ES2252872T3 - Formulacion mejorada de los inhibidores de la hmg coa reductasa de liberacion prolongada. - Google Patents
Formulacion mejorada de los inhibidores de la hmg coa reductasa de liberacion prolongada.Info
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Abstract
Una forma farmacéutica de liberación controlada que contiene un éster alquílico de un compuesto de naftaleno hidroxi sustituido, comprendiendo dicha formulación: (a) un núcleo del comprimido que contiene un éster alquílico de un compuesto de naftaleno hidroxi sustituido, un polímero hinchable con agua farmacéuticamente aceptable y un agente osmótico; y (b) una capa de recubrimiento externo que cubre completamente el núcleo osmótico sin conducto alguno desde el exterior de la cubierta externa hacia el núcleo y comprende un agente de revestimiento sensible al pH y un polímero insoluble en agua.
Description
Formulación mejorada de los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa de liberación prolongada.
Resulta bien conocida la utilización de los
inhibidores de la HMG-CoA en la reducción de la
concentración sérica de colesterol. Dichos compuestos comprenden los
ésteres alquílicos de naftalenos hidroxi sustituidos que resultan
eficaces oralmente en la reducción de la concentración sérica de
colesterol. Los ejemplos de dichos compuestos comprenden la
mevastatina, que se describe en la patente US nº 3.671.523; la
lovastatina, que se describe en la patente US nº 4.231.938; la
pravastatina, que se describe en la patente US nº 4.346.227; y la
simvastatina, que se describe en la patente US nº 4.444.784.
La lovastatina es un metabolito que se produce en
la fermentación natural de un hongo del género Aspergillus.
La lovastatina actúa sistemáticamente en la disminución de la
concentración sérica de colesterol interrumpiendo la biosíntesis del
colesterol en el hígado, en el que se produce entre el 70% y el 80%
del colesterol. Específicamente la lovastatina interrumpe una etapa
de la producción endógena del colesterol inhibiendo la combinación
de la HMG coenzima A reductasa con los ácidos biliares en el tracto
digestivo de modo que los ácidos biliares se excretan del cuerpo
sin que se produzca reabsorción. Con la síntesis en el hígado
inhibida de este modo, los hepatocitos han de obtener el colesterol
del flujo sanguíneo, y lo realizan incrementando su producción de
receptores de la superficie celular para el colesterol de las LDL.
Las formulaciones de lovastatina son generalmente capaces de
disminuir la concentración sérica de colesterol en aproximadamente
un 30-40%. Los otros compuestos de esta clase se
obtienen de fuentes naturales o sintéticas utilizando procedimientos
bien conocidos y presentan mecanismos similares de
actividad.
actividad.
Sin embargo, se pretende mejorar la actividad de
dichos compuestos a fin de conseguir reducciones superiores de la
concentración sérica de colesterol en relación con el tratamiento de
la hipercolesterolemia y otras enfermedades. Por consiguiente, la
presente invención proporciona una formulación original de
liberación controlada de un compuesto que es un éster alquílico de
un derivado del naftaleno hidroxi sustituido que proporciona una
liberación gradual del compuesto. Dicha formulación se ha preparado
para proporcionar una liberación controlada lenta de dichos
compuestos a fin de proporcionar un nivel más constante de
biodisponibilidad a fin de proporcionar un efecto mejorado que no
puede conseguirse con las dosificaciones convencionales de
liberación inmediata. Se considera que la utilización de una
formulación de liberación controlada resulta especialmente práctica
para aquellos pacientes que ingieren sus comidas con una
periodicidad irregular y para aquellos que con frecuencia toman algo
entre comidas. Dichos pacientes comprenden los trabajadores en
turnos de noche, el personal de las líneas aéreas y los viajeros, y
aquellas personas con problemas de glucosa en la sangre que comen
pequeñas cantidades de comida con frecuencia. Además, se considera
que el cuerpo humano sintetiza cantidades elevadas de colesterol
durante el sueño y resulta aconsejable en determinados casos
proporcionar un nivel terapéutico de dichos compuestos durante los
períodos de
sueño.
sueño.
Las formulaciones de liberación controlada se han
descrito en la patente US 4.615.698 que se había basado en una forma
farmacéutica osmótica que se designa para colapsarse y provocar que
las superficies enfrentadas se pongan en contacto cuando el fármaco
se libera a través de un conducto de la membrana semipermeable de la
forma farmacéutica. Además, la patente US 4.503.030 da a conocer una
forma farmacéutica osmótica que presenta un conducto y una membrana
semipermeable que consiste en un polímero de celulosa particular y
un material sensible al pH que puede ser un material de
revestimiento entérico. Dicha patente describe la utilización de
mezclas en una proporción de 1:1 de un material sensible al pH y el
polímero de celulosa que se aplican en un nivel de aproximadamente
un 7% en peso basándose en el peso total del comprimido de núcleo
osmótico y el material de revestimiento.
La patente US 5.543.154 de a conocer unos
comprimidos para la administración controlada de lovastatina o
simvastatina con un núcleo que comprende el fármaco, un polímero
hinchable con agua y un agente osmótico, revistiéndose dicho núcleo
con polímeros insolubles. El revestimiento presenta orificios
circulares.
Los solicitantes han descubierto que puede
utilizarse una proporción de 0,75:1 e inferiores de material
sensible al pH en relación con el polímero de celulosa para
proporcionar una membrana estable alrededor de un comprimido de
núcleo osmótico con un nivel de revestimiento del
1-4% en peso basándose en el peso total del
comprimido de núcleo osmótico y el material de revestimiento. Dichos
comprimidos osmóticos sustancialmente administrarán el compuesto
completamente sin necesidad de proporcionar un conducto en el
comprimido de acuerdo con los conocimientos de las técnicas
anteriores. Además, el comprimido osmótico de la invención
proporcionará una biodisponibilidad superior y una concentración
máxima del fármaco en plasma inferior de la que se produce con el
mismo peso del éster alquílico de un derivado de naftaleno hidroxi
sustituido en una farmacéutica de liberación inmediata
convencional.
La presente invención proporciona una forma
farmacéutica de liberación controlada que contiene un éster
alquílico de un compuesto de naftaleno hidroxi sustituido,
comprendiendo dicha formulación:
(a) un núcleo del comprimido que contiene un
éster alquílico de un compuesto de naftaleno hidroxi sustituido, un
polímero hinchable con agua farmacéuticamente aceptable y un agente
osmótico; y
(b) una capa de recubrimiento exterior que cubre
completamente el núcleo osmótico sin conducto alguno desde el
exterior de la cubierta exterior hacia el núcleo y comprende un
agente de revestimiento sensible al pH y un polímero insoluble en
agua.
Puede aplicarse un revestimiento tapaporos
opcional al núcleo del comprimido y puede aplicarse una capa de
revestimiento opcional que comprende un agente de revestimiento
entérico debajo de la capa de revestimiento exterior como
revestimiento interno o como cubierta externa de la capa de
revestimiento exterior. El núcleo del comprimido puede comprimirse
utilizando una matriz de comprimidos de superficie lisa. El éster
alquílico de naftaleno hidroxi sustituido que se prefiere es la
lovastatina.
Por consiguiente, un objetivo principal de la
presente invención proporcionar una formulación de liberación
controlada de un derivado de un éster alquílico de naftaleno hidroxi
sustituido.
También es un objetivo de la presente invención
el proporcionar una formulación farmacéutica de liberación
controlada de un derivado de un éster alquílico de naftaleno hidroxi
sustituido que libere completamente dicho éster alquílico en un
período comprendido entre 4 y 30 horas in vitro en un aparato
de disolución USP 23 de Tipo 2 en laurilsulfato sódico al 2%, una
solución amortiguadora de pH a 7,0 a una temperatura de 37ºC y 50
rpm.
La Figura 1 es un gráfico que representa los
datos de la disolución in vitro y muestra el perfil de
disolución de la formulación del Ejemplo 1 en laurilsulfato sódico
al 2%, a un pH a 7,0 en una disolución amortiguadora de
NaH_{2}PO_{4} en un aparato de disolución USP XXII de Tipo II a
50 rpm y a una temperatura de 37ºC.
La Figura 2 es un gráfico de datos comparativos
que muestra el efecto in vivo de una formulación de
liberación inmediata convencional de 40 mg de lovastatina y el
efecto in vivo de una formulación de liberación prolongada,
de acuerdo con la invención, de 40 mg de lovastatina.
La Figura 3 es un gráfico de los datos de
disolución in vitro que muestra los perfiles de disolución de
las formulaciones de los Ejemplos 2, 3 y 4 en laurilsulfato sódico
al 2%, a un pH a 7,0 en una disolución amortiguadora de
NaH_{2}PO_{4} en un aparato de disolución USP XXII de Tipo II a
50 rpm y a una temperatura de 37ºC.
La forma farmacéutica de liberación controlada se
prepara preferentemente combinando mevastatina, pravastatina,
simvastatina o lovastatina con un polímero hinchable con agua
farmacéuticamente aceptable y un agente osmótico en el núcleo de un
comprimido que presenta un primer revestimiento opcional para
sellarlo y protegerlo y un segundo revestimiento que comprende un
polímero insoluble en agua sensible al pH. La mevastatina, la
pravastatina, la simvastatina y la lovastatina son compuestos que
resultan bien conocidos y que han sido descritos en publicaciones
anteriores, entre ellas las patentes particulares que se han citado
en el presente documento. También cae dentro del ámbito de la
invención la utilización de mezclas de distintos ésteres alquílicos
de naftalenos hidroxi sustituidos.
Específicamente, se combinan un polímero
hinchable con agua farmacéuticamente aceptable y un agente osmótico
con el fármaco que puede encontrarse micronizado o sin micronizar o
en estado amorfo o cristalino y comprimirse para formar el núcleo
del comprimido. El agente osmótico es un compuesto hidrosoluble
atóxico farmacéuticamente aceptable que se disolverá suficientemente
en el agua y aumentará la presión osmótica dentro del núcleo del
comprimido. Los agentes osmóticos comprenden sol glúcidos simples y
sales tales como el cloruro sódico, el cloruro potásico, el sulfato
magnésico, el cloruro magnésico, el sulfato sódico, el sulfato de
litio, la urea, el inositol, la sacarosa, la lactosa, la glucosa, el
sorbitol, la fructosa, el manitol, la dextrosa, el succinato
magnésico, el fosfato ácido potásico y similares. El agente osmótico
preferido para el núcleo del comprimido es un glúcido simple tal
como la lactosa anhidra en unos valores comprendidos entre el 0 y el
50% en peso, basándose en el peso total del comprimido sin
revestimiento.
El polímero hinchable con agua farmacéuticamente
aceptable puede ser cualquier polímero farmacéuticamente aceptable
que se hinche y se expanda en presencia de agua para liberar
lentamente la lovastatina. Dichos polímeros comprenden el óxido de
polietileno, la metilcelulosa, la hipromelosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa y similares. En una forma de realización
preferida, el polímero hinchable con agua será el óxido de
polietileno (obtenido en la Union Carbide Corporation bajo el
nombre comercial de Polyox WSR Coagulant o Polyox WSR N 80). Dichos
materiales forman un gel viscoso en agua u otro sistema disolvente a
una concentración suficiente para controlar la liberación de la
lovastatina. Ello requerirá generalmente una concentración del
polímero hinchable con agua farmacéuticamente aceptable de
aproximadamente un 0-50% en peso del comprimido sin
revestimiento.
Puede utilizarse un aglutinante en una cantidad
suficiente de modo que cuando se combine con un disolvente adecuado,
se mezcle con el agente osmótico hidrosoluble y se agite, formándose
unos gránulos que pueden comprimirse en un núcleo de comprimido.
Previamente a la compresión de los gránulos, los diluyentes
farmacéuticos sólidos convencionales tales como la celulosa
microcristalina, la lactosa, la dextrosa y similares pueden añadirse
a la mezcla de formación del gránulo en cantidades comprendidas
entre aproximadamente el 0 y el 51% en peso basado en el peso del
comprimido sin revestimiento. En el presente caso, el agente
osmótico citado anteriormente, la lactosa, puede funcionar como
aglutinante en la etapa de compresión del comprimido.
En la preparación de los comprimidos de la
invención, puede utilizarse diversos disolventes para preparar los
gránulos. Además, pueden utilizarse otros diluyentes, excipientes,
lubricantes, colorantes, pigmentos, dispersantes, emulsionantes,
etc., para optimizar las formulaciones de la invención.
Adicionalmente, se utiliza un agente tensoactivo
en la forma de realización preferida. El agente tensoactivo puede
ser cualquier agente tensoactivo hidrosoluble iónico o no iónico que
puede utilizarse en unos valores comprendidos entre el 0 y el 50% en
peso o preferentemente entre el 1 y el 5% en peso. El agente
tensoactivo preferido para la presente formulación es el
laurilsulfato sódico y también otros agentes tensoactivos tales como
el polisorbato 20, 60 u 60, el polioxi 40 estearato y similares.
Además, la forma de realización preferida puede
comprender un lubricante. De un modo ideal, el lubricante se
encontrará dentro de unos valores comprendidos entre el 0,5 y el
2,5% en peso del comprimido sin revestimiento.
Después de que se forme el núcleo del comprimido
descrito anteriormente, se recubre con: 1) un primer revestimiento
protector opcional en el núcleo del comprimido y/o un revestimiento
sensible al pH opcional; 2) un revestimiento exterior que comprende
un agente sensible al pH y un polímero insoluble en agua.
Específicamente, puede utilizarse una primera
capa de revestimiento a un nivel comprendido entre el 0 y el 10% en
peso que puede aplicarse a partir de un sistema de revestimiento tal
como el Opadry Clear adquirido en la Colorcon Corporation. En una
forma de realización especialmente preferida, el Opadry Clear será
de un 2,83% en peso y se combinará con un agente osmótico en un
valor comprendido entre el 0 y el 10% en peso. Aunque el agente
osmótico puede ser cualquier sal, molécula de bajo peso de molecular
o polímeros hidrosolubles, el agente preferido es el cloruro sódico.
El agente osmótico se añade al sistema de revestimiento cuando el
sistema de revestimiento se dispersa en agua destilada. El sistema
de revestimiento que contiene el agente osmótico se puede
pulverizar a continuación en los comprimidos para formar una capa de
revestimiento protectora. Tal como se ha mencionado anteriormente,
la primera capa protectora es opcional.
También puede aplicarse una cubierta opcional
interna o externa sobre la cubierta exterior que comprende un
polímero sensible al pH que actúa como polímero entérico ya que no
empieza a disolverse hasta que no se alcanzan unas condiciones de pH
que superen las del estómago. Generalmente, los materiales sensibles
al pH no se disuelven y empiezan a liberar el principio activo hasta
un pH superior a 3,0 y preferentemente superiores a 5,5. Los
materiales tales como el Eudragit L (copolímero de poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo), en una proporción de 1:1; MW
(Nº Av. 135.000 - USP Tipo A) o Eudragit S (copolímero de poli(ácido
metacrílico, metacrilato de metilo), en una proporción de 1:2; MW
(Nº Av. 135.000 - USP Tipo B). Puede utilizarse el ftalato de
hipromelosa, el acetato ftalato de celulosa, el acetato ftalato de
polivinilo y similares en unos valores comprendidos entre el 0 y el
30% en peso y preferentemente entre el 2 y el 4% en peso del peso
combinado del comprimido sin revestimiento y el revestimiento
interno del polímero sensible al pH.
El revestimiento exterior comprende un polímero
sensible al pH que actúa como polímero entérico ya que no empieza a
disolverse hasta que no se alcanzan unas condiciones de pH que
superen las de la región del estómago y un polímero insoluble en
agua que proporciona las propiedades de liberación controlada de la
formulación de revestimiento. El polímero sensible al pH es el mismo
tipo de material que se ha descrito anteriormente como capa de
revestimiento interna opcional. El polímero insoluble en agua puede
ser un polímero celulósico tal como la etilcelulosa, el acilato de
celulosa, o el monoacetato, diacetato o triacetato de celulosa. El
polímero sensible al pH y el polímero celulósico insoluble se
utilizan en una proporción de peso comprendida entre
aproximadamente 0,1:1 y 0,75:1, preferentemente entre 0,25:1 y 0,5:1
del polímero sensible al pH en relación con el polímero celulósico
insoluble. El peso de revestimiento combinado puede ser de
aproximadamente el 0,5 al 5% en peso y preferentemente entre el 1 y
el 4% en peso y se prefiere especialmente entre el 1 y el 3% en peso
del peso obtenido basándose en el peso del núcleo del comprimido con
revestimiento. El polímero insoluble en agua preferido es el acetato
de celulosa y el revestimiento exterior se aplica preferentemente
como suspensión en acetona.
Además, puede añadirse un plastificante o una
combinación de plastificantes al revestimiento interior, exterior o
externo para proporcionar elasticidad y formar al revestimiento. El
plastificante o combinación de plastificante puede ser cualquier
formulación hidrosoluble o insoluble en agua en unos valores
comprendidos entre el 0 y el 10% en peso y preferentemente entre el
0,5 y el 5% en peso de la composición del revestimiento exterior. El
citrato de acetil tributilo es el plastificante preferido, pero
pueden utilizarse materiales tales como el citrato de acetil
trietilo, el ftalato de dibutilo, la triacetina, el ftalato de
dietilo, el macrogol, el propilenglicol y similares.
Puede añadirse al núcleo del comprimido un
antioxidante tal como BHA o BHT como estabilizante a un nivel del
0,001 hasta el 0,01% en peso del núcleo del comprimido.
Finalmente, un agente de transmisión canalizada
se mezcla con los componentes anteriormente mencionados del
revestimiento exterior. El agente de transmisión canalizada puede
emplearse para aumentar la porosidad de la película de revestimiento
a fin de incrementar la cantidad de fluidos que penetran en el
núcleo del comprimido y aumentar el índice de hidratación. Ello
permite la liberación de la lovastatina después de que se rompa la
película de revestimiento exterior. Generalmente, los agentes de
transmisión canalizada pueden ser sales, agentes tensoactivos o
polímeros hidrosolubles de cadena corta cualesquiera en un conducto
de agua que formen una cantidad eficaz, es decir, entre el 1 y el 5%
en peso, basándose en el peso total del núcleo y todos los
componentes de revestimiento. Los agentes de transmisión canalizada
comprenden cualquier sal hidrosoluble, agente tensoactivo o polímero
hidrosoluble de cadena corta, todos ellos farmacéuticamente
aceptables, tales como el cloruro sódico, el cloruro potásico, la
sacarosa, el polisorbato-80, la hipromelosa, la
hidroxietilcelulosa y similares.
Además, la forma de realización preferida de la
cubierta interna o externa se suministra con un agente antipegante
tal como el talco para vencer la tendencia a adherirse durante el
proceso de revestimiento. La cantidad de agente antipegante es
aquella que evite la adhesividad y puede encontrarse dentro de unos
valores comprendidos entre el 0 y el 6% en peso basándose en el peso
de los comprimidos y los materiales de revestimiento a partir del
peso seco.
A pesar de que los solicitantes no desean
limitarse a teoría alguna según la cual funcione la invención, se
supone que los comprimidos de la invención liberan la lovastatina
por presión osmótica. Se hace entrar el agua en el comprimido y se
dilata hasta el punto en que el revestimiento exterior falla en una
área particular para formar una abertura reducida que libera el
contenido interno del comprimido que contiene el fármaco. De allí en
adelante, el medio acuoso de la cubierta del comprimido continuará
liberando el fármaco mientras se disuelve hasta que la presión
osmótica en el interior de la cubierta del comprimido iguale la del
medio circundante. En las etapas finales de la liberación in
vivo de la lovastatina, se supone que la cubierta del comprimido
se romperá y/o desintegrará completamente para básicamente liberar
completamente el fármaco restante. El revestimiento insoluble en
agua no se absorbe en el tracto gastrointestinal y se elimina con
las heces.
Los comprimidos de la invención pueden formarse
en una matriz de comprimidos de superficie lisa. Después de ello se
proporciona al comprimido el revestimiento exterior de modo que,
debido a la tensión superficial, se obtendrá una capa de
revestimiento más delgada en los extremos del comprimido lo que
proporcionará una área en el revestimiento exterior que formará un
conducto para permitir que el fluido intestinal alcance el núcleo
del comprimido.
Los comprimidos de la invención presentarán la
siguiente fórmula general:
| Ingredientes | Márgenes |
| posibles, % en peso | |
| Núcleo del comprimido | |
| \hskip0.5cm Éster alquílico de un naftaleno sustituido | 3 - 20 |
| \hskip0.5cm Polímero hinchable con agua | 10 - 40 |
| \hskip0.5cm Antioxidante | 0,001 - 0,01 |
| \hskip0.5cm Agentes osmóticos | 20 - 80 |
| \hskip0.5cm Agente tensoactivo | 0 - 5 |
| \hskip0.5cm Lubricante | 0 - 5 |
| Revestimientos | |
| \hskip0.5cm Revestimiento tapaporos | 0 - 10 |
| \hskip0.5cm Agentes osmóticos | 0 - 10 |
| Revestimiento interior | |
| \hskip0.5cm Polímero entérico | 0 - 30 |
| \hskip0.5cm Agente antipegante | 0 - 6 |
| \hskip0.5cm Plastificante | 0 - 6 |
| \hskip0.5cm Agentes de transmisión canalizada | 0 - 6 |
| Revestimiento exterior | |
| \hskip0.5cm Mezcla de polímero entérico y polímero insoluble en agua | 0,5 - 5 |
| \hskip0.5cm Plastificante(s) | 0 - 1 |
| \hskip0.5cm Agentes de transmisión canalizada | 0,2 - 5 |
(Continuación)
| Ingredientes | Márgenes |
| posibles, % en peso | |
| Cubierta externa | |
| \hskip0.5cm Polímero entérico | 0 - 30 |
| \hskip0.5cm Agente antipegante | 0 - 6 |
| \hskip0.5cm Plastificante | 0 - 6 |
| \hskip0.5cm Agentes de transmisión canalizada | 0 - 6 |
| Total | 100 |
Se preparó un comprimido con la siguiente
fórmula:
| Lovastatina | 11,99% en peso | 40,00 mg |
| Polyox WSR Coagulant, NF * | 4,50% en peso | 15,00 mg |
| Polyox N 80, NF ** | 17,98% en peso | 60,00 mg |
| lactosa (anhidra) | 56,65% en peso | 169,00 mg |
| laurilsulfato sódico | 3,00% en peso | 10,00 mg |
| dióxido de silicio Fumed USP/NF | 0,45% en peso | 1,50 mg |
| Myvaplex 600 P *** | 1,80% en peso | 6,00 mg |
| Revestimiento tapaporos: | ||
| Opadry Clear **** | 2,81% en peso | 9,40 mg |
| Cloruro de sodio | 0,93% en peso | 3,10 mg |
| Revestimiento interior: | ||
| ftalato de hipromelosa 55 | 2,27% en peso | 7,58 mg |
| talco | 0,78% en peso | 2,60 mg |
| citrato de acetil tributilo | 0,22% en peso | 0,750 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,62% en peso | 2,08 mg |
| Revestimiento exterior: | ||
| acetato de celulosa | 1,00% en peso | 3,32 mg |
| Eudragit S 100 ^{1} | 0,34% en peso | 1,13 mg |
| triacetina | 0,08% en peso | 0,27 mg |
| macrogol 400 | 0,08% en peso | 0,27 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,50% en peso | 1,66 mg |
| 100,00% en peso | 333,66 mg | |
| * óxido de polietileno Mw Nº av 5.000.000 | ||
| ** óxido de polietileno Mw Nº av 200.000 | ||
| *** monoestearato de glicerilo | ||
| **** mezcla que contiene hipromelosa y macrogol | ||
| ^{1} \begin{minipage}[t]{140mm} Eudragit S 100 (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo), en una proporción de 1:2; MW (N^{o} Av. 135.000 - USP Tipo B)\end{minipage} |
A continuación se describe el procedimiento de
síntesis de la formulación farmacéutica anteriormente descrita:
Etapa
1
1. Se pasa Polyox WSR N 80, laurilsulfato sódico
y lactosa anhidra a través de un tamiz de acero inoxidable de
abertura de malla 30.
2. Se cargan los materiales tamizados y la
lovastatina (micronizada) en una granuladora vertical.
3. Se disuelve hidroxianisol butilado en
etanol.
4. Se mezcla etanol y agua destilada.
5. Se pre-mezcla la mezcla en
polvo durante 5 minutos.
6. Se mezcla de nuevo la mezcla en polvo, se
añade la disolución de hidroxianisol butilado y a continuación la
mezcla de etanol y agua.
7. Se secan los gránulos a
45-50ºC hasta que la humedad es inferior al 1,8% en
peso.
8. Se pasan los gránulos a través de una malla
1575 utilizando un Comil.
1. Se mezcla de
Cab-O-Sil y Polyox WSR N80.
2. Se pasa la mezcla de
Cab-O-Sil y Polyox WSR N80 a través
de un tamiz de acero inoxidable de abertura de malla 24 con el
Polyox WSR Coagulant.
3. Se mezclan los materiales tamizados con los
gránulos de lovastatina durante 15 minutos.
4. Se pasa el Myvaplex a través de un tamiz de
acero inoxidable de abertura de malla 30 y se combina con los otros
materiales tamizados.
5. Se mezcla durante 5 minutos.
6. Se comprime la mezcla en comprimidos (300 mg,
redondos, cóncavos ordinario, 11/32'') que contienen 40 mg de
lovastatina.
1. Se disuelve el cloruro sódico en agua
destilada.
2. Se dispersa el Opadry Clear en la disolución
de cloruro sódico.
3. Se pulverizan los comprimidos de lovastatina
con la suspensión acuosa de revestimiento utilizando una máquina
para aplicar el revestimiento.
1. Se disuelve el ftalato de hipromelosa 55 en
acetona utilizando un homogenizador.
2. Se añade citrato de acetil tributilo a la
disolución de acetona y se mezcla con homogeneizador hasta que se
obtiene una dispersión homogénea.
3. Se añade talco y azúcar a la disolución y se
mezcla con un homogeneizador hasta que se obtiene una dispersión
homogénea.
4. Se sustituye el homogeneizador con un
mezclador magnético y se agita la mezcla de revestimiento durante
todo el proceso de revestimiento.
5. Se pulverizan los comprimidos de lovastatina
con revestimiento de Opadry Clear con la dispersión de revestimiento
en una máquina para aplicar el revestimiento.
1. Se disuelve el acetato de celulosa y el
Eudragit S100 en acetona utilizando un homogeneizador.
2. Se añade macrogol 400, triacetina y azúcar a
la disolución y se mezcla hasta que se obtiene una dispersión
homogénea.
3. Se pulveriza la suspensión de revestimiento en
los comprimidos utilizando una máquina para aplicar el
revestimiento.
La liberación con el procedimiento descrito
anteriormente producirá el perfil de disolución que se muestra en la
Figura 1.
Se supone que la administración de la lovastatina
micronizada descrita anteriormente en dichas cantidades será
particularmente eficaz en la inhibición de la biosíntesis del
colesterol en el hígado mediante la inhibición de la HMG Coenzima A
reductasa. La dosificación de la lovastatina se debe de
individualizar en función de la concentración sérica de colesterol
deseada. Generalmente se deben de administrar entre 10 y 80 mg de
lovastatina por día mediante administración oral en función de la
respuesta y el grado de reducción de la concentración sérica de
colesterol que se indica.
Se preparó un comprimido con la siguiente
fórmula
| lovastatina | 12,1% en peso | 40,00 mg |
| Polyox WSR Coagulant, NF * | 4,54% en peso | 15,00 mg |
| Polyox N 80, NF ** | 17,71% en peso | 58,50 mg |
| lactosa (anhidra) | 51,13% en peso | 168,90 mg |
| laurilsulfato sódico | 3,03% en peso | 10,00 mg |
| dióxido de silicio Fumed USP/NF | 0,45% en peso | 1,50 mg |
| hidroxianisol butilado | 0,03% en peso | 0,10 mg |
| Myvaplex 600 P *** | 1,82% en peso | 6,00 mg |
| Revestimiento tapaporos: | ||
| Opadry Clear **** | 2,85% en peso | 9,40 mg |
| Cloruro de sodio | 0,94% en peso | 3,10 mg |
| Revestimiento interior: | ||
| ftalato de hipromelosa 55 | 2,29% en peso | 7,58 mg |
| talco | 0,79% en peso | 2,60 mg |
| citrato de acetil tributilo | 0,23% en peso | 0,75 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,08% en peso | 0,27 mg |
| Revestimiento exterior: | ||
| acetato de celulosa | 1,00% en peso | 3,32 mg |
| Eudragit S 100^{1} | 0,34% en peso | 1,13 mg |
| triacetina | 0,08% en peso | 0,27 mg |
| macrogol 400 | 0,08% en peso | 0,27 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,50% en peso | 1,66 mg |
| 100,00% en peso | 333,65 mg | |
| * óxido de polietileno Mw Nº av 5.000.000 | ||
| ** óxido de polietileno Mw Nº av 200.000 | ||
| *** monoestearato de glicerilo | ||
| **** mezcla que contiene hipromelosa y macrogol | ||
| ^{1} \begin{minipage}[t]{140mm} Eudragit S 100 (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo), en una proporción de 1:2; MW (N^{o} Av. 135.000 - USP Tipo B)\end{minipage} |
Se prepararon comprimidos con revestimiento
utilizando el procedimiento general del Ejemplo 1.
Se preparó un comprimido con la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
| lovastatina | 12,14% en peso | 20,00 mg |
| Polyox WSR Coagulant, NF * | 4,55% en peso | 7,50 mg |
| Polyox N 80, NF ** | 17,76% en peso | 29,25 mg |
| lactosa (anhidra) | 51,30% en peso | 84,50 mg |
| laurilsulfato sódico | 3,04% en peso | 5,00 mg |
| dióxido de silicio Fumed USP/NF | 0,46% en peso | 0,75 mg |
| hidroxianisol butilado | 0,03% en peso | 0,05 mg |
| Myvaplex 600 P *** | 1,82% en peso | 3,00 mg |
| Revestimiento tapaporos: | ||
| Opadry Clear **** | 3,42% en peso | 5,63 mg |
| Cloruro de sodio | 1,14% en peso | 1,88 mg |
| Revestimiento exterior: | ||
| acetato de celulosa | 1,43% en peso | 2,36 mg |
| Eudragit S 100^{1} | 0,49% en peso | 0,80 mg |
| triacetina | 0,11% en peso | 0,19 mg |
| macrogol 400 | 0,11% en peso | 0,19 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,72% en peso | 1,18 mg |
| Cubierta externa: | ||
| ftalato de hipromelosa 55 | 0,77% en peso | 1,27 mg |
| talco | 0,30% en peso | 0,49 mg |
| triacetina | 0,12% en peso | 0,20 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,30% en peso | 0,49 mg |
| 100,00% en peso | 146,73 mg | |
| * óxido de polietileno Mw Nº av 5.000.000 | ||
| ** óxido de polietileno Mw Nº av 200.000 | ||
| *** monoestearato de glicerilo | ||
| **** mezcla que contiene hipromelosa y macrogol | ||
| ^{1} \begin{minipage}[t]{140mm} Eudragit S 100 (poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo), en una proporción de 1:2; MW (N^{o} Av. 135.000 - USP Tipo B)\end{minipage} |
A continuación se describe el procedimiento de
síntesis de la formulación farmacéutica anteriormente descrita:
Etapa
1
1. Se pasa Polyox WSR N80, laurilsulfato sódico y
lactosa anhidra a través de un tamiz de acero inoxidable de abertura
de malla 30.
2. Se cargan los materiales tamizados y la
lovastatina (micronizada) en una granuladora vertical.
3. Se disuelve hidroxianisol butilado en
etanol.
4. Se mezcla etanol y agua destilada.
5. Se pre-mezcla la mezcla en
polvo durante 5 minutos.
6. Se mezcla de nuevo la mezcla en polvo, se
añade la disolución de hidroxianisol butilado y a continuación la
mezcla de etanol y agua.
7. Se secan los gránulos a 45 - 50ºC hasta que la
humedad es inferior al 1,8% en peso.
8. Se pasan los gránulos a través de una malla
1575 utilizando un Comil.
1. Se mezcla de
Cab-O-Sil y Polyox WSR N80.
2. Se pasa la mezcla de
Cab-O-Sil y Polyox WSR N80 a través
de un tamiz de acero inoxidable de abertura de malla 24 con el
Polyox WSR Coagulant.
3. Se mezclan los materiales tamizados con los
gránulos de lovastatina durante 15 minutos.
4. Se pasa el Myvaplex a través de un tamiz de
acero inoxidable de abertura de malla 30 y se combina con los otros
materiales tamizados.
5. Se mezcla durante 5 minutos.
6. Se comprime la mezcla en comprimidos (164,72
mg, redondos, cóncavos ordinario, 17/64'' diám.) que contienen 20 mg
de lovastatina.
1. Se disuelve el cloruro sódico en agua
destilada.
2. Se dispersa el Opadry Clear en la disolución
de cloruro sódico.
3. Se pulverizan los comprimidos de lovastatina
con la suspensión acuosa de revestimiento utilizando una máquina
para aplicar el revestimiento.
1. Se disuelve el acetato de celulosa y el
Eudragit S100 en acetona utilizando un homogenizador.
2. Se añade macrogol 400, triacetina y azúcar a
la disolución y se mezcla hasta que se obtiene una dispersión
homogénea.
3. Se pulveriza la suspensión de revestimiento en
los comprimidos utilizando una máquina para aplicar el
revestimiento.
1. Se disuelve el ftalato de hipromelosa 55 en
acetona utilizando un homogenizador.
2. Se añade citrato de acetil tributilo a la
disolución de acetona y se mezcla con homogenizador hasta que se
obtiene una dispersión homogénea.
3. Se añade talco y azúcar a la disolución y se
mezcla con un homogenizador hasta que se obtiene una dispersión
homogénea.
4. Se sustituye el homogenizador con un mezclador
magnético y se agita la mezcla de revestimiento durante todo el
procedimiento de revestimiento.
5. Se pulverizan los comprimidos de lovastatina
con revestimiento de Opadry Clear con la dispersión de revestimiento
en una máquina para aplicar el revestimiento.
Se preparó un comprimido con la siguiente
fórmula:
| lovastatina | 12,20% en peso | 20,00 mg |
| Polyox WSR Coagulant, NF * | 4,57% en peso | 7,50 mg |
| Polyox WSR N 80, NF ** | 17,84% en peso | 29,25 mg |
| lactosa (anhidra) | 51,53% en peso | 84,50 mg |
| laurilsulfato sódico | 3,05% en peso | 5,00 mg |
| dióxido de silicio Fumed USP/NF | 0,46% en peso | 0,75 mg |
| hidroxianisol butilado | 0,03% en peso | 0,05 mg |
| Myvaplex 600 P *** | 1,83% en peso | 3,00 mg |
| Revestimiento tapaporos: | ||
| Opadry Clear **** | 3,43% en peso | 5,63 mg |
| Cloruro de sodio | 1,15% en peso | 1,88 mg |
| Revestimiento interior: ninguno | ||
| Revestimiento exterior: | ||
| acetato de celulosa | 1,96% en peso | 3,21 mg |
| Eudragit S 100^{1} | 0,66% en peso | 1,09 mg |
| Citrate de acetil tributilo | 0,32% en peso | 0,52 mg |
| azúcar glaseado micronizado 6x | 0,98% en peso | 1,61 mg |
| 100,00% en peso | 163,99 mg | |
| * óxido de polietileno Mw Nº av 5.000.000 | ||
| ** óxido de polietileno Mw Nº av 200.000 | ||
| *** monoestearato de glicerilo | ||
| **** mezcla que contiene hipromelosa y macrogol |
Los comprimidos con revestimiento se prepararon
utilizando el procedimiento general del Ejemplo 3 con la excepción
de que no se aplicó un revestimiento interior y se aplicó el
revestimiento entérico exterior como cubierta externa sobre la capa
exterior.
Una comparación de los Ejemplos 2, 3 y 4 muestra
los siguientes pesos de los revestimientos que se aplicaron:
| Ejemplo 2 | Revestimiento interior | 4% en peso |
| Revestimiento exterior | 2% en peso | |
| Cubierta externa | 0% en peso | |
| Ejemplo 3 | Revestimiento interior | 0% en peso |
| Revestimiento exterior | 3% en peso | |
| Cubierta externa | 2,5% en peso | |
| Ejemplo 4 | Revestimiento interior | 0% en peso |
| Revestimiento exterior | 4% en peso | |
| Cubierta externa | 0% en peso |
Se supone que la administración de la lovastatina
micronizada descrita anteriormente en dichas cantidades será
particularmente eficaz en la inhibición de la biosíntesis del
colesterol en el hígado mediante la inhibición de la HMG Coenzima A
reductasa. La dosificación de la lovastatina se debe de
individualizar en función de la concentración sérica de colesterol
deseada. Generalmente se deben de administrar entre 10 y 80 mg de
lovastatina por día mediante administración oral en función de la
respuesta y el grado de reducción de la concentración sérica de
colesterol que se indica.
Claims (12)
1. Una forma farmacéutica de liberación
controlada que contiene un éster alquílico de un compuesto de
naftaleno hidroxi sustituido, comprendiendo dicha formulación:
(a) un núcleo del comprimido que contiene un
éster alquílico de un compuesto de naftaleno hidroxi sustituido, un
polímero hinchable con agua farmacéuticamente aceptable y un agente
osmótico; y
(b) una capa de recubrimiento externo que cubre
completamente el núcleo osmótico sin conducto alguno desde el
exterior de la cubierta externa hacia el núcleo y comprende un
agente de revestimiento sensible al pH y un polímero insoluble en
agua.
2. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 1 en la que
el éster alquílico de un compuesto de naftaleno hidroxi sustituido
se selecciona de entre el grupo que consiste en la mevastatina, la
pravastatina, la simvastatina y la lovastatina.
3. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
se proporciona a dicho núcleo del comprimido un revestimiento para
sellar el núcleo del comprimido.
4. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
se proporciona a dicho núcleo del comprimido un revestimiento
entérico.
5. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
se proporciona a dicho núcleo del comprimido una cubierta externa
que es un revestimiento entérico.
6. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
el polímero hinchable con agua farmacéuticamente aceptable es el
óxido de polietileno.
7. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
el agente osmótico es la lactosa anhidra.
8. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
el agente de revestimiento sensible al pH es un copolímero de
poli-ácido (met)acrílico y metacrilato de metilo.
9. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
el núcleo del comprimido contiene un agente tensoactivo.
10. Una forma farmacéutica de liberación
controlada tal como se ha definido en la reivindicación 2 en la que
el núcleo del comprimido contiene laurilsulfato sódico.
11. Una forma farmacéutica de liberación
controlada según la reivindicación 1 que comprende:
(a) un núcleo del comprimido que contiene
lovastatina, un polímero hinchable con agua de polioxietileno y
lactosa anhidra;
(b) una capa de revestimiento exterior que
contiene una mezcla de un copolímero de poli-ácido
(met)acrílico y metacrilato de metilo y un polímero de
acetato de celulosa en una proporción de peso comprendida entre
aproximadamente 0,1:1 y 0,75:1.
12. Una forma farmacéutica de liberación
controlada según la reivindicación 1 que comprende:
(a) un núcleo del comprimido que contiene
lovastatina, un polímero hinchable con agua farmacéuticamente
aceptable y un agente osmótico;
(b) una capa de revestimiento interior que
contiene un agente de revestimiento sensible al pH; y
(c) una capa de revestimiento exterior que
contiene un agente de revestimiento sensible al pH y un polímero
insoluble en agua.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/989,253 US5916595A (en) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | HMG co-reductase inhibitor |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2252872T3 true ES2252872T3 (es) | 2006-05-16 |
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ID=25534912
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98960752T Expired - Lifetime ES2252872T3 (es) | 1997-12-12 | 1998-12-04 | Formulacion mejorada de los inhibidores de la hmg coa reductasa de liberacion prolongada. |
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