DE69832092T2 - VERBESSERTE HMG CoA REDUKTASE-INHIBITOR FORMULIERUNG MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG - Google Patents

VERBESSERTE HMG CoA REDUKTASE-INHIBITOR FORMULIERUNG MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG Download PDF

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Description

  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Verwendung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren für die Absenkung von Serumcholesterinspiegeln ist wohlbekannt. Diese Verbindungen umfassen Alkylester von hydroxysubstituierten Naphthalinen, welche bei der Absenkung von Serumcholesterinspiegeln oral wirksam sind. Beispiele für diese Verbindungen umfassen Mevastatin, welches in US 3 671 523 beschrieben wird, Lovastatin, welches in US 4 231 938 beschrieben wird, Pravastatin, welches in US 4 346 227 beschrieben wird, und Simvastatin, welches in US 4 444 784 beschrieben wird.
  • Lovastatin ist ein Metabolit, der durch natürliche Fermentation eines Pilzes der Gattung Aspergillus hergestellt wird. Lovastatin wirkt systemisch, um Blutserumcholesterinspiegel durch Unterbrechung der Biosynthese von Cholesterin in der Leber zu senken, wo 70% bis 80% des Körpercholesterins produziert werden. Lovastatin unterbricht spezifisch einen Schritt bei der endogenen Produktion von Cholesterin durch Inhibieren der HMG-Coenzym-A-Reduktase am Kombinieren mit Gallensäuren im Verdauungstrakt, so dass die Gallensäuren aus dem Körper ohne Reabsorption ausgeschieden werden. Wird die Synthese in der Leber auf diese Weise inhibiert, müssen die Leberzellen Cholesterin aus dem Blutstrom entnehmen, und dies tun sie durch Erhöhung ihrer Produktion von Zelloberflächenrezeptoren für LDL-Cholesterin. Lovastatinformulierungen sind im Allgemeinen fähig, den Blutserumcholesterinspiegel um etwa 30–40% zu senken. Die anderen Verbindungen dieser Klasse stammen, unter Verwendung von wohlbekannten Verfahren, von natürlichen oder synthetischen Quellen ab und weisen gleichartige Wirkungsmechanismen auf.
  • Im Zusammenhang mit der Behandlung von Hypercholesterinämie und anderen Erkrankungen, ist es jedoch wünschenswert, die Wirkung dieser Verbindungen zu verstärken, um noch größere Absenkungen des Blutserumcholesterinspiegels zu erreichen. Demzufolge, stellt die vorliegende Erfindung eine neue Formulierung mit gesteuerte Freigabe einer Verbindung bereit, die ein Alkylester eines hydroxysubstituierten Naphthalins ist, welche eine allmähliche Freigabe der Verbindung ermöglicht. Diese Formulierung wurde hergestellt, um eine langsame gesteuerte Freigabe dieser Verbindungen zu bieten, um einen konstanteren Spiegel an Bioverfügbarkeit bereitzustellen, um eine verstärkte Wirkung bereitzustellen, welche mittels herkömmlicher Direktfreisetzungsdosierungen nicht erreicht werden kann. Die Verwendung einer Form mit gesteuerter Freigabe soll insbesondere für diejenigen von Nutzen sein, die ihre Mahlzeiten unregelmäßig einnehmen oder für diejenigen, die häufig Zwischenmahlzeiten zu sich nehmen. Diese Patienten umfassen Nachtschichtarbeiter, Flugpersonal und Reisende und solche Individuen mit Blutzuckerproblemen, welche regelmäßig kleinere Mahlzeiten zu sich nehmen. Weiterhin wird angenommen, dass der menschliche Körper große Mengen an Cholesterin während der Schlafstunden produziert, und es ist in einigen Fällen wünschenswert, einen therapeutischen Spiegel an diesen Verbindungen während der Schlafperioden bereitzustellen.
  • Formulierungen mit gesteuerter Freigabe wurden in US 4 615 698 beschrieben, und diese basierten auf einer osmotischen Dosierungsform, welche so entworfen wurde, dass sie kollabiert und die angesteuerten Oberflächen veranlasst, einen nahen Kontakt einzugehen, während der Wirkstoff durch eine Durchgang in der semipermeablen Wand der Dosierungsform abgegeben wird. Zusätzlich beschreibt US 4 503 030 eine osmotische Dosierungsform, die einen Durchgang und eine semipermeable Membran aufweist, bestehend aus einem bestimmten Cellulosepolymer und einem pH-Wert empfindlichen Material, welches ein magensaftresistentes Beschichtungsmaterial sein kann. Dieses Patent beschreibt die Verwendung von 1:1-Mischungen eines pH-empfindlichen Materials und eines Cellulosepolymers, welche mit einem Spiegel von etwa 7 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der osmotischen Kerntablette und dem Beschichtungsmaterial, angewandt werden.
  • US 5 543 154 beschreibt Tabletten für die kontrollierte Abgabe von Lovastatin oder Simvastatin mit einem Kern, der den Wirkstoff, ein in Wasser quellbares Polymer und ein osmotisches Mittel umfasst, wobei genannter Kern mit wasserunlöslichen Polymeren beschichtet ist. Die Beschichtung weist gebohrte runde Öffnungen auf.
  • Die Anmelder haben nun entdeckt, dass ein Verhältnis von 0,75:1 und weniger eines pH-empfindlichen Materials zu einem Cellulosepolymer verwendet werden kann, um eine stabile Membran um eine osmotische Kerntablette mit einem Beschichtungsniveau von 1–4 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der osmotischen Kerntablette und dem Beschichtungsmaterial, bereitzustellen. Diese osmotischen Tabletten geben, im Wesentlichen, vollständig die Verbindung ab, ohne dass ein Durchgang in der Tablette gemäß dem Stand der Technik bereitgestellt werden muss. Zusätzlich liefert die erfindungsgemäße osmotische Tablette eine höhere Bioverfügbarkeit und geringere Wirkstoffplasmaspiegelmaxima, als durch das gleiche Gewicht an Alkylestern eines hydroxysubstituierten Naphthalinderivates in herkömmlichen Direktfreisetzungsdosierungsformen geliefert wird.
  • Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Dosierungsformulierung mit verlängerter Freisetzung bereit, welche einen Alkylester einer hydroxysubstituierten Naphthalinverbindung enthält, wobei genannte Formulierung umfasst:
    • (a) einen gepressten Tablettenkern, welcher einen Alkylester einer hydroxysubstituierten Naphthalinverbindung enthält, ein pharmazeutisch zulässiges, in Wasser quellbares Polymer und ein osmotisches Mittel; und
    • (b) eine äußere Beschichtungsschicht, welche den osmotischen Kern vollkommen ohne einen Durchgang von außerhalb der äußeren Beschichtung zum Kern bedeckt, und ein pH-empfindliches Beschichtungsmittel sowie ein wasserunlösliches Polymer umfasst.
  • Auf dem gepressten Tablettenkern kann gegebenenfalls eine Versiegelungsschicht aufgebracht werden und gegebenenfalls kann eine Beschichtungsschicht, die ein magensaftresistentes Beschichtungsmittel umfasst, unter der äußeren Beschichtungsschicht als eine innere Beschichtung oder als ein Überzug über der äußeren Beschichtungsschicht verwendet werden. Der bevorzugte Alkylester der hydroxysubstituierten Naphthalinverbindung ist Lovastatin.
  • Demzufolge ist ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung eines Alkylesters eines hydroxysubstituierten Naphthalinderivats.
  • Es ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung eines Alkylesters eines hydroxysubstituierten Naphthalinderivats bereitzustellen, welches im Wesentlichen den genannten Alkylester in etwa 4 bis 30 Stunden in vitro in einem Typ 2 USP 23-Auflösungsgerät in 2% Natriumlaurylsulfat, einem pH-Puffer für 7,0 bei 37°C und bei 50 U/min vollständig freisetzt.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 ist ein Diagramm der in-vitro-Auflösungsdaten, welche das Auflösungsprofil der Formulierung aus Beispiel 1 in 2% Natriumlaurylsulfat bei einem pH-Wert von 7,0 in NaH2PO4-Puffer in einem USP XXII Type II Auflösungsgerät bei 50 U/min bei 37°C zeigen.
  • 2 ist ein Diagramm von Vergleichsdaten, welche die in-vivo-Wirkung einer herkömmlichen Direktfreisetzungsdosierung von 40 mg Lovastatin und die in-vivo-Wirkung einer erfindungsgemäßen Dosierung mit zeitlich verzögerter Freigabe von 40 mg Lovastatin zeigen.
  • 3 ist ein Diagramm von in-vitro-Auflösungsdaten, welche die Auflösungsprofile der Formulierungen aus den Beispielen 2, 3 und 4 in 2% Natriumlaurylsulfat bei einem pH-Wert von 7,0 in NaH2PO4-Puffer in einer USP XXII Type II Auflösungsgerät bei 50 U/min bei 37°C zeigen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Dosierungsform mit gesteuerter Freigabe wird vorzugsweise hergestellt, indem Mevastatin, Pravastatin, Simvastatin oder Lovastatin mit einem pharmazeutisch zulässigen in Wasser quellbaren Polymer und einem osmotischen Mittel in einem komprimierten Tablettenkern kombiniert werden, der gegebenenfalls eine erste Beschichtung zum Versiegeln und zum Schutz und eine zweite Beschichtung aufweist, die ein pH-empfindliches Mittel und ein in wasserunlösliches Polymer umfasst. Mevastatin, Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin sind wohlbekannte Verbindungen, die nach dem Stand der Technik beschrieben werden, einschließlich bestimmter Patente, die hier zitiert wurden. Die Verwendung von Mischungen von verschiedenen Alkylestern von hydroxysubstituierten Naphthalinen liegt ebenfalls im Anwendungsbereich der Erfindung.
  • Insbesondere werden ein pharmazeutisch zulässiges, mit Wasser quellbares Polymer und ein osmotisches Mittel mit dem Wirkstoff kombiniert, der mikronisiert oder nicht mikronisiert oder amorph oder kristallin sein kann, und dann komprimiert, um den Tablettenkern zu bilden. Das osmotische Mittel ist eine nichttoxische pharmazeutisch zulässige, wasserlösliche Verbindung, welche sich ausreichend in Wasser löst und den osmotischen Druck im Tablettenkern erhöht. Die osmotischen Mittel umfassen einfache Zucker und Salze wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Harnstoff, Inosit, Saccharose, Lactose, Glucose, Sorbit, Fructose, Mannit, Dextrose, Magnesiumsuccinat, Kaliumhydrogenphosphat und dergleichen. Das bevorzugte osmotische Mittel für den Tablettenkern ist ein einfacher Zucker wie wasserfreie Lactose in einem Bereich von 0–50 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der komprimierten, unbeschichteten Tablette.
  • Das pharmazeutisch zulässige, in Wasser quellbare Polymer kann jegliches pharmazeutisch zulässige Polymer sein, das in Gegenwart von Wasser quillt und expandiert, um Lovastatin langsam freizusetzen. Diese Polymere umfassen Polyethylenoxid, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das in Wasser quellbare Polymer Polyethylenoxid (erhalten von der Union Carbide Corporation unter dem Handelsnamen Polyox WSR Coagulant oder Polyox WSR N 80). Diese Materialien bilden bei einer ausreichenden Konzentration in Wasser oder anderen Lösungsmittelsystemen ein viskoses Gel, um die Freisetzung von Lovastatin zu kontrollieren. Dies erfordert im Allgemeinen eine Konzentration des pharmazeutisch zulässigen, in Wasser quellbaren Polymers von etwa 0–50 Gew.-% der komprimierten, unbeschichteten Tablette.
  • Es können Bindemittel in ausreichenden Mengen verwendet werden, so dass, wenn es mit einem geeigneten Lösungsmittel kombiniert, mit dem wasserlöslichen osmotischen Mittel vermischt und gerührt wird, ein Granulat gebildet wird, welches zu einem Tablettenkern komprimiert werden kann. Vor der Komprimierung des Granulats können herkömmliche feste pharmazeutische Verdünnungsmittel wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Dextrose und dergleichen zu der Granulat bildenden Mischung gegeben werden, in Mengen von etwa 0 bis 51 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der komprimierten, unbeschichteten Tablette. Im vorliegenden Fall kann das oben genannte osmotische Mittel, Lactose, als Bindemittel im Tablettenkomprimierungsschritt verwendet werden.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden, um das Granulat herzustellen. Zusätzlich können verschiedene andere Verdünnungsmittel, Hilfsmittel, Schmiermittel, Farbstoffe, Pigmente, Dispergiermittel, Emulgatoren usw. verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Formulierungen zu optimieren.
  • In der bevorzugten Ausführungsform wird zusätzlich ein Tensid verwendet. Das Tensid kann jegliches ionische oder nicht ionische wasserlösliche Tensid sein, welches in einem Bereich von 0–50 Gew.-% oder vorzugsweise 1–5 Gew.-% verwendet werden kann. Das bevorzugte Tensid für die vorliegende Formulierung ist Natriumlaurylsulfat, aber auch andere Tenside wie Polysorbat 20, 60 oder 80, Polyoxl-40-stearat und dergleichen.
  • Weiterhin kann die bevorzugte Ausführungsform ein Schmiermittel umfassen. Idealerweise beträgt das Schmiermittel zwischen 0,5 bis 2,5 Gew.-% der komprimierten unbeschichteten Tablette.
  • Nachdem der oben beschriebene Tablettenkern gebildet ist, wird er beschichtet mit: 1) gegebenenfalls einer schützenden ersten Beschichtung auf dem Tablettenkern und/oder gegebenenfalls einer pH-empfindlichen Beschichtung; 2) einer äußeren Beschichtung, umfassend ein pH-empfindliches Mittel und ein wasserunlösliches Polymer.
  • Insbesondere kann eine schützende erste Beschichtung mit einem Niveau zwischen 0–10 Gew.-% verwendet werden, welche von einem Beschichtungssystem wie Opadry Clear, verkauft von der Colorcon Corporation, verwendet werden kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt Opadry Clear 2,83 Gew.-% und wird mit einem osmotischem Mittel zwischen 0–10 Gew.-% kombiniert. Während das osmotische Mittel jegliches Salz, Molekül mit geringem Molekulargewicht oder wasserlösliches Polymer sein kann, ist das bevorzugte Mittel Natriumchlorid. Das osmotische Mittel wird zu dem Beschichtungssystem gegeben, wenn das Beschichtungssystem in gereinigtem Wasser dispergiert wird. Das Beschichtungssystem, welches das osmotische Mittel enthält, kann dann auf die Tabletten gesprüht werden, um eine schützende Beschichtungsschicht zu bilden. Wie oben erwähnt, ist diese schützende erste Beschichtung optional.
  • Eine optionale innere oder äußere Beschichtung über der äußeren Beschichtung kann ebenfalls angewandt werden, welche ein pH-empfindliches Polymer umfasst, das als ein magensaftresistentes Polymer wirkt, insofern es sich unter pH-Bedingungen, wie sie im Überschuss in der Magenregion angetroffen werden, nicht anfangen, sich aufzulösen. Im Allgemeinen lösen sich pH-empfindliche Materialien nicht und beginnen den aktiven Wirkstoff bei einem pH-Wert von mehr als 3,0 und vorzugsweise über 5,5 freizusetzen. Materialien wie Eudragit L (Copolymer aus Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat), im Verhältnis 1:1; MW (zahlenmäßiges Mittel 135.000 – USP Typ A) oder Eudragit S (Copolymer aus Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat), im Verhältnis 1:2 MW (zahlenmäßiges Mittel 135.000 – USP Typ B) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und dergleichen können in einem Bereich von 0–30 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 4 Gew.-% des kombinierten Gewichts aus komprimierter, unbeschichteter Tablette und der inneren Beschichtung aus dem pH-empfindlichen Polymer verwendet werden.
  • Die äußere Beschichtung umfasst ein pH-empfindliches Polymer, das als ein magensaftresistentes Polymer wirkt, insofern es sich unter pH-Bedingungen, wie sie im Überschuss in der Magenregion angetroffen werden, nicht anfangen, sich aufzulösen, und ein wasserunlösliches Polymer, welches der Beschichtungsformulierung Eigenschaften der gesteuerten Freigabe verleiht. Das pH-empfindliche Polymer ist die gleiche Art von Material, welches oben als eine optionale innere Beschichtungsschicht beschrieben wird. Das wasserunlösliche Polymer kann ein Cellulose-Polymer wie Ethylcellulose, Celluloseacylat, Cellulose-mono-, di- oder triacetat sein. Das pH-empfindliche Polymer und das unlösliche Cellulosepolymer werden in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,1:1 bis 0,75:1, vorzugsweise von 0,25:1 bis 0,5:1 von pH-empfindlichen Polymer zu wasserunlöslichem Cellulosepolymer verwendet. Ein kombiniertes Beschichtungsgewicht von etwa 0,5–5 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 4 Gew.-% und besonders bevorzugt ist 1 bis 3 Gew.-% des gewonnenen Gewichts, basierend auf dem Gewicht des beschichteten Tablettenkerns. Celluloseacetat ist das bevorzugte wasserunlösliche Polymer und die äußere Beschichtung wird vorzugsweise als Suspension in Aceton aufgebracht.
  • Weiterhin kann ein Weichmacher oder eine Kombination von Weichmachern zu der inneren oder äußeren Beschichtung oder zum Überzug gegeben werden, um der Beschichtung Elastizität und Form zu verleihen. Während der Weichmacher oder die Kombination aus Weichmachern jegliche wasserlösliche oder wasserunlösliche Formulierung im Bereich von 0–10 Gew.-% und vorzugsweise 0.5–5 Gew.-% der äußeren Beschichtung sein kann. Acetyltributylcitrat ist der bevorzugte Weichmacher, aber Materialien wie Acetyltriethylcitrat, Phthalsäuredibutylester, Triacetin, Phthalsäurediethylester, Polyethylenglykol, Propylenglykol und dergleichen können verwendet werden.
  • Es kann ein Antioxidationsmittel wie BHA oder BHT als Stabilisierungsmittel zum Tablettenkern in einer Menge von 0,001 bis 0,01 Gew.-% des Tablettenkerns gegeben werden.
  • Schließlich wird ein kanalbildendes Mittel mit den vorgenannten Bestandteilen der äußeren Beschichtung vermischt. Ein kanalbildendes Mittel kann verwendet werden, um die Porosität der Filmbeschichtung zu erhöhen, um die Menge an Flüssigkeiten, die in den Tablettenkern tritt, zu erhöhen und die Hydratationsgeschwindigkeit zu erhöhen. Dies ermöglicht die Freisetzung von Lovastatin nach dem Zerbrechen der äußeren Filmbeschichtung. Im Allgemeinen können kanalbildende Mittel jegliche Salze, Tenside oder kurzkettige wasserlösliche Polymere in einer Menge sein, die für eine Wasserkanalbildung wirksam ist, d.h. 1 bis 5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Kerns und aller Beschichtungsbestandteile. Die kanalbildenden Mittel umfassen jegliches pharmazeutisch zulässige wasserlösliche Salz, Tensid oder kurzkettige wasserlösliche Polymer wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Saccharose, Polysorbat-80, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen.
  • Weiterhin wird die bevorzugte Ausführungsform der inneren Beschichtung oder des Überzugs mit einem Antiklebemittel wie Talkum versehen, um jegliches Kleben von Tabletten aneinander während des Beschichtungsverfahrens zu vermeiden. Die Menge an Antiklebemittel ist eine Menge, welche das Kleben verhindert, und kann in einem Bereich von 0–6 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der Tabletten und Beschichtungsmaterialien auf einer Trockengewichtbasis liegen.
  • Obwohl die Anmelder nicht an irgendeine Theorie gebunden sein möchten, auf welche Weise die Erfindung funktioniert, nehmen sie an, dass die erfindungsgemäßen Tabletten Lovastatin durch osmotischen Druck freisetzen. Wasser wird in die Tablette gezogen und diese dehnt sich, da wo die äußere Beschichtung versagt, soweit in eine bestimmte Richtung aus, das eine begrenzte Öffnung gebildet wird, welche die inneren Inhalte der Tablette, welche den Wirkstoff enthalten, freisetzt. Danach setzt das wässrige Medium der Tablettenhülle die Freisetzung des Wirkstoffes beim Lösen fort, bis der osmotische Druck innerhalb der Tablettenhülle gleich dem der Umgebung ist. In späteren Stadien der in-vivo-Freisetzung von Lovastatin, nehmen wir an, dass die Tablettenhülle zusammenbricht und/oder vollständig zerfällt, um im Wesentlichen den verbleibenden Wirkstoff vollständig freizusetzen. Die wasserlösliche Beschichtung wird nicht im gastrointestinalen Trakt absorbiert und wird mit den Faeces eliminiert.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten können in einer Tablettenform mit glatter Oberfläche hergestellt werden. Danach wird die Tablette mit einer äußeren Beschichtung versehen, welche aufgrund der Oberflächenspannung in einer dünneren Beschichtungsschicht über den Kanten der Tablette resultiert, was ein Gebiet in der äußeren Beschichtung liefert, das einen Kanal bildet, um der intestinalen Flüssigkeit den Zutritt zum Tablettenkern zu ermöglichen.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten haben die folgende allgemeine Formulierung:
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Beispiel 1
  • Es wurde eine Tablette mit der folgenden Formulierung hergestellt:
    Figure 00090002
    • * Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 5.000.000
    • ** Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 200.000
    • *** Glycerylmonostearat
    • **** Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol enthaltende Mischung
    • 1 Eudragit S 100 (Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat), MW-Verhältnis 1:2 (zahlenmäßiges Mittel 135.000 – USP Type B)
  • Im Folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Dosierungsform beschrieben:
  • Schritt 1, der Tablettenkern
  • (a) Granulierung
    • 1. Passieren von Polyox WSR N80, Natriumlaurylsulfat und wasserfreier Lactose durch ein 30-Mesh Filtersieb aus rostfreiem Stahl.
    • 2. Laden des klassierten Materials und von Lovastatin (mikronisiert) in einen vertikalen Granulator.
    • 3. Lösen von butyliertem Hydroxyanisol in Ethanol.
    • 4. Vermischen von Ethanol und gereinigtem Wasser.
    • 5. Vormischen der Pulvermischung für 5 Minuten.
    • 6. Erneutes Vermischen der Pulvermischung, Zugabe der Lösung von butyliertem Hydroxyanisol und dann der Wasser/Ethanol-Mischung.
    • 7. Trocknen des Granulats bei 45–50°C, bis der Feuchtigkeitsgehalt geringer als 1,8 Gew.-% ist.
    • 8. Passieren des Granulats durch ein 1575- Mesh unter Verwendung eines Comil.
  • Tablettieren
    • 1. Vermischen von Cab-O-Sil und Polyox WSR N80.
    • 2. Passieren der Mischung aus Cab-O-Sil und Polyox WSR N80 durch ein 24-Mesh Filtersieb aus rostfreiem Stahl mit dem Polyox WSR Coagulant.
    • 3. Vermischen der klassierten Materialien mit Lovastatingranulat für 15 Minuten.
    • 4. Passieren von Myvaplex durch ein 30-Mesh Filtersieb aus rostfreiem Stahl und Kombinieren mit anderen klassierten Materialien.
    • 5. Vermischen für fünf Minuten.
    • 6. Komprimieren der Mischung zu einer Tablette (300 mg, rund, Standard konkav, 11/32''), welche 40 mg Lovastatin enthält.
  • Versiegelungsbeschichtung: Opadry Clear
    • 1. Lösen von Natriumchlorid in gereinigtem Wasser.
    • 2. Dispergieren von Opadry Clear in der Natriumchloridlösung.
    • 3. Besprühen der Lovastatintabletten mit der wässrigen Beschichtungssuspension unter
  • Verwendung einer Beschichtungsanlage.
  • innere Beschichtung: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55
    • 1. Lösen von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55 in Aceton unter Verwendung eines Homogenisators.
    • 2. Zugabe von Acetyltributylcitrat zu der Acetonlösung und Vermischen mit einem Homogenisator, bis eine homogenisierte Dispersion erhalten wird.
    • 3. Zugabe von Talkum und Zucker zu der Lösung und Vermischen mit einem Homogenisator, bis eine homogenisierte Dispersion erhalten wird.
    • 4. Ersetzen des Homogenisators durch einen Magnetrührer und Rühren der Beschichtungsmischung während des Beschichtungsverfahrens.
    • 5. Besprühen der mit Opadry Clear beschichteten Lovastatintabletten mit der Beschichtungsdispersion in einer Beschichtungsanlage.
  • äußere Beschichtung: Celluloseacetat
    • 1. Lösen von Celluloseacetat und Eudragit S100 in Aceton unter Verwendung eines Homogenisators.
    • 2. Zugabe von Polyethylenglykol 400, Triacetin und Zucker zu der Lösung und Vermischen, bis eine homogene Dispersion erhalten wird.
    • 3. Sprühen der Beschichtungssuspension auf die Tabletten in einer Beschichtungsanlage.
  • Freisetzung in der oben beschriebenen Weise resultiert in dem in 1 gezeigten Auflösungsprofil:
  • Wir nehmen an, dass die Verabreichung des oben beschriebenen mikronisierten Lovastatins in diesen Mengen insbesondere bei der Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin in der Leber über Unterbrechung der HMG-Coenzym-A-Reduktase wirksam ist. Die Dosierung von Lovastatin sollte individuell festgesetzt werden, in Abhängigkeit vom gewünschten und/oder Grad vom gewünschten Serumcholesterin. Im Allgemeinen sollten 10 bis 80 mg Lovastatin pro Tag über den Mund verabreicht werden, abhängig von der Reaktion und dem Ausmaß der Verminderung des Serumcholesterinspiegels, der angezeigt wird.
  • Beispiel 2
  • Es wurde eine Tablette mit der folgenden Formulierung hergestellt:
    Figure 00120001
    • * Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 5.000.000
    • ** Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 200.000.
    • *** Glycerylmonostearat
    • **** Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol enthaltende Mischung
    • 1 Eudragit S 100 (Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat), MW-Verhältnis 1:2 (zahlenmäßiges Mittel 135.000 – USP Typ B)
  • Es wurden beschichtete Tabletten unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens aus Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 3
  • Es wurde eine Tablette mit der folgenden Formulierung hergestellt:
    Figure 00130001
    • * Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 5.000.000
    • ** Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 200.000.
    • *** Glycerylmonostearat
    • **** Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol enthaltende Mischung
    • 1 Eudragit S 100 (Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat), MW-Verhältnis 1:2 (zahlenmäßiges Mittel 135.000 – USP Typ B)
  • Im Folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Dosierungsform beschrieben:
  • Schritt 1, der Tablettenkern
  • (a) Granulierung
    • 1. Passieren von Polyox WSR N80, Natriumlaurylsulfat und wasserfreier Lactose durch ein 30-Mesh Filtersieb aus rostfreiem Stahl.
    • 2. Laden des klassierten Materials und von Lovastatin (mikronisiert) in einen vertikalen Granulator.
    • 3. Lösen von butyliertem Hydroxyanisol in Ethanol.
    • 4. Vermischen von Ethanol und gereinigtem Wasser.
    • 5. Vormischen der Pulvermischung für 5 Minuten.
    • 6. Erneutes Vermischen der Pulvermischung, Zugabe der Lösung des butylierten Hydroxyanisols und dann der Wasser/Ethanol-Mischung.
    • 7. Trocknen des Granulats bei 45–50°C, bis der Feuchtigkeitsgehalt geringer als 1,8 Gew.-% ist.
    • 8. Passieren des Granulats durch ein 1575- Mesh unter Verwendung eines Comil.
  • Tablettieren
    • 1. Vermischen von Cab-O-Sil und Polyox WSR N80.
    • 2. Passieren der Mischung aus Cab-O-Sil und Polyox WSR N80 durch ein 24-Mesh Filtersieb aus rostfreiem Stahl mit dem Polyox WSR Coagulant.
    • 3. Vermischen der klassierten Materialien mit Lovastatingranulat für 15 Minuten.
    • 4. Passieren von Myvaplex durch ein 30-Mesh Filtersieb aus rostfreiem Stahl und Kombinieren mit anderen klassierten Materialien.
    • 5. Vermischen für fünf Minuten.
    • 6. Komprimieren der Mischung zu einer Tablette (164,72 mg, rund, Standard konkav, 17/64'' dla.), welche 20 mg Lovastatin enthält.
  • Versiegelungsbeschichtung: Opadry Clear
    • 1. Lösen von Natriumchlorid in gereinigtem Wasser.
    • 2. Dispergieren von Opadry Clear in der Natriumchloridlösung.
    • 3. Besprühen der Lovastatintabletten mit der wässrigen Beschichtungssuspension unter Verwendung einer Beschichtungsanlage.
  • innere Beschichtung: keine; äußere Beschichtung Celluloseacetat
    • 1. Lösen von Celluloseacetat und Eudragit S100 in Aceton unter Verwendung eines Homogenisators.
    • 2. Zugabe von Polyethylenglykol 400, Triacetin und Zucker zu der Lösung und Vermischen, bis eine homogene Dispersion erhalten wird.
    • 3. Sprühen der Beschichtungssuspension auf die Tabletten in einer Beschichtungsanlage.
  • Überzug: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55
    • 1. Lösen von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 55 in Aceton unter Verwendung eines Homogenisators.
    • 2. Zugabe von Acetyltributylcitrat zu der Acetonlösung und Vermischen mit einem Homogenisator, bis eine homogenisierte Dispersion erhalten wird.
    • 3. Zugabe von Talkum und Zucker zu der Lösung und Vermischen mit einem Homogenisator, bis eine homogenisierte Dispersion erhalten wird.
    • 4. Ersetzen des Homogenisators durch einen Magnetrührer und Rühren der Beschichtungsmischung während des Beschichtungsverfahrens.
    • 5. Besprühen der mit Opadry Clear beschichteten Lovastatintabletten mit der Beschichtungsdispersion in einer Beschichtungsanlage.
  • Beispiel 4
  • Es wurde eine Tablette mit der folgenden Formulierung hergestellt:
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    • * Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 5.000.000
    • ** Polyethylenoxid MW zahlenmäßiges Mittel 200.000.
    • *** Glycerylmonostearat
    • **** Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol enthaltende Mischung
  • Es wurden beschichtete Tabletten unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens aus Beispiel 3 herstellt, nur dass keine innere Beschichtung aufgebracht wurde und eine äußere magensaftresistente Beschichtung als Überzug über der äußeren Schicht aufgebracht wurde.
  • Ein Vergleich der Beispiele 2, 3 und 4 zeigt, dass das Folgende das Gewicht der aufgebrachten Beschichtungen ist:
  • Figure 00160002
  • Wir nehmen an, dass die Verabreichung des oben beschriebenen mikronisierten Lovastatins in diesen Mengen insbesondere bei der Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin in der Leber über Unterbrechung der HMG-Coenzym-A-Reduktase wirksam ist. Die Dosierung von Lovastatin sollte individuell festgesetzt werden, in Abhängigkeit vom gewünschten und/oder Grad vom gewünschten Serumcholesterin. Im Allgemeinen sollten 10 bis 80 mg Lovastatin pro Tag über den Mund verabreicht werden, abhängig von der Reaktion und dem Ausmaß der Verminderung des Serumcholesterinspiegels, der angezeigt wird.

Claims (12)

  1. Dosierungsformulierung mit verlängerter Freisetzung, welche einen Alkylester einer hydroxysubstituierten Naphthalinverbindung enthält, wobei genannte Formulierung umfasst: (a) einen gepressten Tablettenkern, welcher einen Alkylester einer hydroxysubstituierten Naphthalinverbindung, ein pharmazeutisch zulässiges, in Wasser quellbares Polymer und ein osmotisches Mittel enthält; und (b) eine äußere Beschichtungsschicht, welche den osmotischen Kern vollkommen bedeckt ohne einen Durchgang von außerhalb der äußeren Beschichtung zum Kern und ein pH-empfindliches Beschichtungsmittel sowie ein wasserunlösliches Polymer umfasst.
  2. Eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, in welcher der Alkylester einer hydroxysubstituierten Naphthalinverbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Mevastatin, Pravastatin, Simvastatin und Lovastatin.
  3. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher genannter gepresster Tablettenkern mit einer Beschichtung versehen wird, um den Tablettenkern zu versiegeln.
  4. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher genannter gepresster Tablettenkern mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen wird.
  5. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher genannter gepresster Tablettenkern mit einem Überzug versehen wird, der eine magensaftresistenten Beschichtung ist.
  6. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher das pharmazeutisch zulässige, in Wasser quellbare Polymer Polyethylenoxid ist.
  7. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher das osmotische Mittel wasserfreie Lactose ist.
  8. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher das pH-empfindliche Beschichtungsmittel ein Copolymer von Poly(meth)acrylsäure und Methylmethacrylat ist.
  9. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher der Tablettenkern ein oberflächenaktives Mittel enthält.
  10. Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 2, in welcher der Tablettenkern Natriumlaurylsulfat enthält.
  11. Dosierungsform gemäß Anspruch 1, welche umfasst: (a) einen gepressten Tablettenkern, welcher Lovastatin, ein in Wasser quellbares Polyoxyethylenpolymer und wasserfreie Lactose umfasst; (b) eine äußere Beschichtungsschicht, welche eine Mischung eines Copolymers aus Poly(meth)acrylsäure/Methylmethacrylat und eines Celluloseacetatpolymers in einem Gewichtsverhältnis von 0,1:1 bis 0,75:1 umfasst.
  12. Dosierungsformulierung mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, welche umfasst: (a) einen gepressten Tablettenkern, der Lovastatin, ein pharmazeutisch zulässiges, in Wasser quellbares Polymer und ein osmotisches Mittel umfasst; (b) eine innere Beschichtungsschicht, welche ein pH-empfindliches Beschichtungsmittel umfasst; und (c) eine äußere Beschichtungsschicht, welche ein pH-empfindliches Beschichtungsmittel und ein wasserunlösliches Polymer umfasst.
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