhand der Beispiele bar jeglichen beschränkenden Charakters beschrieben. Die Ausdrücke "%" und "Teile" beziehen sich nachstehend immer auf Gew.-% mit Ausnahme des Deacetylierungsgrades von Chitosan bzw. auf Gew.- Teile.

Beispiel 1

Tabletten mit jeweils einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg wurden aus einer Mischung aus 99 Teilen Lactose, einem Teil Magnesiumstearat und 100 Teilen Salicylamid als Simulator eines aktiven Wirkstoffes hergestellt. Die Tabletten wurden mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat gemäß der japanischen Pharmacopoeia 200731 (HP-55, ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co.) in einer Überzugsmenge von 20 mg pro Tablette überzogen. Die so überzogenen Tabletten konnten den Zerfallstest für enterische Arzneimittelformen gemäß dem in der japanischen Pharmacopoeia spezifizierten Verfahren passieren.
Die wie oben erhaltenen enterisch überzogenen Tabletten wurden dann mit Chitosan in einer Überzugsmenge von 10 mg pro Tablette überzogen, wobei eine 0,5 %ige Lösung von Chitosan in einer 0,3 %igen wäßrigen Essigsäurelösung eingesetzt wurde. Der Deacetylierungsgrad des Chitosans betrug 98 %; eine 0,5 %ige Lösung davon in einer 0,5 %igen wäßrigen Essigsäurelösung besaß eine Viskosität von 620 centistokes (6,2 cm²/s) bei 20 ºC.
Zum Schluß wurden die so erhaltenen 2-fach überzogenen Tabletten mit einem Endüberzug in einer Überzugsmenge von 20 mg pro Tablette im getrockneten Zustand unter Verwendung einer Überzugslösung versehen. Diese Überzugslösung wurde durch Lösen von 5 Teilen eines Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalats, dessen Gehalt an Methoxygruppen, Hydroxypropoxygruppen bzw. Hexahydrophtharylgruppen 17,3 %, 6,1 % bzw. 38,1 % betrug und von 0,25 Teilen Triethylcitrat in 94,75 Teilen wasserfreiem Ethylalkohol.
Die auf die oben beschriebene Weise hergestellten dreifach überzogenen Tabletten wurden dem Zerfallstest für enterische Arzneimittel formen unter Verwendung des ersten Fluids gemäß der japanischen Pharmacopoeia unterworfen, wobei keine Veränderungen der Tabletten nach einer Standzeit von 120 min festgestellt werden konnten. Die Tabletten wurden dann dem Zerfallstest gemäß dem Testverfahren mit dem zweiten Fluid (spezifiziert in der japanischen Pharmacopoeia) unterworfen, wobei jedoch das zweite Fluid durch eine Clark-Lubs'-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,5 ersetzt wurde. Dabei stellte sich heraus, daß die Lösung der obersten enterischen Überzugsschicht aus Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat innerhalb von 120 min stattfindet, ohne daß merkbare Veränderungen in der Form der Arzneimittelform als solcher festgestellt werden konnten.
Im Anschluß daran wurden die überzogenen Tabletten nach Entfernung der obersten enterischen Überzugsschicht einem in vitro Bioabbaubarkeitstest der Chitosanschicht unterworfen. Dazu wurde ein 1 g Teil von frischen humanen Feces unter möglichst minimaler Aussetzung gegenüber der Atmosphäre genommen und zu einem GAM semi-fluiden Stabkulturenmedium unter Bildung einer Gesamtmenge von 10 g gegeben. Im Anschluß daran wurde 10 mal verdünnt, um eine bakterielle Mutterflüssigkeit herzustellen. Ein Teil dieser Mutterflüssigkeit wurde zusammen mit einer etwa 200-fachen Menge des frischen Kulturmediums in ein hermetisch verschließbares Gefäß gegeben. Nach Ersatz der darin befindlichen Luft durch Stickstoff wurde anaerob 24 h bei 37 ºC kultiviert, um ein Kulturmedium von humanen Feces herzustellen. Sechs der getesteten Tabletten wurden in 100 ml des fäkalen Kulturmediums gegeben, welches unter Verwendung eines Magnetrührers unter einer Stickstoffatmosphäre bei 37 ºC gerührt wurde. Es wurde festgestellt, daß die Tabletten innerhalb von 70 bis 130 min zerfallen. Dies unterstützt die Schlußfolgerung, daß die überzogene feste Arzneimittelform den darin befindlichen aktiven Wirkstoff erst im Dickdarm freisetzt.
Separat dazu wurde ein Film aus dem oben verwendeten Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat mit einer Dicke von 90 bis 100 um durch Gießen einer 5 %igen Lösung davon in Ethylalkohol hergestellt. Ein 10 mm x 10 mm großes Stück dieses Films wurde dem Zerfallstest gemäß der japanischen Pharmacopoeia für (i) enterisch überzogene Präparate andere als Körnchen und mit Kügelchen gefüllten Kapseln unterworfen. Es zeigte sich, daß keine merkbaren Veränderungen des Aussehens des Films in dem ersten Fluid festgestellt werden konnten. In dem Test unter Verwendung von Clark-Lubs'-Pufferlösungen konnten innerhalb von 120 min keine Veränderungen festgestellt werden, wenn der pH-Wert der Lösung 6,5 betrug. Der Film wurde jedoch innerhalb von 25 bis 27 min gelöst, wenn die Lösung einen pH-Wert von 8,0 besaß.

Beispiel 2

Die im Beispiel 1 hergestellten Simulatortabletten nach Beschichten mit dem Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-55 wurden überzogen mit einer Überzugsmenge von 10 mg pro Tablette mit einem von fünf Graden von Chitosanen I bis V mit unterschiedlichen Deacetylierungsgraden und unterschiedlichen Viskositäten einer 0,5 %igen Lösung davon in einer 0,5 %igen wäßrigen Essigsäurelösung bei 20 ºC, wie dies unten spezifiziert ist.
Chitosan I: Deacetylierungsgrad 98 %; Viskosität der Lösung 620 centipoise (mPa.s)
Chitosan II: Deacetylierungsgrad 96 %; Viskosität der Lösung 120 centipoise (mPa.s)
Chitosan III: Deacetylierungsgrad 94 %; Viskosität der Lösung 21 centipoise (mPa.s)
Chitosan IV: Deacetylierungsgrad 82 %; Viskosität der Lösung 240 centipoise (mPa.s)
Chitosan V: Deacetylierungsgrad 75 %; Viskosität der Lösung 130 centipoise (mPa.s).
Die so doppelt überzogenen Tabletten wurden, ohne daß die oberste enterische Überzugsschicht ausgebildet wurde, dem Zerfallstest unter Verwendung des zweiten Fluids (spezifiziert in der japanischen Pharmacopoeia) unterworfen, wobei festgestellt wurde, daß keine merkbaren Veränderungen bei den mit dem Chitosan 1 oder mit dem Chitosan II innerhalb von 120 min auftraten. Allerdings fand ein Zerfall innerhalb von 120 min bei denjenigen Tabletten statt, die mit dem Chitosan III, IV oder V überzogen waren.

Beispiel 3

Dreifach überzogene Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat für die oberste enterische Überzugsschicht durch Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (hier als HPMCAS bezeichnet; AS-HG, ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co.), oder durch ein Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (hier als HPMCP bezeichnet; HP-55, ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co*) ersetzt wurde. Die Beschichtung mit diesen Cellulosederivaten wurde unter Verwendung einer 8 %igen Lösung davon in einer Mischung aus Ethylalkohol und Wasser (8:2, bezogen auf das Gewicht) durchgeführt.
Diese überzogenen Tabletten wurden dem Zerfallstest gemäß der japanischen Pharmacopoeia unterworfen. Es zeigte sich, daß die HPMCAS überzogenen Tabletten unverändert blieben. Die mit HPMCP überzogenen Tabletten zerfielen innerhalb von 32 bis 36 min in dem ersten Fluid. Der Löslichkeitstest unter Verwendung von Filmproben aus den Überzugsmaterialien in Clark-Lubs'- Pufferlösungen mit unterschiedlichen pH-Werten ergab, daß der Film aus HPMCAS nach 120 min in der Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 ungelöst blieb, jedoch innerhalb von 10 bis 12 min in der Lösung mit einem pH-Wert von 8,0 gelöst wurde. Der Film aus HPMCP wurde jedoch innerhalb von 9 bis 13 min in der Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 und innerhalb von 5 bis 9 min in der Lösung mit einem pH-Wert von 8,0 gelöst.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 60 % Salicylamid und 40 % Lactose wurden durch Extrusion durch ein Sieb mit Öffnungen mit einem Durchmesser von 0,6 mm zu Kügelchen granuliert. Die Kügelchen wurden zuerst mit demselben Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wie im Beispiel 1 in einer Überzugsmenge von 20 % überzogen. Anschließend wurden sie mit dem demselben Chitosan wie im Beispiel 1 in einer Überzugsmenge von 10 % als Feststoff, bezogen auf die unbeschichteten Kügelchen, unter Verwendung einer 0,4 %igen Lösung davon in einer 0,25 %igen wäßrigen Essigsäurelösung überzogen. Schließlich wurden die Kügelchen mit demselben Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat wie im Beispiel 1 in einer Überzugsmenge von 20 % als Feststoff, bezogen auf die nicht überzogenen Kügelchen, überzogen. Dabei wurde eine Lösung verwendet, die durch Lösen von vier Teilen des Cellulosederivats und 0,2 Teilen Triethylcitrat in 95,8 Teilen wasserfreiem Ethylalkohol hergestellt wurde.
Die so dreifach überzogenen Kügelchen wurden dem Zerfallstest für enterische Arzneimittel formen gemäß der japanischen Pharmacopoeia unterworfen. Dabei wurden keine merkbaren Veränderungen innerhalb von 120 min in dem ersten Fluid festgestellt. Im nachfolgenden Test, der unter Verwendung einer Clark-Lubs'-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,5 anstelle des zweiten Fluids durchgeführt wurde, ergab sich hingegen, daß sich die oberste enterische Überzugsschicht nach 120 min weggelöst hatte, wobei jedoch hinsichtlich der Form der entsprechenden Kügelchen keine merkbaren Veränderungen festgestellt wurden.

Claims

1. Überzogene feste Arzneimittelform, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, aus

(a) einer den Kern bildenden Arzneimittelform, welche den therapeutischen Wirkstoff enthält,

(b) einer ersten Überzugsschicht aus Chitosan auf der den Kern bildenden Arzneimittelform, wobei die Überzugsmenge 2 bis 20 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform, und

(c) einer zweiten Überzugsschicht aus einem ersten enterischen Überzugsmaterial, bei dem es sich um ein Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder ein Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat handelt, auf der ersten Überzugsschicht, wobei die Überzugsmenge 3 bis 30 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform.

2. Überzogene feste Arzneimittelform nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, aus

(d) einer Zwischenüberzugsschicht aus einem zweiten enterischen Überzugsmaterial auf der den Kern bildenden Arzneimittelform, wobei die Überzugsmenge 3 bis 30 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform,

(b) einer ersten Überzugsschicht aus Chitosan auf der Zwischenüberzugsschicht, wobei die Überzugsmenge 2 bis 20 Gew.-% beträgt, bezogen auf die den Kern bildende Arzneimittelform und

3. Überzogene feste Arzneimittelform nach Anspruch 1, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, wobei das die erste Überzugsschicht bildende Chitosan einen Deacetylierungsgrad von mindestens 85 % und einen solchen Polymerisationsgrad aufweist, daß eine 0,5 Gew.- %ige Lösung davon in einer 0,5 Gew.-%igen wässrigen Essigsäurelösung eine Viskosität von mindestens 30 Centistokes (0,3 cm²/s) bei 20 ºC aufweist.

4. Überzogene feste Arzneimittelform nach Anspruch 2, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, wobei das die erste Überzugsschicht bildende Chitosan einen Deacetylierungsgrad von mindestens 85 % und einen derartigen Polymerisationsgrad besitzt, daß eine 0,5 Gew.-%ige Lösung davon in einer 0,5 Gew.-%igen wässrigen Essigsäurelösung eine Viskosität von mindestens 30 Centistokes (0,3 cm²/s) bei 20 ºC besitzt.

5. Beschichtete feste Arzneimittelform nach Anspruch 2, bei der der Wirkstoff erst im Dickdarm freigesetzt wird, wobei das zweite enterische Überzugsmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylethylcellulose und Methacrylsäure-Copolymeren.