DE202004009564U1

DE202004009564U1 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung

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Publication number: DE202004009564U1
Application number: DE200420009564
Authority: DE
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2004-06-09
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2014-06-10

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung, die Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und einen Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung enthält, worin die Zusammensetzung das Verhältnis (das C_min/C_max-Verhältnis) der Plasma-Tamsulosinkonzentration 24 h nach oraler Verabreichung (C_min) zur maximalen Plasma-Tamsulosinkonzentration (C_max) ca. 0,4 oder mehr beträgt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung, enthaltend Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und einen Träger für die pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die nachhaltig freigesetzt wird und ein spezifisches Verhältnis der Plasma-Arzneikonzentration 24 Stunden nach der oralen Verabreichung der nachhaltig freigesetzten pharmazeutischen Zusammensetzung zur maximalen Plasma-Arzneikonzentration ergibt und aufweist. Durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung werden die nachteiligen Vorfälle, die mit einer Therapie oder Vorbeugung auf der Grundlage einer Adrenalin-α-Rezeptor-Blockierwirkung einhergehen, verringert.
Tamsolusin oder ein Salz davon sind dafür bekannt, dass sie eine Adrenalin-α-Rezeptor-Blockierwirkung ergeben und aufweisen, und insbesondere ist das Hydrochlorid (das Tamsolusin-Hydrochlorid) dafür bekannt, dass es eine α-Rezeptor-Blockierwirkung für Harnröhre- und Prostata-Bereiche ergibt und aufweist und als Arznei in breitem Umfang angewandt worden ist, die den Prostata-Druck des Harnröhre-Druckprofils erniedrigt und die urinäre Störung lindert, die mit der Prostata-Drüsenvergrößerung einhergeht. Kürzlich ist dessen Wirksamkeit bezüglich der Störung der Ausscheidung ebenfalls belegt worden, die mit einer neurogenischen Blase und unteren Uropathie einhergeht (welche eine urinäre Störung ist, die mit einer Funktionshemmung des unteren Harn-Trakts und einer urinären Störung einhergeht, die weder mit einer klaren organischen Störung noch mit einer neurologischen Abnormität im unteren Harn-Trakt einhergeht) (siehe z.B. die Internationale Offenlegungsschrift Nr. 00/00187 (entsprechend EP 1 088 551 ) und die Internationale Offenlegungsschrift Nr. 01/10436 (entsprechend EP 1 203 582 )).
Bezüglich der Angaben über die Gegenreaktionen von Tamsulosin-Hydrochlorid, wird die folgende Information im Beipackzettel des Produkts angegeben. So wird, bezüglich der Gegenreaktionen, beschrieben, dass 104 Fälle (2,2 %) von Gegenreaktionen (einschließlich abnormer klinischer Daten), die wahrscheinlich mit dem vorliegenden Mittel zusammenhängen, unter 4724 Fällen für die Forschungsergebnisse beobachtet wurden, die zur Zulassung und Überwachung nach der Markteinführung in Japan erhalten wurden. Dabei wird beschrieben, dass die meisten der Fälle Schwindelgefühle und Unwohlsein des Magens (bei Anwendung zur erneuten Untersuchung), Schwächegefühle und Bewusstlosigkeit (zweideutige Häufigkeit) und Übergangsbewusstlosigkeit als Ergebnis eines Unterdrucks betrafen, der als ernsthafte Gegenreaktion auftrat, und dass weitere Gegenreaktionen Schwindelgefühle und Unstetigkeitsgefühle (0,1 bis weniger als 5 %), orthostatische Synkope, Kopfschmerz und Schläfrigkeit (weniger als 0,1 %) und eine Störung (zweideutige Häufigkeit) im psychoneuralen Bereich und Unterdruck, posturalen Unterdruck, Blutdruck, Tachykardie und Palpitation (weniger als 0,1 %) und Arrhythmie (zweideutige Häufigkeit) im Kreislaufbereich betrafen. Auch wird bezüglich der Pharmakokinetik von Tamsulosin beschrieben, dass, als 0,1 bis 0,6 mg des vorliegenden Mittels oral an gesunde erwachsene freiwillige Personen verabreicht wurden, die Plasma-Konzentrationen der unveränderten Arznei einen Spitzenwert 7 bis 8 h nach der Verabreichung ergaben und dessen Halbwertszeit 9,0 bis 11,6 h betrug, dass ferner C_max und AUC nahezu im Mengenverhältnis zur verabreichten Dosis anstiegen, und dass, obwohl bei oraler wiederholter Verabreichung des vorliegenden Mittels über 7 Tage die Halbwertszeit etwas verlängert wurde, die Plasma-Konzentrationsprofile den stetigen Zustand am 4. Tag erreichten.
Tamsulosin ist ein α-Rezeptor-Blockiermittel. Als dieses Mittel in Form eines mit Lactose verriebenen Pulvers verabreicht wurde, wurden Gegenreaktionen wie ein posturaler Unterdruck induziert, und deshalb ist, bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt, eine 1 Mal täglich unter nachhaltiger Freisetzung verabreichte Zubereitung (Flomax/Harnal/Omnic (welche alle eingetragene Handelsmarken sind)), bei denen Gegenreaktionen wie ein posturaler Unterdruck unterdrückt sind, durch Anwendung der verschiedentlich teilchenförmigen nachhaltig freigesetzten Zubereitung bei der tatsächlichen Festlegung der Medizin eingesetzt worden (siehe z.B. JP-B-7-72129, entsprechend US 4,772,475 ). Die nachhaltig freigesetzte Zubereitung, bei der eine derartige technische Vorgehensweise für pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung gelangt, wird mit einer Dosis von 0,1 bis 0,2 mg pro Tag in Japan und von 0,4 bis 0,8 mg pro Tag in Europa und Amerika verwendet.
Bezüglich der Gegenreaktionen wurde über Erektions- und Ejakulationsstörungen, Unterdruck, Unstetigkeitsgefühle usw. bis zu einem Ausmaß von ca. 5 % in Europa und Amerika berichtet. Obwohl die derzeitige Zubereitung ausgezeichnete nachhaltige Freisetzungseigenschaften aufweist, wobei die durch eine α-Rezeptor-Blockierwirkung verursachten Gegenreaktionen verringert sind, weist die derzeit verwendete Zubereitung Abweichungsfaktoren wie Veränderungen der Pharmakokinetik unter einem hungrigen Zustand bzw. unter Echt-Bedingungen auf und ist noch weiter verbesserungsfähig.
Andererseits gibt es α-Rezeptor-Blockiermittel wie Prazosin, Terazosin, Alfuzosin und Doxazosin. Alle diese Arzneimittel wurden ursprünglich als Unterdruck-Arzneimittel verwendet und zeigen und ergeben deshalb posturalen Unterdruck als Gegenreaktion, und es gelangte dabei ein sich stufenweise steigerndes Verfahren zur Anwendung, bei dem es ca. 6 bis 8 Wochen braucht, um die therapeutischen Arzneimittelspiegel im Plasma zu ergeben, so dass sie Arzneimittel darstellen, die in ihrer Anwendung und Verabreichung bei der klinischen Festlegung eingeschränkt sind.
Bezüglich der oben genannten Zubereitungen mit nachhaltiger Freisetzung, die ein α-Rezeptor-Blockiermittel enthalten (Prazosin oder Alfuzosin), werden die Arzneien nur wenig in der Darmregion absorbiert, weshalb sie nicht angemessen sind, da die Arzneikonzentration im Plasma bei einer Zubereitung der Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung extrem erniedrigt ist, welche eine sogenannte Null-Ordnungs-Arzneifreisetzung zeigt, bei der die Arznei in nachhaltiger Weise präzise bei konstanter Geschwindigkeit freigesetzt wird. Daher wird, zur Unterdrückung der Gegenreaktionen wie eines posturalen Unterdrucks und zur Erzielung eines guten therapeutischen Effekts, eine Erfindung beschrieben, die eine Zubereitung betrifft, bei der der erste Teil der Arznei im oberen Magen-Darm-Trakt und der zweite Teil der Arznei in nachhaltiger Weise im Darmbereich freigesetzt werden (siehe z.B. die Internationale Offenlegungsschrift WO 94/27582 (entsprechend EP 0 700 285 ). Diese pharmazeutischen Zubereitungen vermögen die Herabsetzung der Arzneiabsorption durch Steigerung der Arzneifreisetzungsgeschwindigkeit im unteren Magen-Darm-Trakt wegen der niedrigen Arzneiabsorption im Darm lediglich auszugleichen. Allerdings beruhen solche Zubereitungen auf einem Zeit-gesteuerten Arznei-Freisetzungs system, und es ist daher immer noch eine Verbesserung von Nöten, um die Arzneiabsorption im Darm zu erhöhen. Außerdem erhöhen sich, wenn das α-Rezeptor-Blockiermittel im unteren Bereich des Magen-Darm-Trakts wie im Darm leicht und gut absorbiert wird, die Arzneikonzentrationen im Plasma, und demzufolge besteht die Befürchtung einer Induktion von Gegenreaktionen wie eines ernsthaften Unterdrucks, weshalb immer noch Verbesserungsbedarf besteht.
Weil dagegen, bezüglich Tamsulosin, dessen klinische Entwicklung verbreitert wird, um weitere Indikationen der Arznei zu erhalten, wird daher auch vorausgesagt, dass die Tamsulosin-Dosismengen zur Therapie oder Vorbeugung auf 0,8 mg oder mehr ansteigen werden.
Ferner besteht bei den derzeitigen Zubereitungen, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthalten, eine Verabreichungseinschränkung nach Mahlzeiten, die dessen Dosierung betrifft. Allerdings besteht weiterhin, im Hinblick auf die Lebensmuster und die QOL (Quality of Life = Lebensqualität) von Geschäftsleuten oder gegenwärtig älteren Leuten und im Hinblick auf die Verträglichkeit der Einnahme von Arzneimitteln, ein Bedarf zur Entwicklung von Zubereitungen ohne eine Einschränkung der Nahrungsmitteleinnahme im Zusammenhang mit der Dosierung der Arznei (d.h., dass es keinen Nahrungsmitteleffekt auf die Bioverfügbarkeit gibt).
Aufmerksamkeit ist auch zu richten auf WO 00/00187, WO 01/10436, JP-B-7-72129 und auf WO 94/27582.
Demnach besteht immer noch Bedarf zur Entwicklung einer nachhaltig freigesetzten pharmazeutischen Zubereitung, in welcher, verglichen mit den derzeitigen oralen nachhaltig freigesetzten Zubereitungen, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthalten und zur medizinischen Festlegung angewandt worden sind, die Wirksamkeit gleichwertig oder sogar noch besser ist, gegenläufige Vorgänge wie Gegenreaktionen (z.B. ein posturaler Unterdruck) verringert sind, die Dosis gesteigert werden kann und, gegebenenfalls, keine Einschränkung der Nahrungseinnahme bei der Dosierung der Zubereitung besteht. Ebenso besteht ein Bedarf nach einem Verfahren zur Verabreichung von Tamsulosin-Hydrochlorid, bei welchem die Gegenreaktionen von Tamsulosin, die mit einer Therapie oder Vorbeugung auf der Grundlage einer α-Rezeptor-Blockierwirkung einhergehen, verringert sind.
In Anbetracht der oben genannten Umstände haben die hier auftretenden Erfinder zuerst vielfältige Untersuchungen mit einer neuen Hydrogel-Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung umfänglich durchgeführt, welche von der Gesellschaft der Anmelderin geschaffen worden ist, und als Ergebnis ist herausgefunden worden, dass eine Zubereitung, worin das Verhältnis (das C_min/C_max-Verhältnis) der Plasma-Tamsulosinkonzentration 24 h lang nach der Verabreichung (C_min) zur maximalen Plasma-Tamsulosinkonzentration (C_max) ca. 0,4 oder mehr beträgt, eine gleichwertige oder sogar bessere Wirksamkeit in einem klinischen Test im Vergleich mit der zeitigen Zubereitung zeigt und ergibt, und dass ferner Gegenreaktionen im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung verringert werden können. Es ist auch herausgefunden worden, dass es, unabhängig von der Bedingung bezüglich der Einnahme der Mahlzeiten, keinen signifikanten Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern gibt. Die hier auftretenden Erfinder haben auch in einem klinischen Test, der zur Entwicklung weiterer Indikationen mit der oben genannten Hydrogel-bildenden Zubereitung durchgeführt wurde, herausgefunden, dass eine Zubereitung, die eine hohe Dosis an Tamsulosin-Hydrochlorid (1,0 oder 1,5 mg) enthält, ähnliche gegenläufige Effektprofile wie diejenigen eines Placebo (und zwar bei einer Gruppe, an die kein Wirkbestandteil verabreicht wird) zeigt und ergibt. Trotz der Tatsache, dass verschiedene Faktoren sowohl die Freisetzungsprofile aus den Zubereitungen als auch die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt für die Arznei beeinflussen, gibt es eine Korrelation in vielen Fällen zwischen der in vitro-Arznei-Freisetzungszeit aus der Zubereitung und seiner Bioverfügbarkeit. Über das Vorliegen einer solchen Korrelation ist in vielen Patenten und Papieren berichtet worden, und das Arznei-Freisetzungsprofil ist gewöhnlich zur Darstellung und Verdeutlichung der Bioverfügbarkeit für die in speziellen Zubereitungen enthaltene Arznei herangezogen worden. Somit stellt die Arznei-Freisetzungszeit in verschiedenen Zubereitungen eine von wichtigen und grundlegenden charakteristischen Eigenschaften dar, die in Betracht zu ziehen sind, wenn zu beurteilen ist, ob und wie das Arznei-Freisetzungsverhalten spezieller Zubereitungen in vivo zu bewerten ist oder nicht. In Zubereitungen mit nachhaltiger Freisetzung ist die Dosis pro Verabreichung gewöhnlich größer, und außerdem wird die Eigenschaft einer nachhaltigen Freisetzung auf der Grundlage eines besonderen Arznei-Freisetzungssteuerungsmechanismus bewerkstelligt. Daher ist es sehr wichtig, dass der Arznei-Freisetzungsmechanismus der Zubereitungen in der gleichen Weise zwischen einem hungrigen Stadium (vor Einnahme einer Mahlzeit) und nach der Mahlzeit (nach Einnahme des Mahls) funktioniert und abläuft, wenn man eine Bioäquivalenz in Betracht zieht.
Ein Auflösungstest hat stützende Daten für die Bewertung einer Identität (Ähnlichkeit) des Freisetzungssteuerungsmechanismus oder für die Bewertung der Bioäquivalenz unter den Zubereitungen ergeben. Von beiden Sachverhalten ist angenommen worden, dass, wenn das Freisetzungsverhalten der Zubereitungen ähnlich ist, bis zu einem gewissen Grad vorausgesagt werden kann, dass das in vivo-Leistungsvermögen in beiden Zubereitungen in einem Bereich innerhalb und zwischen Abweichungen von Person zu Person ähnlich ist, wenn diese dem Körper verabreicht werden.
Auf der Grundlage der in vitro- und in vivo-Korrelationstheorie wird davon ausgegangen, dass, bei Ähnlichkeit des Arznei-Freisetzungsprofils der Zubereitungen unter der gleichen Auflösungstestbedingung, diese Zubereitungen ähnliche pharmakokinetische Parameter bei oraler Verabreichung zeigen und ergeben, sogar wenn diese Zubereitungen Zubereitungen auf der Grundlage einer weiteren Verfahrenstechnik für die pharmazeutische Zubereitung sind. Demzufolge kann erwartet werden, dass Zubereitungen, die die gleichen pharmakokinetischen Parameter wie die oben genannten Hydrogel-bildenden Zubereitungen zeigen und ergeben, eine gleichwertige oder sogar größere Wirksamkeit im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung aufweisen und das Auftreten gegenläufiger bzw. nachteiliger Vorfälle verringern. Außerdem können ein Anstieg bei der Dosis oder keine Einschränkungen bei Einnahme von Nahrung in Bezug auf die Dosierung erwartet werden. Auf der Grundlage eines solchen Konzepts sind Zubereitungen, die das gleiche Arznei-Freisetzungsprofil wie die oben genannten Hydrogel-bildenden Zubereitungen zeigen und ergeben, hergestellt worden, und darauf beruhend ist die vorliegende Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden.
Somit wird durch die vorliegende Erfindung das Folgende bereitgestellt und angegeben:

1. eine pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass darin Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und ein Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung enthalten sind und das Verhältnis (das C_min/C_max-Verhältnis) der Plasma-Tamsulosinkonzentration 24 h nach der Verabreichung der Zubereitung über den Mund (C_min) zur maximalen Plasma-Tomsulosinkonzentration nach der Verabreichung (C_max) ca. 0,4 oder mehr beträgt;
2. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß dem obigen Punkt 1, worin der durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon normalisierte Wert von C_min mehr als ca. 10 × 10^–6 mL^–1 beträgt;
3. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß dem obigen Punkt 1 oder 2, worin C_min ca. 4 ng/mL oder mehr beträgt;
4. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 3, worin der durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon normalisierte Wert von C_max ca. 40 × 10^–6 mL^–1 oder weniger beträgt;
5. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 4, worin der durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon normalisierte Wert von C_max ca. 30 × 10^–6 mL^–1 oder weniger beträgt;
6. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 5, worin der Wert von C_max ca. 20 ng/mL oder weniger beträgt;
7. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 6, worin sich deren Profile nachteiliger Vorfälle nicht signifikant von denjenigen eines Placebo unterscheiden;
8. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 7, worin es, bei deren Verabreichung vor Einnahme eines Mahls oder nach Einnahme eines Mahls, keine signifikante Differenz bei den pharmakokinetischen Parametern gibt, die aus Plasma-Tamsulosinkonzentrationsprofilen erhalten werden;
9. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte l bis 8, worin diese eine Hydrogel-bildende Zubereitung zur nachhaltigen Freisetzung ist;
10. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 8, worin diese eine Zubereitung vom osmotischen Pumpen-Typ ist; 11. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 8, worin diese eine Gel-Zubereitung ist, worin eine Vielzahl von Gummiprodukten kombiniert ist;
12. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 8, worin diese eine Mehrschicht-Tablette ist, umfassend eine Arznei-Schicht und eine oder mehrere Freisetz-Steuerungsschicht(en), die geometrisch angeordnet sind;
13. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 8, worin diese eine Zubereitung ist, die im Magen zurückgehalten wird, wobei ein Quellungspolymer verwendet wird;
14. die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der obigen Punkte 1 bis 8, worin diese eine Matrix-Zubereitung ist, worin ein wasserlösliches Polymer verwendet wird

Der Begriff "C_max" bedeutet die maximale Plasma-Arzneikonzentration, die nach einer in vivo-Verabreichung einer Einheits-Zubereitung erhalten wird. Der Begriff "C_min" bedeutet die Plasma-Arzneikonzentration, die 24 h nach der in vivo-Verabreichung der Einheits-Zubereitung erhalten wird.
Der Begriff "AUC" bedeutet die Fläche unter der Kurve des Plasma-Arzneikonzentrationsprofils, aufgetragen gegen die Zeit, welches nach der in vivo-Verabreichung der Einheits-Zubereitung erhalten wird.
Der Begriff "pharmakokinetischer Parameter" bedeutet C_max AUC, die Zeit zum Erreichen der maximalen Plasma-Konzentration (T_max) usw., welche aus den Plasma-Arzneikonzentrationsprofilen ermittelt werden, die nach der in vivo-Verabreichung der Einheits-Zubereitung erhalten werden.
Der Begriff "nachhaltige Freisetzung" bedeutet, dass Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in nachhaltiger Weise freigesetzt werden, und zwar so, dass die Plasma-Tamsulosinkonzentrationen einen wirkungsvollen Gehaltsspiegel zur Therapie oder Vorbeugung von Krankheiten auf der Grundlage einer α-Rezeptor-Blockierwirkung innerhalb von ca. 6 bis 8 h oder sogar mehr wie nicht kürzer als 12 h ergeben.
Der Begriff "Dosierung" bedeutet die Vorgehensweise zur Anwendung einer pharmazeutischen Zubereitung zur nachhaltigen Freisetzung, die Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und einen Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung enthält, an Patienten zur Therapie oder Vorbeugung bestimmter Krankheiten auf der Grundlage einer Adrenalin-Rezeptor-Blockierwirkung. Beispielsweise bedeutet der Begriff "verabreicht nach einem Mahl", dass die Verabreichung nach ca. 30 min seit der Einnahme des Mahls erfolgt. "Mit keiner Einschränkung für die Nahrung" bedeutet, dass es, bei Verabreichung einer Zubereitung, die z.B. keinen Nahrungseffekt auf die Bioverfügbarkeit unabhängig von der Einnahme von Mahlzeiten ausübt und aufweist, keine Einschränkung bei der Verabreichung der Zubereitung gibt, wie diejenige, dass die Verabreichung nach einem Mahl (ca. 30 min nach Einnahme des Mahls) oder vor einem Mahl (ca. 30 min vor Einnahme des Mahls) zu erfolgen hätte. "Verabreicht unter einer Echt-Bedingung" bedeutet, dass die Verabreichung ohne Verdauung von Nahrung über mindestens 8 h erst nach diesem Zeitraum erfolgt .
Der Begriff "bioäquivalent" bedeutet, dass das 90 %-Vertrauensintervall des Verhältnisses des Mittelwertes einer Test-Zubereitung zu demjenigen einer Referenz-Zubereitung, betreffend AUC und C_max, im Bereich von 80 bis 125 % liegt.
Der Begriff "Gegenreaktion" bedeutet eine Wirkung, die den Effekt darstellt, der Tamsulosin innewohnt, das zur Therapie und Vorbeugung der Krankheiten auf der Grundlage einer Adrenalin-Rezeptor-Blockierwirkung angewandt worden ist.
Die "Bioverfügbarkeit" bedeutet die Geschwindigkeit und das Ausmaß der unveränderten Substanz oder eines wirksamen Metabolits davon, welche in den systemischen Kreislauf gelangen.
Der Begriff "bioäquivalente Zubereitung" bedeutet eine Zubereitung, worin deren Bioverfügbarkeit äquivalent ist.
Im Vergleich mit der derzeitigen oralen Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält, das nun zur klinischen Festlegung bereitgestellt wird, weist die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung ein gleichwertiges oder sogar besseres Wirkvermögen auf und verringert ferner die gegenläufigen Vorfälle wie Gegenreaktionen (z.B. posturalen Unterdruck). Außerdem stellt sie eine Zusammensetzung mit ausgezeichneten Effekten dar, und zwar dahingehend, dass die Dosismengen erhöht werden können und keine Einschränkung bei der Einnahme von Mahlzeiten besteht. Deshalb eignet sich die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung der vorliegenden Erfindung in hohem Maß als nachhaltig freigesetzte Zubereitung, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält, zur oralen Anwendung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zur oralen Anwendung gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun im Folgenden detailliert erläutert.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist durch ein spezifisches C_min/C_max gekennzeichnet. Als Ergebnis der Aneignung eines solchen kennzeichnenden Merkmals, setzt die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in nachhaltiger Weise so frei, dass Plasma-Tamsulosinkonzentrationen innerhalb eines wirkungsvollen Bereichs zur Therapie oder Vorbeugung von Krankheiten auf der Grundlage einer α-Rezeptor-Blockierwirkung erstellt werden, wobei in wirkungsvoller Weise Gegenreaktionen verringert sind.
Tamsulosin ist (R)(-)-5-[2-[[2-(o-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid und wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Chem. 1
Es ist bekannt gewesen, dass Tamsulosin oder sein pharmazeutisch zulässiges Salz αeine α-Rezeptor-Blockierwirkung aufweisen und insbesondere sein Hypochlorid (das Tamsulosin-Hydrochlorid) eine α-Rezeptor-Blockierwirkung in der Harnröhre und der Prostata aufweist und gewöhnlich als eine Arznei zur Verbesserung urinärer Disfunktionen im Zusammenhang mit gutartiger Prostata-Hyperplasie durch Herabsetzung des prostatischen Drucks in der Harnröhre zur Anwendung gelangt ist. Ferner ist Tamsulosin-Hydrochlorid eine sehr nützliche Arznei im klinischen Test, weil klinisch bestätigt worden ist, dass es zur Therapie von Symptomen des unteren Harntrakts wirkungsvoll ist.
Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sind zuerst in JP-A-56-110665 offenbart worden. Tamsulosin ist zur Bildung pharmazeutisch zulässiger Säure- und Base-Additionssalze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren oder Basen befähigt. Derartige Salze sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Beispiele solcher Salze sind Salze mit anorganischen Säuren wie mit Salz-, Schwefel- und Phosphorsäure, Salze mit organischen Säuren wie mit Ameisen-, Apfel-, Zitronen- und mit Bernsteinsäure, Salze mit Alkalimetallen wie mit Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie mit Calcium und Magnesium, usw.. In der vorliegenden Erfindung ist das am meisten bevorzugte Salz das Hydrochlorid. Die entsprechenden Salze können mit üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die Dosis von Tamsulosin oder seines pharmazeutisch zulässigen Salzes kann in geeigneter Weise für jeden Fall ermittelt und festgelegt werden, wobei dem Verabreichungsweg, dem Krankheitssymptom sowie dem Alter und Geschlecht der Patienten Rechnung zu tragen ist, obwohl es keine besondere Einschränkung dafür zumindest insofern gibt, als durch die entsprechende Dosis eine pharmazeutisch wirkungsvolle Menge zur Therapie oder Vorbeugung spezifischer Krankheiten bereitgestellt wird. Gewöhnlich stellt diese Dosis eine wirkungsvolle Menge zur Therapie oder Vorbeugung einer Krankheit dar, die auf einer α-Rezeptor-Blockierwirkung beruht, und sie beträgt beispielsweise 0,1 bis 2 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mg, bevorzugter 0,1 bis 1,2 mg und noch bevorzugter 0,4 bis 0,8 mg. Zur Verbesserung einer urinären Disfunktion im Zusammenhang mit gutartiger prostatischer Hyperplasie beträgt die Dosis 0,1 bis 0,2 mg pro Tag im Japan und 0,4 bis 0,8 mg pro Tag in Europa und Amerika. Werden Tamsulosin oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon für weitere Indikationen neben der urinären Disfunktion verwendet, wäre eine Dosis von mehr als 0,8 mg bis zu ca. 2 mg zu erwarten.
Tamsulosin oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind leicht mittels Herstellverfahren, die in JP-A-56-110665 und in JP-A-62-114952 genannt sind, oder mit ähnlichen Herstellverfahren verfügbar. Neben den oben genannten Patenten sind die Substanzen auch mittels Herstellverfahren verfügbar, die in der Internationalen Offenlegungsschrift WO 2002/68382, der Koreanischen Patentoffenlequngsschrift WO 2002/85278, der Internationalen Offenlegungsschrift WO 2003/35608 und in der Internationalen Offenlegungsschrift WO 2003/37850 oder WO 2003/37851 genannt sind.
Bezüglich der maximalen Plasma-Tamsulosinkonzentration (C_max) und eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, deren Werte durch die vorliegende Erfindung festgelegt sind, bedeuten diese die maximale Plasma-Konzentration, wenn Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und ein Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung oral und das Tamsulosin mit einer Dosis von 0,4 mg anfänglich über den Mund verabreicht werden, wobei dieser Wert dann ca. 20 ng/mL oder weniger beträgt.
Wird Tamsulosin-Hydrochlorid mit einer Dosis von 0,4 mg jeden Tagen verabreicht, beträgt die C_max vorzugsweise nicht mehr als ca. 20 ng/mL, bevorzugter nicht mehr als ca. 16 ng/mL und noch bevorzugter nicht mehr als ca. 12 ng/mL. Wird Tamsulosin-Hydrochlorid mit einer Dosis von 0,8 mg jeden Tag verabreicht, beträgt die C_max vorzugsweise nicht mehr als ca. 40 ng/mL, bevorzugter nicht mehr als ca. 32 ng/mL und noch bevorzugter nicht mehr als ca. 24 ng/mL. Wird Tamsulosin-Hydrochlorid mit einer Dosis von 1,2 mg jeden Tag verabreicht, beträgt die C_max vorzugsweise nicht mehr als ca. 60 ng/mL, bevorzugter nicht mehr als ca. 48 ng/mL und noch bevorzugter nicht mehr als ca. 36 ng/mL.
Daneben beträgt in der derzeitigen Tamsulosin-Zubereitung die maximale Konzentration im Plasma bei deren oraler Verabreichung mit einer Dosis 0,4 mg nach Einnahme eines Mahls ca. 10 ng/mL, und bei oraler Verabreichung unter einer Echt-Bedingung beträgt die maximale Konzentration im Plasma ca. 17 ng/mL. Es wird davon ausgegangen, dass die maximale Plasma-Konzentration und Absorptionsgeschwindigkeit der Arznei eine Rolle bei der Ausprägung des posturalen Unterdrucks durch das Tamsulosin spielen sollte. Diesbezüglich ist die weitere nachhaltig erfolgende Freisetzung der Arznei aus einer Zubereitung ebenfalls von Nutzen.
Gewöhnlich hängt die maximale Konzentration im Plasma nach oraler Verabreichung von der Dosis der Arznei ab. Der Wert [C_max/(Dosis)], worin die C_max, die durch die vorliegende Erfindung festgelegt ist, durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon dividiert wird, ist der Wert, worin die C_max durch die Dosis normalisiert ist und als nützlicher Parameter erachtet wird, um die in vivo-Pharmakokinetiken der Arznei bei Verabreichung mit einer Vielzahl von Dosismengen zu ergründen. Werden Zubereitungen der vorliegenden Erfindung oral verabreicht, beträgt der Wert [C_max/(Dosis)] nicht mehr als ca. 40 × 10^–6 mL^–1. Vorzugsweise beträgt er nicht mehr als ca. 30 × 10^–6 mL^–1.
Ist dieser Wert größer, besteht die Gefahr, dass Gegenreaktionen wie posturaler Unterdruck auftreten.
Die minimale Plasma-Konzentration (C_min) von Tamsulosin und eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, die durch die vorliegende Erfindung festgelegt ist, bedeutet die Plasma-Konzentration von Tamsulosin 24 h nach der oralen Verabreichung von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zusammen mit dem Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung, und diese wird als C_min (ng/mL) bezeichnet. Bei Tamsulosin beträgt die C_min nicht weniger als ca. 4 ng/mL. Die Signifikanz des Wertes beruht auf den klinischen Daten, die bezüglich des Wirkvermögens und von Gegenreaktionen in vielen klinischen Fällen belegt und bestätigt wurden. Beispielsweise beträgt, wenn Tamsulosin-Hydrochlorid oral mit einer Dosis von 0,4 mg in einer nachhaltig freigesetzten Zubereitung als ein Mittel zur Verbesserung urinärer Störungen, die mit Prostatismus einhergehen, verabreicht wird, die C_min ca. 4 ng/mL oder mehr. Die C_min schwankt in Abhängigkeit von der Dosis der Arznei. Der Wert [C_min(Dosis)], worin die C_min die gemäß der vorliegenden Erfindung festgelegt wird, durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon dividiert ist, ist der Wert, worin C_min durch die Dosis normalisiert ist und als nützlicher Parameter erachtet wird, um die in vivo-Pharmakokinetiken der Arznei bei Verabreichung mit einer Vielzahl von Dosismengen zu ergründen. Werden Zubereitungen der vorliegenden Erfindung oral verabreicht, beträgt der Wert [C_min/(Dosis)] nicht mehr als ca. 10 × 10^–6 mL^–1. Ist dieser Wert kleiner, besteht die Gefahr, dass ein hinreichender pharmakologischer Effekt zur Anwendung als therapeutisches Mittel für urinäre Störungen, die mit Prostatismus einhergehen, nicht zu erwarten ist.
Es wird, betreffend Tamsulosin und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, das Verhältnis der minimalen Plasma-Tamsulosinkonzentration zur maximalen Plasma-Tamsulosinkonzentration als C_min/C_max ausgedrückt. Dieses C_min/C_max-Verhältnis, das durch die vorliegende Erfindung festgelegt ist, beträgt ca. 0,4 bis weniger als ca. 1. Beträgt das C_min/C_max-Verhältnis weniger als 0,4, können Gegenreaktionen wie ein postulierter Unterdruck, der bei Verabreichung der derzeitigen Zubereitungen unter einer Echt-Bedingung beobachtet wird, auftreten.
Im Übrigen beträgt das C_min/C_max-Verhältnis in den derzeitigen Tamsulosin-Zubereitungen ca. 0,222 + 0,015 unter Echt-Bedingung, und es beträgt ca. 0,355 + 0,113 nach Einnahme einer Mahlzeit.
Wie oben erwähnt, gibt es beim Bereich der Plasma-Tamsulosinkonzentrationen keine besondere Einschränkung, unter der Voraussetzung, dass Tamsulosin oder die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, die als Wirksubstanz fungieren, einen Plasmaspiegel beibehalten, der pharmakologisch wirkungsvoll zur Therapie oder Vorbeugung der Krankheit ist, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung, die Tamsulosin oder die pharmazeutisch zulässigen Salze davon und einen Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zubereitung enthält, oral verabreicht wird.
Bezüglich der Bestimmung der Tamsulosin-Hydrochlorid-Konzentration in menschlichem Plasma besteht keine besondere Einschränkung, wenn diese in menschlichem Plasma bestimmt wird. Beispiele davon sind Verfahren, die im Folgenden beschrieben werden:
1. Yoshiaki Soeishi et al., "Sensitive method for the determination of tamsulosin in human plasma using high-performance liquid chromatography with fluorescence detection", Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, Band 533, 1990, S. 291-296,
2. Hiroshi Matsushima et al., "Highly sensitive method for the determination of tamsulosin hydrochloride in human plasma dialysate, plasma and urine by high-performance liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry", Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, Band 695, 2. 1997, S. 317-327.
Ein detailliertes Beispiel stellt das folgende Verfahren dar:
Blutproben werden von jeder Person zur Bestimmung von Tamsulosin für einen vorbestimmten Zeitpunkt erhalten. Plasmaproben werden durch Zentrifugation bei ca. 4°C über 10 min bei 1500 g (3500 U/min) gesammelt und bei -70°C bis zur Analyse aufbewahrt. Die Proben werden bezüglich ihres Tamsulosin-Gehalts gemäß einem Verfahren auf Basis einer Flüssig-Flüssig-Extraktion und anschließender Umkehrphasen-HPLC analysiert. Der endgültige Nachweis wird mit einem Fluoreszenzspektrometer durchgeführt.
3. Ein in der Praxis durchführbares Verfahren zur Bestimmung von Tamsulosin-Hydrochlorid in Plasma ist auch in EP-B 0 194 838 offenbart. Gemäß diesem Verfahren werden 0,5 mL einer wässrigen Lösung einer internen Standardsubstanz (enthaltend 0,5 μg Amsulalol-Hydrochlorid) zu 1,5 mL Plasma gegeben. Im Anschluss daran wird 1 mL einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und die Wirksubstanz wird mit 4 mL Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wird ferner mit 2,5 mL 0,4 N Salzsäure extrahiert. Die so erhaltene Salzsäure-Schicht wird auf einen schwach alkalischen pH-Wert durch Zugabe von 2 mL einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat eingestellt und dann mit 4 mL Ethylacetat erneut extrahiert.
Nach Zugabe von 0,05 mL einer wässrigen Lösung von 0,1 M Natriumhydrogencarbonat und von 0,1 mL einer Aceton-Lösung von 500 μg Dansylchlorid wird die Ethylacetat-Schicht abgetrennt und unter verringertem Druck (120 min, 35°C) eingedampft. Nach Zugabe von 4 mL Ether zur Mischung wird die organische Schicht mit 5 mL Wasser und dann mit 5 mL 0,2 N wässriger Salzsäure-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wird in 0,05 mL einer Benzol-Methanol-Mischung (100:1) aufgenommen. Die Wirksubstanz wird durch Flüssigchromatografie unter den folgenden Bedingungen bestimmt:

Detektor: Fluoreszenzfotometer (Anregungswellenlänge: 365 nm, Fluoreszenzwellenlänge: 500 nm)
Säule: Rohr aus Edelstahl mit 4 mm Innendurchmesser und 250 mm Länge, gepackt mit 5 μm Kieselgel als Füllstoff (z.B. Lichrobsorb SI 100 von Merck & Co.)
Säulen-Temperatur: 10°C
Fließgeschwindigkeit: konstanter Fluss von 1,2 bis 1,9 mL pro min Die Retentionszeit für Dansyl-Tamsulosin beträgt 8,1 min, und diejenige für Dansyl-Amsulalol beträgt 12,5 min, beide bei einer Eluierfließgeschwindigkeit von 1,4 mL/min

Beim Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Anwendung zusammen mit dem Tamsulosin oder den pharmazeutisch zulässigen Salzen davon gibt es keine besondere Einschränkung, solange es sich um einen Träger, eine pharmazeutische Zubereitung oder eine pharmazeutische Verfahrenstechnik handelt, mit denen wirkungsvolle Plasma-Tamsulosinkonzentrationen beibehalten bleiben, die wirkungsvoll zur Therapie oder Vorbeugung der Krankheiten sind. Beispiele des Trägers (oder der pharmazeutischen Zubereitung oder der pharmazeutischen Verfahrenstechnik), mit denen derartige Zusammensetzungen und Komponenten erstellt werden, sind (A) eine nachhaltig freigesetzte Hydrogel-bildende Zubereitung, mit welcher die Zubereitung nahezu vollständig während ihres Verweilens im Magen und Dünndarm der oberen Bereiche des Magen-Darm-Trakts geliert wird, wobei diese auch ein Arznei-Freisetzvermögen sogar im Darm des unteren Bereichs des Magen-Darm-Trakts aufweist, (B) eine Zubereitung eines osmotischen Pumpen-Typs, (C) eine Gel-Zubereitung, worin eine Vielzahl von Gummiprodukten kombiniert sind, (D) eine Zubereitung aus einer Mehrschicht-Tablette, umfassend eine geometrisch angeordnete Arznei-Schicht und eine oder mehrere Freisetzungs-Steuerungsschicht(en), (E) eine innerhalb des Magens verweilende Zubereitung unter Verwendung eines Quellungspolymers, (F) eine Matrix-Zubereitung unter Verwendung eines wasserlöslichen Polymers, usw.. Alle Zusammensetzungen oder Verfahrenstechniken für pharmazeutische Zubereitungen, die derartige Verfahrenstechniken für pharmazeutische Zubereitungen betreffen, sind in die vorliegende Erfindung einbezogen.
(A) Hydrogel-bildende Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung
Der Träger, der hierin für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung verwendet wird, umfasst ein Additiv, durch welches Wasser in den Innenbereich der Zubereitung einzudringen vermag (welches auch als Geliermittel, als Mittel zur Förderung der Gelierung oder als hydrophile Grundlage bezeichnet werden kann und in der vorliegenden Beschreibung insgesamt als "hydrophile Grundlage" abgekürzt wird), sowie eine Polymersubstanz, die ein Hydrogel bildet (ein Hydrogel-bildendes Polymer).
Was die "hydrophile Grundlage" betrifft, gibt es keine besondere Einschränkung, solange diese fähig ist, aufgelöst zu werden, bevor das Hydrogel-bildende Polymer geliert wird, das für die pharmazeutische Zubereitung verwendet wird. Was diese hydrophile Grundlage betrifft, ist die bevorzugte diejenige, bei welcher die zur Auflösung von 1 g des Substrats benötigte Wassermenge nicht mehr als 5 mL (bei 20 + 5°C) oder bevorzugter nicht mehr als 4 mL (bei der gleichen Temperatur) beträgt, und je höher die Löslichkeit in Wasser ist, um so höher ist der Eindringeffekt von Wasser in die Zubereitung. Beispiele einer solchen hydrophilen Grundlage sind Polymere mit einer hohen Löslichkeit in Wasser wie Polyethylenglykol (PEG: z.B. PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 und PEG 20000 (Handelsnamen), (hergestellt von NOF), Zuckeralkohole wie D-Sorbit und Xylit, Polysaccharide wie Zucker, wasserfreie Maltose, D-Fructose, Dextran (z.B. Dextran 40) und Glucose, oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl (HCO: z.B. Cremophor RH 40, hergestellt von BASF) und HCO-40 und HCO-60 (hergestellt von Nikko Chemicals), Polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol (z.B. Puluronic F 68 (hergestellt von Asahi Denka)) und höhere Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan (Tween: z.B. Tween 80 (hergestellt von Kanto Kagaku)), Salze wie Natrium- und Magnesiumchlorid, organische Säuren wie Zitronen- und Weinsäure, Aminosäuren wie Glycin-, β-Alanin- und Lysin-Hydrochlorid, und Aminozucker wie Meglumin. Ganz besonders bevorzugte Beispiele sind PEG 6000, PVP und D-Sorbit. Was die hydrophile Grundlage für die pharmazeutische Zusammensetzung betrifft, können eine Komponente oder zwei oder mehrere gemeinsam verwendet werden.
Das Verhältnis der hydrophilen Grundlage in der Zubereitung hängt von den charakteristischen Eigenschaften (wie der Löslichkeit und dem therapeutischen Effekt) und der darin enthaltenen Menge der Arznei, der Löslichkeit der hydrophilen Grundlage, den charakteristischen Eigenschaften des Hydrogelbildenden Polymers, dem Zustand des Patienten bei der Verabreichung usw. ab, und bevorzugt ist ein solches Verhältnis, bei welchem die Zubereitung fähig ist, nahezu vollständig geliert zu werden, während die Zubereitung im oberen Bereich des Magen-Darm-Trakts zurückgehalten wird. Obwohl die Verweilzeit der Zubereitung im oberen Bereich des Magen-Darm-Trakts in Abhängigkeit von der Spezies und auch unter den Einzelpersonen schwankt, beträgt sie ca. 2 h bei Hunden und 4 bis 5 h bei Menschen nach der Verabreichung (Br. J. Clin. Pharmac. (1988), 26, 435-443). Daher kann, beim Menschen, die Zubereitung vorzugsweise nahezu vollständig in 4 bis 5 h nach der Verabreichung geliert werden. Im Allgemeinen beträgt das Verhältnis der hydrophilen Grundlage ca. 5 bis 80 Gew.-% oder vorzugsweise ca. 5 bis 60 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zubereitung. Was die Menge der hydrophilen Grundlage betrifft, schreitet die Gelierung nicht zur Innenfläche voran, und die Freisetzung im Darm ist nicht hinreichend, wenn die Menge ungenügend ist. Andererseits schreitet, wenn die hydrophile Grundlage zu viel vorhanden ist, die Gelierung in kurzer Zeit voran, wobei aber die entstandenen Gele leicht zerfallen und eine rasche Freisetzung der Arznei beobachtet wird, wodurch es ermöglicht wird, dass ein genügend nachhaltige Freisetzung nicht erzielt wird. Außerdem gibt es, wegen der großen Menge des Substrats, den Nachteil, dass die Größe der Zubereitung selbst größer wird.
Es ist notwendig für die Hydrogel-bildenden Polymeren, die hierin verwendet werden, dass sie die entsprechenden physikalischen Eigenschaften aufweisen, einschließlich einer Viskosität in der genug gelierten Zubereitung, die der Kraft zu widerstehen vermag, die durch eine Kontraktionsbewegung des Magen-Darm-Trakts bei der Verdauung von Nahrung erzeugt wird und fähig ist, sich zum Darm des unteren Bereichs des Magen-Darm-Trakts zu bewegen, ohne dass die Form der Zubereitung zerstört wird.
Was das hier verwendete Hydrogel-bildende Polymer betrifft, ist dasjenige bevorzugt, das eine hohe Viskosität bei Gelierung aufweist. Beispielsweise beträgt die Viskosität einer 1%igen wässrigen Lösung davon bei 25°C nicht weniger als 1.000 cps, was besonders bevorzugt ist. Übrigens hängt das Verhalten der polymeren Substanz auch von seinem Molekulargewicht (dem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht) ab, und bezüglich der polymeren Substanz, die ein Hydrogel bildet, das für die Zubereitung anwendbar ist, ist eine Substanz mit höherem Molekulargewicht bevorzugt, und diejenige mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von nicht weniger als 2.000.000 ist ebenfalls bevorzugt, oder diejenige mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von nicht weniger als 4.000.000 ist noch bevorzugter. Beispiele einer solchen polymeren Substanz sind Polyethylenoxid (PEO) mit einem Molekulargewicht von nicht weniger als 2.000.000, und, bezogen auf Handelsnamen, sind diese z.B. Polyox WSR-303, ein Handelsname (Durchschnittsmolekulargewicht: 7.000.000; Viskosität: 7.500 bis 10.000 cps (1%ige wässrige Lösung bei 25°C)), Polyox WSR-Koagulans (Durchschnittsmolekulargewicht: 5.000.000; Viskosität: 5.500 bis 7.500 cps (gleiche Bedingung)), Polyox WSR-301 (Durchschnittsmolekulargewicht: 4.000.000, Viskosität: 1.650 bis 5.000 cps (gleiche Bedingung)), Polyox WSR-N-60K (Durchschnittsmolekulargewicht: 2.000.000; Viskosität: 2.000 bis 4.000 cps (2 %ige wässrige Lösung bei 25°C)) (alle hergestellt von Union Carbide), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (mit Handelsnamen wie Metolose 90 SH 100000 (Viskosität: 4.100 bis 5.600 cps (1%ige wässrige Lösung bei 20°C)), Metolose 90SH 50000 (Viskosität; 2.900 bis 3.900 cps (gleiche Bedingung)) und Metolose 90 SH 30000 (Viskosität: 25.000 bis 35.000 cps (2%ige wässrige Lösung bei 20°C)) (alle hergestellt von Shinetsu Chemical), Carboxymethylcellulose-Natrium (CMC-Na) (mit Handelsnamen wie San Rose F-15 OMC (Durchschnittsmolekulargewicht: 200.000; Viskosität: 1.200 bis 1.800 cps (1%ige wässrige Lösung bei 25°C)), San Rose F- 1000 MC (Durchschnittsmolekulargewicht: 420.000; Viskosität: 8.000 bis 12.000 (gleiche Bedingung)) und San Rose F-300 MC (Durchschnittsmolekulargewicht: 300.000; Viskosität: 2.500 bis 3.000 Cps (gleiche Bedingung) (hergestellt von Nippon Paper Industries), Hydroxyethylcellulose (HEC) (mit Handelsnamen wie HEC Daicel SE 850 (Durchschnittsmolekulargewicht: 1.480.000; Viskosität: 2.400 bis 3.000 cps (1%ige wässrige Lösung bei 25°C)) und HEC Daicel SE 900 (Durchschnittsmolekulargewicht: 1.560.000; Viskosität: 4.000 bis 5.000 cps (gleiche Bedingung)) (hergestellt von Daicel Chemical Industries) und Carboxyvinyl-Polymer (wie Carbopol 940 (Durchschnittsmolekulargewicht: ca. 2.500.000) (hergestellt von B.F. Goodrich). Bevorzugt ist ein PEO mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von nicht weniger als 2.000.000. Bei der nachhaltigen Freisetzung über einen langen Zeitraum wie nicht kürzer als 12 h sind Polymere mit höheren Molekulargewicht, die vorzugsweise ein Durchschnittsmolekulargewicht von nicht weniger als 4.000.000 aufweisen, und diejenigen mit höherer Viskosität, die vorzugsweise eine Viskosität der 1%igen wässrigen Lösung von nicht weniger als 3.000 cps bei 25°C aufweisen, in vorteilhafter Weise aufgelistet und zu nennen. Bezüglich der Hydrogel-bildenden Polymersubstanzen als solche, können nur eine Komponente oder auch zwei oder mehrere gemeinsam verwendet werden. Eine Mischung aus zwei oder mehr polymeren Substanzen mit einem Verhalten, das das oben genannte Verhalten insgesamt erfüllt, kann ebenfalls in vorteilhafter Weise als das Hydrogelbildende Polymersubstanz verwendet werden.
Um ein Freisetzvermögen der Arznei im Darm bei Menschen zu ergeben, ist es notwendig, dass nach mindestens 6 bis 8 h oder vorzugsweise nach nicht kürzer als 12 h seit der Verabreichung ein Teil der gelierten Zubereitung im Darm zurückbleibt. Zur Bildung einer Hydrogel-Zubereitung mit einem solchen Verhalten ist es bevorzugt, dass, ganz allgemein in einer Zubereitung von nicht mehr als 600 mg pro Tablette, das Verhältnis der Hydrogel-bildenden Polymersubstanz zur Gesamtzubereitung 10 bis 95 oder vorzugsweise 15 bis 90 G/G % und dessen Menge pro Tablette der Zubereitung nicht weniger als 70 mg pro Tablette oder vorzugsweise nicht weniger als 100 mg pro Tablette betragen, obwohl dies in Abhängigkeit von der Größe der Zubereitung, dem Typ der polymeren Substanz, der Menge und dem Verhalten des Additivs zum Eindringen von Wasser in die Arznei und in die Tabletten usw. schwankt. Beträgt die oben genannte Menge weniger, vermag die Zubereitung einer Erosion im Magen-Darm-Trakt während der Langzeit-Reise nicht Stand zu halten, wobei auch die Gefahr besteht, dass eine genügend lang andauernde Freisetzung nicht bewerkstelligt wird.
Wird Polyethylenoxid als das Hydrogel-bildende Polymer verwendet, werden gelbes und/oder rotes Eisen(III)oxid (Ferrioxide) in solch einer Menge zugefügt, die die Freisetzcharakteristik der Arznei im Zeitablauf nicht verändert.
Gelbes oder rotes Eisen(III)oxid können entweder alleine oder zusammen verwendet werden.
Bezüglich des Verhältnisses von gelbem und/oder rotem Eisen(III)oxid in der Zubereitung, besteht keine besondere Einschränkung, solange es einen solchen Wert aufweist, dass eine Matrix-Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung stabilisiert wird und deren Arznei-Freisetzcharakteristik dadurch nicht verändert wird. Ein solches Verhältnis zur Gesamtzubereitung beträgt vorzugsweise 1 bis 20 und bevorzugter 3 bis 15 G/G %. In der "physikalischen Mischung in einer Matrix" aus gelbem und/oder rotem Eisen(III)oxid beträgt es vorzugsweise 1 bis 20 und bevorzugter 3 bis 15 G/G %, bezogen auf die gesamte Zubereitung. Beispielsweise beträgt es, beim roten Eisen(III)oxid vorzugsweise 5 bis 20 und bevorzugter 10 bis 15 G/G %, bezogen auf die gesamte Zubereitung. Beim gelben Eisen(III)oxid beträgt es vorzugsweise 1 bis 20 und bevorzugter 3 bis 10 G/G %. Werden gelbes und/oder rotes Eisen(III)oxid mittels eines "Filmüberzugs" eingesetzt, beträgt es vorzugsweise 0,3 bis 2 und bevorzugter 0,5 bis 1,5 %, bezogen auf das Gewicht der Tablette. Dabei beträgt die Konzentration von gelbem oder rotem Eisen(III)oxid im Film vorzugsweise 5 bis 50 und bevorzugter 10 bis 20 %.
Der hier verwendete Begriff "physikalische Mischung in der Matrix" bedeutet, dass z.B. Arznei, Polyethylenoxid und das oben genannte Eisen(III)oxid einheitlich so dispergiert werden, dass die Arznei und das Eisen(III)oxid einheitlich in PEO dispergiert sind, das ein Hauptsubstrat der die Freisetzung steuernden Komponente darstellt. Der Begriff "Filmüberzug" bedeutet, dass z.B. das oben genannte Eisen(III)oxid in einer Lösung aus wasserlöslichem Polymer wie aus Hydroxypropylmethylcellulose gelöst oder suspendiert ist und als Überzug auf getrennt zubereiteten Tabletten als dünner Film vorliegt. Gewöhnlich können das gelbe und/oder rote Eisen(III)oxid in jeder Fläche in der Zubereitung vorliegen. Beispielsweise können sie im Film wie als Filmüberzug, in den Körner nach Granulierung oder in einer Matrix (wie in der Nähe von Polyethylenoxid) usw. vorliegen.
Was das Verfahren zur Herstellung einer solchen pharmazeutischen Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung betrifft, besteht keine besondere Einschränkung, solange es sich um ein Verfahren handelt, mit dem eine übliche Hydrogelbildende Zubereitung herstellbar ist. Als Beispiele können ein Kompressionstablettierverfahren, wobei Arznei, hydrophile Grundlage und Hydrogel-bildende Polymersubstanz gemeinsam, falls notwendig, mit Additiven wie mit gelbem und/oder rotem Eisen(III)oxid vermischt und komprimiert werden, ein Kapselkompressions-Füllverfahren, ein Extrusions-Formungsverfahren, wobei die entsprechenden Mischungen geschmolzen, verfestigt und geformt werden, ein Spritzgussformungsverfahren usw. angegeben werden. Es ist auch möglich, dass, nach Formgebung, eine Überziehbehandlung wie ein übliches Zucker-Überziehverfahren und ein Film-Überziehverfahren angewandt werden. Es ist ferner möglich, eine Kapsel nach Formgebung zu befüllen.
(B) Zubereitung vom osmotischen Pumpen-Typ:
Eine Zubereitung vom osmotischen Pumpen-Typ ist eine Zubereitung, wobei osmotischer Druck genutzt wird, um eine Triebkraft zum Eindringen von Flüssigkeit in die Zubereitung durch eine semipermeable Membran zu erzeugen, welche die freie Diffusion der Flüssigkeit erlaubt, die freie Diffusion der Arznei oder des Osmagens aber nicht erlaubt. Daher weist die Wirkung des osmotischen Drucksystems charakteristische Eigenschaften dahingehend auf, dass die Freisetzung der Arznei ohne pH-Abhängigkeit bei konstanter Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum sogar unter Begleitumständen mit unterschiedlichen pH-Werten während des Durchgangs durch den Magen und den Darm nachhaltig beibehalten bleibt.
Über eine derartige Zubereitung wird von Santus und Baker berichtet, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature" in Journal of Controlled Release, 35, S. 1-21 (1995). Die Zubereitung ist auch in USsen 3,845,770, 3,916,899, 3,995,631, 4,008,719, 4,111,202, 4,160,020, 4,327,725, 4,519,801, 4,578,075, 4,681,583, 5,019,397 und 5,156,850 genannt, und der gesamte Inhalt, der in diesen Schriften genannt ist, ist in die vorliegende Beschreibung aufgenommen.
Die Zubereitung vom Typ einer osmotischen Druckpumpe weist einen zweischichtigen komprimierten Kern auf, der eine Arznei-Schicht, enthaltend Tamsulosin oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid), und eine Drück-Schicht, die mit einer semipermeablen Membran überzogen ist, durch welche Wasser und externe Flüssigkeiten, aber nicht Arznei, Osmagens oder Osmopolymer usw. hindurchgehen. Die semipermeable Membran ist mit mindestens einer Arznei-Ausgabeöffnung zur Verbindung der Innenfläche der Zubereitung mit der Außenumgebung ausgerüstet. Daher weist die Zubereitung vom osmotischen Pumpen-Typ einen Mechanismus auf, und zwar so, dass, nach deren Verabreichung über den Mund, Flüssigkeit wie Wasser durch die semipermeable Membran in die Innenfläche der Zubereitung wandern und, wegen der sich ergebenden osmotischen Wirkung, Tamsulosin in nachhaltiger Weise mit konstanter Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum durch die Arznei-Ausgabeöffnung hindurch freigesetzt wird.
Die Arznei-Schicht enthält Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid) im Zustand einer Mischung mit ausgewählten Additiven.
Wie nachfolgend detailliert erläutert wird, enthält die Drück-Schicht eine osmotisch aktive Komponente oder osmotisch aktive Komponenten, sie enthält aber kein Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon. Die osmotische Druck-Komponente oder die osmotischen Druck-Komponenten ist/sind repräsentativ aus einem Osmagens (osmotischen Agens) und einem oder mehreren Osmopolymer(en) zusammengesetzt. Der hier verwendete Begriff "Osmopolymer" steht für ein Polymer mit relativ großem Molekulargewicht, das eine Quellung bei Absorption von Flüssigkeit zeigt und ergibt, um so Tamsulosin durch eine Arznei-Ausgabeöffnung freizusetzen.
Was die hier verwendete semipermeable Membran betrifft, besteht keine besondere Einschränkung, solange sie eine hohe Permeabilität für äußere Flüssigkeiten wie Wasser und Körperflüssigkeiten aufweist, für Tamsulosin, Osmagens, Osmopolymer usw. im Wesentlichen aber undurchlässig ist. Eine solche semipermeable Membran ist inhärent nicht-erosiv und im Körper unlöslich.
Semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere usw. können für das zur Bildung einer semipermeablen Membran eingesetzte Polymer aufgelistet und angegeben werden. Was das Material für das Polymer als solches betrifft, können Polymere vom Cellulose-Typ wie Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether verwendet werden. Betreffend das Polymer eines Cellulose-Typs, wird dasjenige verwendet, dessen Substitutionsgrad (DS) der Anhydroglucose-Einheit mehr als 0 und nicht mehr als 3 beträgt. Der Substitutionsgrad (DS) steht für eine Durchschnittszahl der Hydroxylgruppe, die ursprünglich auf der Anhydroglucose-Einheit vorliegt und mit einem Substituent substituiert oder zu einer anderen Gruppe umgesetzt wird. Die Anhydroglucose-Einheit kann teilweise oder vollständig mit einer Gruppe wie Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und mit einer ein semipermeables Polymer bildenden Gruppe substituiert sein (hierbei enthält der organische Rest 1 bis 12 oder vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome).
Betreffend die semipermeable Zusammensetzung, werden ein oder mehrere Mitglieder verwendet, ausgewählt aus der Gruppe, repräsentativ bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylat, Mono-, Di- und Trialkenylat, Mono-, Di- und Triaroylat usw.. Repräsentative Polymere sind Celluloseacetat mit 1,8 bis 2,3 DS und 32 bis 39,9 % Acetyl-Gehalt, Cellulosediacetat mit 1 bis 2 DS und 21 bis 35 Acetyl-Gehalt, Cellulosetriacetat mit 2 bis 3 DS und 34 bis 44,8 % Acetylgehalt, usw.. Noch spezifischere Polymere des Cellulose-Typs sind Cellulosepropionat mit 1,8 DS und 38,5 Propionyl-Gehalt, Celluloseacetatpropionat mit 1,5 bis 7 Acetyl-Gehalt und 39 bis 42 % Propionyl-Gehalt, Celluloseacetatpropionat mit 2,5 bis 3 % Acetyl-Gehalt, 39,2 bis 45 durchschnittlichem Propionyl-Gehalt und mit 2,8 bis 5,4 Hydroxyl-Gehalt, Celluloseacetatbutyrat mit 1,8 DS, 13 bis 15 Acetyl-Gehalt und mit 34 bis 39 % Butyryl-Gehalt oder mit 2 bis 29 % Acetyl-Gehalt und 17 bis 53 % Butyryl-Gehalt und mit 0,5 bis 4,7 % Hydroxyl-Gehalt, Cellulose-triacylat mit 2,6 bis 3 DS (wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat), Cellulosediester mit 2,2 bis 2,6 DS (wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat und Cellulosedicaprylat) und gemischte Celluloseester (wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptanoat usw.). Die semipermeablen Polymeren sind in US 4,077,407 genannt, und derartige Polymere sind durch Synthese gemäß einem Verfahren verfügbar, das in "Encyclopedia of Polymer Science and Technology", Band 3, Seiten 325 bis 354 (1964), Interscience Publishers, Inc., New York, N.Y., genannt ist. Bezüglich der eingesetzten Kompoundiermenge des Polymers bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange diese eine Menge darstellen, mit welcher die Permeabilität für äußere Flüssigkeiten wie Wasser und Körperflüssigkeiten hoch, für Tamsulosin, Osmagens, Osmopolymer usw. im Wesentlichen aber nicht gegeben ist, wobei allerdings die entsprechende Menge vorzugsweise 6 bis 20 oder noch bevorzugter 8 bis 18 G/G % beträgt, bezogen auf das Gewicht des zweischichtigen komprimierten Kerns, der die Arznei- und Drück-Schicht umfasst.
Das semipermeable Polymer zur Bildung der semipermeablen Membran schließt ferner Celluloseacetaldehyddimethylacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Cellulosedimethylaminoacetat, semipermeables Polyurethan, semipermeables sulfoniertes Polystyrol, oder ein vernetztes selektiv semipermeables Polymer, gebildet durch Co-Fällung von Anion und Kation, offenbart in USsen 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 und 3,546,142, ein semipermeables Polymer, ein semipermeables Polystyrol-Derivat, semipermeables Poly(natriumstyrolsulfonat) und semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid), offenbart in US 3,133,132 , und ein semipermeables Polymer mit einer Flüssigkeitspermeabilität von 10^–5 bis 10^–2 (cc mL/cm h atm), bezogen auf die hydrostatische Druckdifferenz oder die osmotische Druckdifferenz pro Atmosphäre beim Durchgang durch eine semipermeable Wand, ein. Solche Polymeren sind in USsen 3,845,770, 3,916,899 und 4,160,020 genannt und auch im "Handbook of Common Polymers", von Scott und Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio, beschrieben.
Die semipermeable Membran kann ein Fluss-Reguliermittel enthalten. Der hier verwendete Begriff "Fluss-Reguliermittel" steht für eine Substanz, die dabei hilft, die Flüssigkeitspermeabilität oder die Flüssigkeitsmenge anzupassen, die durch die semipermeable Membran hindurchgeht. Somit enthält ein "Fluss-Reguliermittel" eine Substanz, die die Wirkung aufweist, den Fluss zu steigern (nachfolgend bezeichnet als "Fluss-Steigerungsmittel"), oder eine Substanz, die die Wirkung aufweist, den Fluss abzusenken (nachfolgend bezeichnet als "Fluss-Absenkmittel"). Das Fluss-Steigerungsmittel ist im Wesentlichen hydrophil, während das Fluss-Absenkmittel im Wesentlichen hydrophob ist. Beispiele solcher Fluss-Steigerungsmittel sind polyhydrische Alkohole, Polyalkylenglykol, Polyalkylendiol und Alkylenglykolpolyester. Repräsentative Fluss-Steigerungsmittel schließen Polyethylenglykol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 usw., niedermolekulares Glykol wie Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und Polyamylenglykol, Polyalkylendiole wie Poly(1,3-propandiol), Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) usw., Fettsäureester von 1,3-Butylenglykol, 1,4-Pentamethylenglykol, 1,4-Hexamethylenglykol usw., Alkylentriole wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol usw., und Ester wie Ethylenglykoldipropionat, Ethylenglykolbutyrat, Butylenglykoldipropionat, Glycerylacetatester usw., ein. Die bevorzugten Fluss-Steigerungsmittel schließen Propylenglykol, bifunktionelle Copolymer-Polyoxyalkylene oder Derivate davon ein, die als Pluronic (Handelsmarke) (hergestellt von BASF) bekannt sind. Die repräsentativen Fluss-Absenkmittel schließen Alkyl- oder Alkoxy-substituiertes oder Alkyl- und Alkoxy-substituiertes Phthalat, wie Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat und Dimethylphthalat, [Di(2-ethylhexyl)phthalat], Arylphthalat wie Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat, unlösliche Salze wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat usw., unlösliche Oxide wie Titanoxid, Polymere in Pulver- oder Partikelform usw. wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon, Ester wie Zitrat, verestert mit einer langkettigen Alkylgruppe, und inaktive und Wasserundurchlässige Füllstoffe wie Harze ein, die mit einem Material zur Bildung einer semipermeablen Membran eines Cellulose-Typs kompatibel sind.
Die Kompoundiermenge des "Fluss-Reguliermittels", die in der semipermeablen Membran enthalten ist, beträgt ca. 0,01 bis ca. 20 G/G % oder mehr.
Die semipermeable Membran kann einen Weichmacher vom Phthalat-Typ wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, geradkettiges C_6-11-Phthalat, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat usw. enthalten, um der semipermeablen Membran Plastizität, Weichheit und Spreitungsvermögen zu verleihen, um die semipermeable Membran brüchig oder reissfest zu machen. Beispiele derartiger Weichmacher sind Nicht-Phthalat wie Triacetin, Dioctylazelat, oxidiertes Tallat, Triisooctyltrimellitat, Triisononylmellitat, Saccharoseacetatisobutyrat, epoxidiertes Sojabohnenöl usw.
Die Kompoundiermenge des Weichmachers, die in der semipermeablen Membran enthalten ist, macht ca. 0,01 bis 20 G/G % oder mehr aus.
Die verwendete Drück-Schicht liegt im Zustand einer geschichteten Kontaktanordnung zur Arznei-Schicht vor. Zum Extrudieren von Tamsulosin oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon aus einer Öffnung der Zubereitung enthält die Drück-Schicht ein Osmopolymer, das bei Absorption einer wässrigen Flüssigkeit oder von Körperflüssigkeiten gequollen wird. Der hier verwendete Begriff "Osmopolymer" steht für ein Polymer, das als Ergebnis der Wechselwirkung mit Wasser oder wässrigen biologischen Flüssigkeiten hoch gequollen oder expandiert wird. Das bevorzugte Osmopolymer als solches ist ein hydrophiles Polymer, das fähig ist, zu expandieren, um einen Volumenanstieg auf das 2- bis 50-Fache zu ergeben. Das Osmopolymer kann entweder vernetzt oder nicht vernetzt sein, obwohl es, in einer bevorzugten Ausgestaltung, vorteilhaft ist, dass es zumindest geringfügig vernetzt ist, um so eine Polymer-Netzwerkstruktur zu bilden, die so sehr vergrößert ist, dass sie zu groß ist, um aus der Zubereitung auszutreten. Obwohl die eingesetzte Kompoundiermenge des "Osmopolymers" von Faktoren wie den charakteristischen Eigenschaften, dem Gehalt usw. der Arznei in der Arznei-Schicht abhängt, bestehen dafür keine besonderen Einschränkungen, unter der Voraussetzung, dass eine Menge bereitgestellt wird, mit der die Arznei in der Arznei-Schicht mit einer gewünschten Freisetzgeschwindigkeit freigesetzt wird. Allerdings ist es bevorzugt, dass eine Menge von nicht weniger als 30 mg und noch bevorzugter von nicht weniger als 50 mg enthalten ist. Die Kompoundiermenge, bezogen auf das Gewicht der Drück-Schicht, beträgt 40 bis 80 G/G %.
Das verwendete "Osmopolymer" enthält eine Komponente, ausgewählt aus Poly(alkylenoxid) mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000.000 bis 15.000.000, dargestellt durch z.B. Polyethylenoxid, oder aus Poly(alkalicarboxymethylcellulose) mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 500.000 bis 3.500.000 (worin das Alkali Natrium, Kalium oder Lithium ist). Ferner sind Osmopolymere zu nennen, enthaltend ein Hydrogel-bildendes Polymer wie Carbopol (eingetragene Handelsmarke), ein saures Carboxyl-Polymer, ein Acryl-Polymer, vernetzt mit Polyallylsaccharose, das als Carboxypolymethylen bekannt ist, ein Carboxyvinyl-Polymer mit einem Molekulargewicht von 250.000 bis 4.000.000, Cyanamer (eingetragene Handelsmarke) wie Polyacrylamid, ein vernetztes, in Wasser quellendes wasserfreies Inden-Maleinsäure-Polymer, Good-rite (eingetragene Handelsmarke) wie Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000, Acrylatpolymer-Polysaccharid, umfassend kondensierte Glucose-Einheiten, wie Aqua-Keeps (eingetragene Handelsmarke), und Diester-vernetztes Polyglucan usw.. Polymere, die ein Hydrogel bilden, sind in USsen 3,865,108, 4,002,173 und 4,207,893 genannt und auch im "Handbook of Common Polymers" von Scott und Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, beschrieben.
Was das hierin verwendete Osmagens betrifft (das auch als ein osmotischer gelöster Stoff oder als ein osmotisch wirkungsvolles Mittel bezeichnet werden kann), welches sowohl in der Arznei-Schicht, die Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthält, als auch in der Drück-Schicht enthalten sein kann, bestehen dafür keine besonderen Einschränkungen, solange dieses einen osmotischen Gradient durch eine semipermeable Membran zeigt und ergibt. Bezüglich des Osmagens können ein oder mehrere Mitglieder aufgelistet und genannt werden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saurem Kaliumphosphat, Mannit, Glucose, Lactose, Sorbit, einem anorganischen Salz, einem organischen Salz und aus Kohlenhydraten. Die eingesetzte Kompoundiermenge des Osmagens beträgt 15 bis 40 G/G %, bezogen auf das Gewicht der Drück-Schicht.
Bezüglich eines Lösungsmittels, das sich zur Herstellung des Aufbauelements für die Zubereitung eignet, sind wasserlösliche oder inaktive organische Lösungsmittel zu nennen, die die im System eingesetzte Substanzen nicht schädlich beeinflussen. Das Lösungsmittel deckt ganz breit eine Komponente ab, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen, halogenierten, alicyclischen, aromatischen und heterozyklischen Lösungsmitteln und aus Mischungen davon. Repräsentative Lösungsmittel schließen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser, ein wässriges Lösungsmittel, enthaltend ein anorganisches Salz wie Natrium- und Calciumchlorid, und eine Mischung davon wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylenchlorid und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol ein.
Die eingesetzte Arznei-Schicht ist aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung aufgebaut, die Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in einer pharmakologisch wirkungsvollen Menge zur Therapie oder Vorbeugung und einen Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung umfasst. Ein solcher Träger für eine nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung kann ein hydrophiles Polymer enthalten. Ein solches hydrophiles Polymer ergibt eine Wirkung zur Freisetzung von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon mit einer bestimmten Geschwindigkeit. Ein derartiges Polymer schließt Poly(alkylenoxid) mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 100.000 bis 750.000, wie Poly(ethylenoxid), Poly(methylenoxid), Poly(butylenoxid) und Poly(hexylenoxid), und Poly(carboxymethylcellulose) mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 40.000 bis 400.000 ein, von denen die repräsentativen Poly(alkalicarboxymethylcellulose), Poly(natriumcarboxymethylcellulose), Poly(kaliumcarboxymethylcellulose) und Poly(lithiumcarboxymethylcellulose) sind. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann Hydroxypropylalkylcellulose mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 9.200 bis 125.000, von denen die repräsentativen Beispiele Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose zur Verbesserung der Abgabecharakteristik der Zubereitung sind, und Poly(vinylpyrrolidon) mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 7.000 bis 75.000 zur Verbesserung der Fließeigenschaften der Zubereitung enthalten. Unter den Polymeren als solchen ist das besonders bevorzugte Poly(ethylenoxid) mit einem zahlendurchschnittlichen Molekulargewicht von 100.000 bis 300.000. Obwohl das Kompoundierverhältnis des eingesetzten hydrophilen Polymers von Faktoren wie dem physiko-chemischen Verhalten, dem Gehalt usw. der darin enthaltenen Arznei abhängt, beträgt es 40 bis 90 G/G %, bezogen auf das Gewicht der Arznei-Schicht.
Gegebenenfalls, können ein oberflächenaktives Mittel oder ein Zerfallförderungsmittel in die Arznei-Schicht eingearbeitet werden. Bezüglich des obenflächenaktiven Mittels, können diejenigen genannt werden, deren HLB-Wert ca. 10 bis 25 beträgt, wie Polyethylenglykol-400-monostearat, Polyoxyethylen-4-sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen-20-sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen-20-monolaurat, Polyoxyethylen-40-stearat und Natriumoleat. Bezüglich des Zerfallförderungsmittels, können diese aus Stärke, Ton, Cellulose, Argin und Gummi und aus vernetzter Stärke, Cellulose und aus entsprechenden Polymeren ausgewählt sein. Repräsentativ können Maisstärke, Kartoffelstärke, Croscarmellose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Veegum HV, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Guar-Gummi usw. aufgelistet und genannt werden.
Ein Pfannen-Überziehverfahren kann zur Herstellung einer endgültig behandelten Zubereitung angewandt werden, wobei die Austrittsöffnung auf der Oberfläche der Zubereitung zur Freisetzung der Arznei ausgenommen bleibt. In einem Pfannen-Überzieh-System kann die Zusammensetzung zur Bildung einer semipermeablen Membran durch Sprühen der semipermeablen Membran auf die Oberfläche eines zweischichtigen komprimierten Kerns haftend (durch Überziehen) aufgebracht werden, wobei dieser aus einer Drück- und einer Arznei-Schicht aufgebaut ist, die in der Rotierpfanne taumeln. Ebenfalls ist es möglich, zum Überziehen des oben genannten komprimierten Kerns mit einer semipermeablen Membran allgemein übliche Verfahren gemäß dem Stand der Technik anzuwenden, mit denen die auf dem genannten technischen Gebiet tätigen Durchschnittsfachleute vertraut sind. Nach der Aufbringung der semipermeablen Membran wird die semipermeable Membran in einem Ofen mit Zwangsbelüftung oder in einem Ofen mit gesteuerter Temperatur und Feuchtigkeit getrocknet, wodurch das oder die Lösungsmittel, die für das Überziehverfahren verwendet wurden, aus der Zubereitung wieder entfernt werden können. Die hier angewandten Trocknungsbedingungen können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von den verfügbaren Vorrichtungen, den Umweltbedingungen, der Lösungsmittel, der Überzugsmittel, der Dicke des Überzugs usw. ausgewählt werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung kann mit einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Zubereitung mit einer Nass-Granulierverfahrenstechnik hergestellt werden. Bezüglich der Nass-Granulierverfahrenstechnik, wird ein organisches Lösungsmittel wie ein denaturierter wasserfreier Alkohol als Lösung für die Granulierung verwendet, und es werden die Arznei und ein Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung beigemischt. Weitere Komponenten können in einem Teil der Lösung für die Granulierung wie in den oben genannten Lösungsmitteln gelöst sein, und es wird die nasse Mischung, die getrennt zubereitet wurde, stufenweise zur Arzneimischung gemeinsam unter kontinuierlicher Vermischung in einem Mischer zugefügt. Danach wird die Lösung zur Granulierung zugefügt, bis eine nasse Mischung gebildet wird. Die nasse Block-Mischung wird durch ein Sieb geleitet, das vorher auf ein Ofen-Tablett gelegt wurde. Dann wird die Mischung in einem Ofen mit Zwangsbelüftung bei einer Temperatur von ca. 24 bis 35°C ca. 18 bis ca. 24 h lang getrocknet. Danach werden die getrockneten Partikel bezüglich ihrer Größe vereinheitlicht. Dann wird ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat zu den Arzneipartikeln gegeben, und die Partikel werden in einen Topf, worin sie fein zerfallen, gegeben und ca. 10 min lang in der Tropf-Mühle vermischt. Die Zusammensetzung wird zu Schichten in einer z.B. Manesty (eingetragene Handelsmarke)-Pressmaschine oder in einer Korsch LCT-Pressmaschine verpresst. Im zweischichtigen Kern wird die Arznei-haltige Schicht verpresst, und es wird eine nasse Mischung aus einer ähnlich hergestellten Zusammensetzung für die Drück-Schicht auf die Arznei-haltige Schicht gepresst. Eine oder mehrere Austrittsöffnungen werden an einem Ende der Arznei-Schicht der Zubereitung geöffnet. Für eine Zubereitung mit Endbehandlung kann ein wasserlöslicher Außenüberzug, der entweder gefärbt (wie ein Opadry-Farbüberzug) oder transparent (wie ein Opadry-Klarüberzug) sein kann, aufgebracht werden, falls erforderlich.
Mindestens eine Ausgangsmündung wird in der nachhaltig freisetzbaren pharmazeutischen Zubereitung ausgebildet. Durch die Ausgangsmündung wird die Arznei einheitlich aus der Zubereitung im Zusammenwirken mit dem komprimierten Kern freigesetzt. Die Ausgangsmündung kann entweder während der Herstellung der Zubereitung oder während der Abgabe der Arznei durch die Zubereitung unter der angewandten wässrigen Umgebung eingebaut werden. Der Begriff "Ausgangsmündung", "Abgabemündung" oder "Arznei-Abgabemündung" und weitere hier verwendete ähnliche Begriffe schließen Begriffe ein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Durchgang, Öffnung, Mündung und Bohrung. Der Ausdruck schließt auch eine Öffnung ein, die durch ein Polymer oder ein Substanz gebildet wird, die aus der Außenwand erodiert, herausgelöst oder eingesetzt wird. Die Substanz oder das Polymer können auch eine Porenbildende Substanz einschließen, die die Befähigung zur Beseitigung von Flüssigkeit aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus z.B. eindringender glykolsäure) oder milchsäure), gelatinösen Filamenten, Wasserbeseitigendem vinylalkohol) und aus einer eindringenden Verbindung wie aus anorganischen und organischen Salzen, Oxiden und aus Kohlenhydraten. Die Ausgangsmündung(en) wird/werden durch den Einbau einer oder mehrerer Ausgangsmündungen mit kleinen Durchmessern in solch einer Größe ausgebildet, dass eine oder mehrere Komponente(n), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sorbit, Lactose, Fructose, Glucose, Mannose, Galactose, Talose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumzitrat und aus Mannit, so aussickern, dass eine Steuerung zur konstanten Freisetzung der Arznei ermöglicht ist. Die Ausgangsmündung kann in jeglichen Formen wie Kreis, Reckeck, Quadrat, Ellipse usw. zur vorbestimmten Freisetzung der Arznei aus der Zubereitung vorliegen. In der Zubereitung wird/werden eine oder mehrere Ausgangsmündung en) in einem vorbestimmten Zwischenraum oder auf einer oder mehreren Oberfläche(n) der Zubereitung ausgebildet. Was den Durchmesser der Ausgangsmündung betrifft, bestehen keine besonderen Einschränkungen, unter der Voraussetzung, dass eine Steuerung der Freisetzung der Arznei in Zusammenwirken mit dem komprimierten Kern ermöglicht ist, der Durchmesser beträgt aber vorzugsweise 0,3 bis 0,6 mm. Zur Bildung der Ausgangsmündung kann ein Lochherstellverfahren angewandt werden, das durch die semipermeable Membran hindurchgeht, einschließlich eines mechanischen Lochherstell- und eines Laser-Lochherstellverfahrens. Eine Ausgangsmündung als solche und eine Vorrichtung zur Ausbildung einer Ausgangsmündung als solche ist in US 3,916,899 von Theeuwes und Higuchi und in US 4,088,864 von Theeuwes et al. offenbart, und es wird der gesamte Inhalt, der in diesen Patenten genannt ist, in die vorliegende Beschreibung aufgenommen.
(C) Gelzubereitung, worin eine Vielzahl von Gummiprodukten kombiniert ist.
Der eingesetzte Träger für die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung umfasst einen Exzipient mit nachhaltiger Freisetzung, der einen Heteropolysaccharid-Gummi und ein Homopolysaccharid umfasst, das zur Bildung einer Vernetzung mit dem Heteropolysaccharid-Gummi fähig ist, wenn es einer Umgebungsflüssigkeit ausgesetzt wird, ein inertes Verdünnungsmittel, ausgewählt aus z.B. einem Monosaccharid, Disaccharid, polyhydrisichen Alkohol und aus einer Mischung davon, und ein pharmazeutisch zulässiges wasserlösliches kationisches Vernetzungsmittel, um ein nachhaltiges Freisetzvermögen der Arznei über mindestens ca. 24 h zu ergeben, wenn die Zubereitung Umgebungsflüssigkeiten ausgesetzt ist. In die "Umgebungsflüssigkeit" kann eine wässrige Lösung, die z.B. für einen in vitro-Auflösungstest eingesetzt wird, zusätzlich zu Körperflüssigkeiten wie Blut und Magenflüssigkeit eingeschlossen werden.
Wie in den USsen 4,949,276, 5,128,143 und 5,135,757 erwähnt, ist es bekannt gewesen, dass ein Hetero-Dispergierexzipient, umfassend eine Kombination aus einem Homo- und Heteropolysaccharid, die Synergismus zeigt, wie eine Kombination aus zwei oder mehr Polysaccharid-Gummiprodukten, eine höhere Viskosität als jedes der Einzelgummiprodukte aufweist und eine rasche Hydratation ergibt und dass ein solches Gel rascher gebildet und härter wird.
Das eingesetzte "Heteropolysaccharid" ist als ein wasserlösliches Polysaccharid definiert, das 2 oder mehr Zucker-Einheiten enthält. Betreffend das Heteropolysaccharid, bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange es eine verzweigte oder Spirale sterische Konfiguration und ein ausgezeichnetes Wasserabsorptionsvermögen und ein hohes Viskositätsverhalten aufweist. Bezüglich des Heteropolysaccharids als solchem, sind ein Xanthan-Gummi und Derivate davon wie entacylierter Xanthan-gummi, ein Carboxymethylether und ein Propylenglykolester bevorzugt. Vorteilhafte Substanzen sind Heteropolysaccharide mit einem hohen Molekulargewicht (> 10⁶) und ein Xanthan-Gummi.
Das eingesetzte "Homopolysaccharid" ist als ein Einzel-Polysaccharid definiert, das nur 1 Art von Monosaccharid umfasst. Bezüglich dieses Homopolysaccharids, bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange es zur Bildung einer Vernetzung mit dem Heteropolysaccharid fähig ist. Bezüglich des Homopolysaccharids als solchem, wird ein Galactomannan-Gummi (ein Polysaccharid, umfassend Mannose, und nur Galactose) genannt. Die bevorzugte Substanz ist ein Johannisbrotbohnen-Gummi, worin Galactose die Mannose in relativ hoher Menge ersetzt.
Bezüglich der Kombination aus "Heteropolysaccharid" mit "Homopolysaccharid", ist eine Kombination aus Xanthan-Gummi mit Johannisbrotbohnen-Gummi besonders bevorzugt. Bezüglich des Kompoundierverhältnisses von "Heteropolysaccharid" zu "Homopolysaccharid", bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange eine angemessene Menge vorliegt, die sich zum Erhalt der gewünschten Gelfestigkeit auswirkt. Bezüglich des Verhältnisses als solchem, beträgt das Verhältnis von Heteropolysaccharid-Gummi zu Galactomannan-Gummi ca. 3:12 bis ca. 1:3 und bevorzugter ca. 1:1.
Das Homopolysaccharid ist nicht auf Galactomannan-Gummi eingeschränkt, und der Exzipient zur nachhaltigen Freisetzung umfasst ca. 1 bis ca. 99 G/G % Heteropolysaccharid-Gummi und ca. 99 bis 1 G/G % Homopolysaccharid-Gummi. Das Kompoundierverhältnis des Gummi beträgt ca. 30 bis ca. 60 G/G % oder vorzugsweise ca. 35 bis ca. 50 G/G %, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung.
Das Verhältnis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zum Gummi beträgt gewöhnlich ca. 1:1 bis ca. 1:5 und vorzugsweise ca. 1:1,5 bis ca. 1:4.
Beim eingesetzten wasserlöslichen kationischen Vernetzungsmittel bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange dieses pharmazeutisch zulässig ist und ein ein- oder mehrwertiges Metallkation aufweist. Was das Vernetzungsmittel als solches betrifft, sind bevorzugte Beispiele davon verschiedene anorganische Salze, z.B. diejenigen mit einem Alkali- und/oder Erdalkalimetall, wie Sulfat, Chlorid, Borat, Bromid, Zitrat, Acetat und Lactat. Spezifischere Beispiele des Vernetzungsmittels sind Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumhydrogencarbonat, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumzitrat, Natriumacetat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat und Natriumfluorid. Beim oben genannten mehrwertigen Metall-Kation ist ein zweiwertiges geeignet. Als Salz eignet sich Calciumsulfat oder Natriumchlorid.
Die Anwendungsmenge des wasserlöslichen kationischen Vernetzungsmittels beträgt vorzugsweise ca. 1 bis ca. 20 G/G %, bezogen auf das Gesamtgewicht der nachhaltig freigesetzten pharmazeutischen Zusammensetzung. Am meisten bevorzugt beträgt das Vernetzungsmittel ca. 10 G/G %, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Beim inerten Verdünnungsmittel bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange es pharmazeutisch zulässig ist. Bezüglich des Verdünnungsmittels als solchem, können Zucker, einschließlich Mono- und Disaccharide, polyhydrische Alkohole, Cellulosederivate und/oder eine Mischung der oben genannten als Beispiele angegeben werden. Spezifischer können Saccharose, Dextrose, Lactose, feinkristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Fructose, Xylit, Sorbit und eine Mischung davon als Beispiele angegeben werden. Unter diesen ist es bevorzugt, ein lösliches Verdünnungsmittel für die Zubereitung zu verwenden, wie Lactose, Dextrose, Saccharose und eine Mischung daraus.
Die oben genannte pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung kann als eine pharmazeutisch zulässige feste pharmazeutische Dosierungsform zur oralen Anwendung wie als Tablette hergestellt werden. Was eine solche pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung betrifft, werden (1) der Heteropolysaccharid-Gummi und das Homopolysaccharid, das fähig ist, den Heteropolysaccharid-Gummi einer Vernetzung zu unterziehen, wenn sie Umgebungsflüssigkeit ausgesetzt sind, getrocknet und in einem gewünschten Verhältnis zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen inerten Verdünnungsmittel vermischt, (2) wird die Mischung einer Nassgranulierung unterzogen, (3) werden die Körner getrocknet, (4) werden die getrockneten Körner pulverisiert, um einen Exzipienten zur nachhaltigen Freisetzung mit gewünschter Partikelgröße zu ergeben, der entstandene Exzipient zur nachhaltigen Freisetzung wird (5) zusammen mit Tamsulosin und einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon granuliert, (6) die entstandenen Körner werden getrocknet, dann wird (7) ein inerter Exzipient (wie ein Gleitmittel) zugefügt, und die Mischung wird dann z.B. (8) unter Kompression geformt, um Tabletten zu ergeben. In einer weiteren Ausgestaltung wird eine Mischung aus einem Exzipient zur nachhaltigen Freisetzung und aus Tamsulosin oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon zusammen mit einer Lösung einer hydrophoben Substanz in einer Menge granuliert, die hinreicht, deren Hydratation ohne Zerstörung des Gummi zu verzögern. Danach werden ein inerter Exzipient (wie ein Gleitmittel) weiterhin zugefügt und die Mischung z.B. zu Tabletten durch eine Kompressionsformung hergestellt.
Nassgranulierung bedeutet, dass vorbestimmte Mengen von Heteropolysaccharid-Gummi, Humopolysaccharid-Gummi, kationischem Vernetzungsmittel und inertem Verdünnungsmittel homogen vermischt, dann ein Befeuchtungsmittel wie Wasser, Propylenglykol, Glycerin oder Alkohol zugefügt, die zubereiteten nassen Agglomerate getrocknet und die getrockneten Agglomerate in einer herkömmlichen Vorrichtung pulverisiert werden, wodurch Körner mit einer vorbestimmten Partikelgröße hergestellt werden.
Beim Gleitmittel können Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat usw. genannt werden, und Natriumstearylfumarat (Edward Mendell Co., Inc., Handelsname: PruvR) ist besonders bevorzugt. Bezüglich der Menge des Gleitmittels, werden ca. 0,5 bis 3 G/G %, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung, angewandt. Was das Verfahren zur Anwendung der hydrophoben Substanz mit dem Exzipient zur nachhaltigen Freisetzung betrifft, kann ein Verfahren als Beispiel angegeben werden, wobei eine weitere Granulierung zusammen mit den oben genannten Körnern in einer Lösung durchgeführt wird, worin die hydrophobe Substanz in einem organischen Lösungsmittel gelöst und/oder dispergiert ist.
Bezüglich der hydrophoben Substanz, können Ethylcellulose, Acryl- und/oder Methacrylsäure-Polymere oder -Copolymere, hydriertes Pflanzenöl, Zein und eine pharmazeutisch zulässige hydrophobe Cellulosesubstanz wie Acrylcellulose als Beispiele genannt werden. Die Zugabemenge dieser hydrophoben Substanz, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung, beträgt vorzugsweise ca. 1 bis ca. 20 G/G %, bevorzugter ca. 3 bis ca. 12 G/G % und noch bevorzugter ca. 5 bis ca. 10 G/G %.
Ein Beispiel der besten Kombination der Komponenten beruht darauf, dass Xanthan-Gummi als "Heteropolysaccharid" und Johannisbrotbohnen-Gummi als "Homopolysaccharid" in einem Kompoundierverhältnis von ca. 1:1 in einer Menge von ca. 35 bis ca. 50 G/G %, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung, und dann nicht mehr als ca. 10 G/G Calciumsulfat als "wasserlösliches kationisches Vernetzungsmittel", ca. 35 G/G % Dextrose als "inertes Verdünnungsmittel" und ca. 5 bis ca. 10 G/G % Ethylcellulose als "hydrophobe Substanz" angewandt werden.
(D) Mehrschichtige Tablette, umfassend eine geometrisch angeordnete Arznei-Schicht und Freisetz-Steuerungsschicht(en)
Der Träger, der für die pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung angewandt wird, umfasst eine Arzneihaltige Schicht und Freisetz-Steuerungsschicht en) mit dem folgenden Aufbau:

a) eine erste Schicht (Schicht 1), die durch Komprimieren einer Mischung hergestellt wird, die 5 bis 90 G/G (vorzugsweise 10 bis 85 G/G %) wasserlösliches Polymer in der Schicht enthalten und die Eigenschaft zur Quellung bei Kontakt mit Umgebungsflüssigkeiten aufweisen;
b) eine zweite Schicht (Schicht 2), umfassend ein wasserlösliches Polymer und weitere Hilfssubstanzen und enthaltend Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid), wobei die Schicht an die erste Schicht angrenzt, geeignete Komprimierbarkeits eigenschaften aufweist und entworfen ist, eine physiologischaktive Substanz innerhalb einer vorbestimmten Zeit freizusetzen; und, falls erforderlich, mit
c) einer dritten Schicht (Schicht 3), die an der Schicht 2 haftet und ein wasserlösliches Polymer, das im Allgemeinen geliert und/oder gequollen wird, worauf es frei zerfällt, umfasst und die Funktion aufweist, die Freisetzung von Tamsulosin oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon (vorzugsweise des Hydrochlorids) aus der Schicht 2 zu steuern. Die "Umgebungsflüssigkeiten" schließen eine wässrige Lösung wie diejenigen ein, die für einen Auflösungstest zusätzlich zu Körperflüssigkeiten wie Blut, Magen- und Darmflüssigkeiten verwendet werden.

Wie in US 4,839,177 und 5,422,123 genannt, ist die obige pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung dadurch gekennzeichnet, dass die die Arznei enthaltende Schicht 2 als Sandwich zwischen der Schicht 1 und der Schicht 3 angeordnet ist, in denen keine Arznei oder diese nur gegebenenfalls enthalten ist, wodurch die Geschwindigkeit und Menge der Freisetzung der Arznei aus der pharmazeutischen Zubereitung gezielt gesteuert werden. Wie außerdem in US 5,780,057 und 6,149,940 genannt, ist es bekannt, dass in der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung mindestens eine der Schicht 1 und der Schicht 3 bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten schnell expandiert und dann die Schicht 2 expandiert werden oder, in anderen Worten, das Volumen der pharmazeutischen Zusammensetzung signifikant ansteigt, worauf sich die Funktion einstellt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung im Magen über einen längeren Zeitraum verbleibt und das meiste des enthaltenen Wirkbestandteils am oberen Bereich des Magen-Darm-Trakts in gesteuerter Weise freigesetzt und absorbiert wird.
Die Schicht 1 und die Schicht 3 können die gleiche Zusammensetzung und die gleiche Funktionscharakteristik oder eine unterschiedliche Zusammensetzung und unterschiedliche Charakteristik aufweisen. Bei gleicher Funktionscharakteristik und Zusammensetzung der Schicht 1 und der Schicht 3 können deren Mengen und Dicken, die die Schicht 2 als Sandwich umgeben, abgeändert sein. Zumindest eine der Schichten 1 und 3 wirkt als eine Barriere zur Freisetzung des Wirkbestandteils, oder sie ist, in anderen Worten, undurchlässig, woraus Tamsulosin oder ein Salz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid), die in der Schicht 2 enthalten sind, nicht freigesetzt oder diffundiert werden, und zumindest eine der Schichten weist die charakteristische Eigenschaft auf, dass sie schnell expandiert oder, in anderen Worten, ihr Volumen schnell ansteigt. Gegebenenfalls enthält die Schicht 3 ebenfalls die Arznei, so dass es ermöglicht wird, eine Freisetzung der Arznei ergänzend zu ergeben, welche sich von derjenigen aus der Schicht 2 unterscheidet.
Die Menge von Tamsulosin oder des pharmazeutisch zulässigen Salzes davon (vorzugsweise des Hydrochlorids) ist bereits genannt und angegeben worden.
Beim wasserlöslichen Polymer, das in der Schicht 1, der Schicht 3 und der Schicht 2 verwendet wird, bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange es pharmazeutisch zulässig ist und eine Bioverträglichkeit aufweist. Ein derartiges wasserlösliches Polymer wird in einer wässrigen Flüssigkeit stufenweise gelöst und/oder stufenweise geliert und/oder kann schnell oder mit unterschiedlicher Geschwindigkeit geliert werden und dann gegebenenfalls zerfallen. Spezifische Beispiele eines solchen wasserlöslichen Polymers sind Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinyl-Polymer, Chitsoan, Mannan, Galactomannan, Xanthan, Carrageenan, Amylase, Alginsäure oder ein Salz oder Derivat davon, Pektin, Acrylat, Methacrylat, Acryl/Methacrylsäure-Copolymer, Polysäureanhydrid, Polyaminosäure, Poly(methylvinylether/Maleinsäureanhydrid)-Polymer, Polyvinylalkohol, Glucan, Scleroglucan, Carboxymethylcellulose und Derivate davon, Ethylcellulose, Methylcellulose und übliche wasserlösliche Cellulose-Derivate. Bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 3.000 bis 2.000.000. Die Anwendungsmenge der Schicht 1 und der Schicht 3, bezogen auf deren Gewicht, beträgt gewöhnlich 5 bis 90 G/G %, vorzugsweise 10 bis 85 G/G % und noch bevorzugter 20 bis 80 G/G %. Die Anwendungsmenge des wasserlöslichen Polymers in der Schicht 2, bezogen auf deren Gewicht, beträgt gewöhnlich 5 bis 90 und vorzugsweise 10 bis 85 G/G %.
Zur schnellen Steigerung des Volumens der pharmazeutischen Zubereitung, die das obige wasserlösliche Polymer enthält, bei Herstellung der Schicht 1 und der Schicht 3 ist es möglich, einen wasserlöslichen Exzipient zu verwenden, der den Benetzungsgrad der Schichten fördert. Bezüglich des wasserlöslichen Exzipient ist es bevorzugt, diesen aus einer Gruppe der sogenannten Super-Zerfallförderungsexzipienten auszuwählen, wie aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem oder mittlerem Molekulargewicht, vernetzter Natrium-Carboxymethylcellulose, Carboxymethyl-Stärke und Salzen davon, aus Divinylbenzol/Kaliummethacrylat-Copolymeren usw.. Die Kompoundiermenge des Exzipienten beträgt 1 bis nicht mehr als 90 und vorzugsweise 5 bis 50 G/G % der Schicht. Falls erforderlich, kann ein oberflächenaktives Mittel (anionische, kationische und nicht-ionische) zur Verbesserung der Benetzung verwendet werden, so dass die Umgebungsflüssigkeiten und die Tabletten verträglicher gemacht werden, wodurch die pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere die Gel-bildende Schicht, schnell geliert werden können. Beispiele einer solchen Substanz sind Natriumlaurylsulfat, Natriumricinolat, Natriumtetradecylsulfonat, Natriumdioctylsulfosuccinat, Cetomagrogol, Poloxamer, Glycerylmonostearat, Polysolvat, Sorbitanmonolaurat, Lecithine und weitere pharmazeutisch zulässige oberflächenaktive Mittel. Falls erforderlich, ist es auch möglich, eine weitere Substanz zu verwenden, die die Hydratation modifiziert. Eine solche Substanz wird aus hydrophilen Verdünnungsmitteln wie aus Mannit, Lactose, Stärke aus verschiedenen Quellen, Sorbit, Xylit, mikrokristalliner Cellulose und/oder aus einer Substanz, die ganz allgemein das Eindringen von Wasser oder einer wässrigen Flüssigkeit in eine pharmazeutische Zusammensetzung fördert, oder aus einem hydrophoben Verdünnungsmittel wie aus Ethylcellulose, Glycerylmonostearat, -palmitat, hydriertem oder nichthydriertem Pflanzenöl (z.B. aus hydriertem Rizinusöl, Wachs, Mono-, Di- und aus Triglyceriden) usw. ausgewählt, welche alle das Eindringen von Wasser oder einer wässrigen Flüssigkeit in die pharmazeutische Zubereitung verzögern. Vorzugsweise ist es erwünscht, Ethylcellulose oder hydriertes Pflanzenöl als das hydrophobe Verdünnungsmittel auszuwählen. Die Menge der hydrophoben Verdünnungsmittel in der Schicht 1 und der Schicht 3 beträgt gewöhnlich 1 bis 60 G/G %, vorzugsweise 5 bis 40 G/G % und noch bevorzugter 10 bis 30 G/G %, bezogen auf deren Gewicht.
Die pharmazeutische Zubereitung zur nachhaltigen Freisetzung kann ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure, Glycerylmonostearat, Polyoxyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 bis 7.000.000, hydriertes Rizinusöl, Glycercylbehenat, Mono-, Di- und Triglyceride usw., Fluidisiermittel wie kolloidale Kieselsäure oder weitere Kieselsäuren, Bindemittel, Puffer, Absorbiermittel und pharmazeutisch zulässige weitere Additive enthalten.
Die Tabletten aus der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung können beispielsweise mit einem Verfahren hergestellt werden, wobei die entsprechenden Pulver und/oder Partikel mittels einer an sich bekannten Herstellverfahrenstechnik vermischt und dann komprimiert werden. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die 2 oder 3 Schichten (wie als Tablette) umfasst, kann mit einem an sich bekannten Tablettierverfahren hergestellt werden. Die Tablette der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, wobei z.B. eine Drehpresse zur Anwendung gelangt, die die Befähigung zur Herstellung "mehrschichtiger" Tabletten schafft. Der Kompressionsdruck zur Herstellung der Tabletten beträgt gewöhnlich 7 bis 50 kN (Kilonewton). Zur Herstellung von Tabletten in kleinem Maßstab ist es auch möglich, dass das Pulver und/oder die Partikel jeweils unter Verwendung eines Mörsers und Pistills hergestellt werden, und dass Tabletten aus 2 oder 3 Schichten in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt werden. Die Dicke einer jeden Schicht der Tablette kann in Abhängigkeit von der Menge des Wirkbestandteils schwanken, obwohl sie gewöhnlich innerhalb eines Bereichs von vorzugsweise 0,2 bis 8 und noch bevorzugter von 1 bis 4 mm liegt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung (wie einer Tablette) der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Überzugsschicht aus einem Polymermaterial überzogen sein, mit der Zielsetzung, z.B. die Tablette zu schützen oder eine anfängliche Freisetzung des Wirkbestandteils zu verzögern, der ansonsten gegebenenfalls zu rasch aus der pharmazeutischen Zusammensetzung freigesetzt würde. Der Überzug kann eine Löslichkeit in einer sauren Lösung oder eine Permeabilität aufweisen, so dass, nach einer vorbestimmten Zeit, die Tablette den Wirkbestandteil freisetzt. Ein derartiger Überzug kann mit einem an sich bekannten Verfahren unter Verwendung einer organischen oder wässrigen Lösung aufgebracht werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung (wie eine Tablette) erhöht schnell ihr Volumen bei Kontakt mit Flüssigkeiten und/oder Magen-Darm-Flüssigkeiten. Der Volumenanstieg als solcher kann in einer einzelnen Schicht oder in mehreren Schichten in einer Tablette festgelegt und eingegrenzt sein. Eine solche pharmazeutische Zusammensetzung (wie eine Tablette) ist dadurch gekennzeichnet, dass nach 2 h das Volumen von mindestens einer Schicht auf ein Ausmaß um das 1,5- oder vorzugsweise um mindestens das 3-Fache des Anfangsvolumens ansteigt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in der Form einer Tablette, von kleinen Tabletten oder einer Gelatinekapsel, die kleine Tabletten umfasst, vorliegen. Es ist auch möglich, dass mindestens zwei kleine Tabletten in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert vorliegen. Diese können z.B. in einer Waferkapsel oder in einer Gelatinekapsel verpackt sein. Umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung kleine Tabletten, kann jede von diesen eine unterschiedliche oder die gleiche Zusammensetzung aufweisen.
(E) Gastroretentive Dosierungsform unter Verwendung von Quellungspolymeren
Der für die pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung verwendete Träger umfasst ein hochmolekulares wasserlösliches Polymer, das bei Absorption von Wasser gequollen wird. Ein solches Polymer kann entweder allein oder in kombinierter Weise verwendet werden.
Ein für die pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung verwendeter Träger ist z.B. in den USsen 6,340,475, 5,972,389, 5,582,837 und 5,007,790 genannt, und in der vorliegenden Beschreibung ist der gesamte in den vorstehenden Beschreibungen genannte Inhalt aufgenommen.
Beim "hochmolekularen wasserlöslichen Polymer, das bei Absorption von Wasser gequollen wird" bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange es pharmazeutisch zulässig ist, ohne Einschränkung bezüglich seiner Größe bei Absorption von Wasser gequollen wird und die Arznei in nachhaltiger Weise freizusetzen vermag. Das Polymer als solches ist vorzugsweise ein Polymer mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von nicht weniger als ca. 4.500.000, bevorzugter ein Polymer mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 4.500.000 bis ca. 10.000.000 und besonders bevorzugt ein Polymer mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 5.000.000 bis ca. 8.000.000.
Bezüglich des Polymers als solchem können Cellulose-Polymere und Derivate davon, Polysaccharide und Derivate davon, Polyalkylenoxid und vernetzte Polyacrylsäurederivate davon aufgelistet und angegeben werden. Hier steht der Begriff "Cellulose" für ein lineares Polymer von Anhydroglucose. Ein bevorzugtes Cellulose-Polymer ist ein Alkyl-substituiertes Cellulosepolymer, das im Magen-Darm-Trakt löslich ist. Das bevorzugte Alkyl-substituierte Cellulosederivat ist dasjenige, das jeweils mit einer C_1-3-Alkylgruppe substituiert ist. Beispiele eines solchen Polymers sind Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl- und Carboxymethylcellulose. Die bevorzugte Viskosität schließt den Fall ein, bei welchem die Viskosität einer 2%igen wässrigen Lösung 20°C innerhalb eines Bereichs von ca. 100 bis ca. 110.000 cps liegt. Ein weiterer Typ schließt den Fall ein, worin die Viskosität einer 1%igen wässrigen Lösung bei 20°C innerhalb eines Bereichs von ca.
1.000 bis ca. 4.000 cps liegt. Die besonders Alkylsubstituierte Cellulose ist Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Die bevorzugte Hydroxyethylcellulose ist derzeit Natrasol (eingetragene Handelsmarke) 250 HX NF.
Als das besonders bevorzugte Polymer als solches wird ein Polyalkylenoxid-Derivat aufgelistet und genannt, und ein bevorzugteres Polyalkylenoxid ist ein Polyethylenoxid, das für ein lineares Polymer aus unsubstituiertem Ethylenoxid steht. Das bevorzugte Polyethylenoxid weist ein gewichtsdurchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von ca. 900.000 bis ca. 8.000.000 auf. Der bevorzugte Viskositätsbereich schließt den Fall ein, worin die Viskosität einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20°C in einem Bereich von ca. 50 bis ca. 2.000.000 cps liegt. Das bevorzugte Polyethylenoxid ist derzeit Polyox (eingetragene Handelsmarke), und Grad WSR-Koagulans und Grad WSR 303 können aufgelistet und genannt werden.
Zusätzliche Beispiele eines solchen Polymers sind sowohl natürlich als auch modifizierte (halb-synthetische) Polysaccharid-Gummispezies wie Dextran, Xanthan-Gummi, Gellan-Gummi, Welan-Gummi und Rhamsan-Gummi, wobei Xanthan-Gummi bevorzugt ist. Bei vernetzter Polyacrylsäure, die den höchsten Nutzen ergibt, ist deren Eigenschaft die gleiche wie die oben für Alkyl-substituierte Cellulose und Polyalkylenoxid-Polymere genannte. Die bevorzugte vernetzte Polyacrylsäure weist, in der Form einer 1%igen wässrigen Lösung bei 25°C, eine Viskosität im Bereich von ca. 4.000 bis ca. 40.000 cps auf. Bevorzugte Beispiele sind derzeit Carbopol (eingetragene Handelsmarke) NF Grad 971 P, 974 P und 934 P oder Water lock (eingetragene Handelsmarke), das ein Copolymer aus Stärke, Acrylat und Acrylamid ist.
Das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zum "hochmolekularen wasserlöslichen Polymer, das bei Absorption von Wasser gequollen ist", liegt im Bereich von ca. 15:85 bis ca. 80:20, vorzugsweise von ca. 30:70 bis ca. 80:20 und noch bevorzugter von ca. 30:70 bis ca. 70:30.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung wird als pharmazeutisch zulässige orale feste Dosierungsform wie als Tabletten, Partikel oder als Partikel hergestellt, die in einer Tablette oder Kapsel eingeschlossen werden können. Eine bevorzugte Dosierungsform beruht derzeit darauf, dass z.B. 2 oder 3 Arznei-haltige Polymerpartikel (Pellets) in einer Nr. 0-Gelatinekapsel eingeschlossen werden. Die bevorzugte Pelletgröße zum Einschluss von 2 Pellets in einer Nr. 0-Gelatinekapsel ist ein Durchmesser von 6,6 bis 6,7 mm (oder üblicher von 6,5 bis 7 mm) und eine Länge von 9,5 oder 10,25 mm (oder üblicher von 9 bis 12 mm). Die bevorzugte Pelletgröße zum Einschluss von 3 Pellets in einer Nr. 0-Gelatinekapsel ist ein Durchmesser von 6,6 mm und eine Länge von 7 mm. Die bevorzugte Pelletgröße zum Einschluss von 2 Pellets in einer Nr. 00-Gelatinekapseln ist ein Durchmesser von 7,5 mm und eine Länge von 11,5 mm. Die bevorzugte Pelletgröße zum Einschluss von 3 Pellets in einer Nr. 00-Gelatinekapsel ist ein Durchmesser von 7,5 mm und eine Länge von 7,5 mm. Eine bevorzugte weitere Dosierungsform ist derzeit eine Tablette mit einer Länge von 18 bis 22 mm, einer Breite von 6,5 bis 7,8 mm und mit einer Höhe von 6,2 bis 7,5 mm, und eine bevorzugte Kombination von Länge, Breite und Höhe einer Tablette betrifft 20 mm Länge, 6,7 mm Breite und 6,4 mm Höhe. Diese stellen bloße Beispielsangaben dar, und die Form und Größe können bis zu einem beachtlichen Ausmaß abgeändert werden.
Eine körnige Arznei/Polymer-Mischung oder eine Polymer-Matrix, worin die Arznei imprägniert ist, können durch verschiedene Misch-, Pulverisier- und Herstellverfahrenstechniken mit allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können eine Direktkompressions- oder eine Spritzguss- oder Kompressionsformung unter Anwendung geeigneter Stanzwerkzeuge und Matrizen aufgelistet und angegeben werden. Während der Kompressionsformung kann ein Gleitmittel zugefügt werden. Als Gleitmittel können Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat usw. aufgelistet und angegeben werden, und Magnesiumstearat ist besonders bevorzugt. Die Kompoundiermenge des Gleitmittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung, beträgt 0,25 bis 3 und vorzugsweise weniger als 1 G/G %. Als weitere Gleitmittel sind hydriertes Pflanzenöl und Triglyceride von hydrierter und gereinigter Stearin- und Palmitinsäure bevorzugt, und die entsprechende Kompoundiermenge beträgt, bezogen auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung, ca. 1 bis 5 oder am meisten bevorzugt ca. 2 G/G s.
Was eine optimale Kombination der oben genannten Komponenten betrifft, werden Polyethylenoxid mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von ca. 2.000.000 bis ca. 7.000.000 als "hochmolekulare wasserlösliches Polymer, das bei Absorption von Wasser gequollen ist," in einer Menge von ca. 90 bis ca. 97 G/G %, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung, und Magnesiumstearat als das "Gleitmittel" in einer Menge von weniger als ca. 2 G/G %, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung zur nachhaltigen Freisetzung, kompoundiert. Was eine Kombination von z.B. 2 Arten von wasserlöslichen Polymeren betrifft, werden Polyethylenoxid mit einem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von ca. 900.000 bis ca. 7.000.000 und Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von ca. 3 bis ca. 10.000 cps als 2%ige wässrige Lösung in einem Kompoundierverhältnis von ca. 1:1 in einer Menge von ca. 48 G/G % kompoundiert.
(F) Matrix-Zubereitung unter Verwendung von wasserlöslichen Polymeren
Die Matrix-Tablette, umfassend wasserlösliche Polymere, ist eine pharmazeutische Zubereitung zur nachhaltigen Freisetzung, worin die Arznei einheitlich in wasserlöslichen Polymer-Substraten wie in Hydroxypropylmethylcellulose dispergiert ist.
Die Matrix-Zubereitung ist beispielsweise in der Internationalen Offenlegungsschrift Nr. 93/16686 genannt, und der gesamte Inhalt, der in der obigen Beschreibung enthalten ist, ist durch Bezugnahme in der vorliegenden Beschreibung aufgenommen.
Wird Hydroxypropylmethylcellulose, die ein wasserlösliches Polymer ist, hydratisiert, wenn sie mit Wasser in Kontakt gelangt, bildet sich eine Hydrogel-Schicht auf der Oberfläche der Tablette. Wird die Gel-Schicht, die die Arznei enthält und sich auf der Oberfläche der Tablette bildet, stufenweise gelöst und erodiert, wird die Arznei freigesetzt. Die vorliegende Tablette weist die charakteristische Eigenschaft auf, dass die Arznei in nachhaltiger Weise durch Wiederholung des Kontakts mit Wasser, Bildung einer Gel-Schicht, die die Arznei enthält, und durch Auflösung und Erosion der Gel-Schicht freigesetzt.
Die pharmazeutische nachhaltig freigesetzte Zubereitung weist die charakteristische Eigenschaft auf, dass Exzipienten zur nachhaltigen Freisetzung, die wasserlösliche Polymere umfassen, einheitlich zusammen weiteren inerten Verdünnungsmitteln und einem physiologisch aktiven Bestandteil dispergiert sind. Bei den wasserlöslichen Substraten bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange sie stufenweise geliert und/oder erodiert und/oder aufgelöst und/oder zersetzt werden, wenn sie Umgebungsflüssigkeiten ausgesetzt sind. Beispiele eines solchen wasserlöslichen Substrats sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 4.000.000, Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 2.000.000, Carboxyvinyl-Polymer, Chitosan, Mannan, Galactomannan, Xanthan, Carrageenan, Amylase, Alginsäure und Salze und Derivate davon, Pektin, Acrylat, Methacrylat, Acryl/Methacrylsäure-Copolymere, Polysäureanhydrid, Polyaminosäure, Poly(methylvinylether/Maleinsäureanhydrid)Polymere, Polyvinylalkohol, Glucan, Scleroglucan, Carboxymethylcellulose und Derivate davon, Ethylcellulose, Methylcellulose und übliche wasserlösliche Cellulose-Derivate. Bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 1.000 bis 2.000.000 oder Carboxyvinyl-Polymer, worin die 0,5%ige wässrige Lösung (25°C) eine Viskosität von 3.000 bis 45.000 cps aufweist. Noch bevorzugter ist Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 1.000.000 oder ein Carboxyvinyl-Polymer, worin die Viskosität einer 0,5%igen wässrigen Lösung (25°C) 4.000 bis 40.000 cps beträgt. Die Menge des wasserlöslichen Polymers pro Zubereitungseinheit beträgt 5 bis 95 G/G %, vorzugsweise 10 bis 90 G/G % und noch bevorzugter 30 bis 85 G/G %.
Verschiedene Arten von Exzipienten für Pharmazeutika werden für die pharmazeutische Zusammensetzung in geeigneter Weise verwendet, worauf die pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt wird. Bei derartigen Exzipienten für die Pharmazeutika bestehen keine besonderen Einschränkungen, solange sie pharmazeutisch zulässig sind und als ein Additiv für Pharmazeutika verwendet werden können. Beispielsweise können Verdünnungsmittel, Bindemittel, Zerfallförderungsmittel, saure Mittel, Schäumungsmittel, künstliche Süßungsmittel, Parfüme, Gleitmittel, Färbemittel usw. verwendet werden. Das Verdünnungsmittel wird aus einer Gruppe der folgenden Substanzen ausgewählt: Mannit, Lactose, Stärke aus verschiedenen Quellen, Sorbit, Xylit, aus mikrokristalliner Cellulose und/oder einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, das ganz allgemein das Eindringen von Wasser oder einer wässrigen Flüssigkeit in die pharmazeutische Zubereitung fördert. Beispiele des Bindemittels sind Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol, Methylcellulose und Akazien-Gummi. Beispeile des Zerfallförderungsmittels sind Maisstärke, Stärke, Calciumcarmellose, Natriumcarmellose und niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose. Beispiele des sauren Mittels sind Zitronen-, Wein- und Apfelsäure. Beispiele des Schäumungsmittels sind Natriumbicarbonat usw.. Beispiele des künstlichen Süßungsmittels sind Saccharin-Natrium, Dikaliumglycyrrhizin, Aspartam, Stevia und Thaumatin. Beispiele des Parfüms sind Lemone, Lemonenstaude, Orange und Menthol. Beispiele des Gleitmittels sind Magnesiumstearat, Calciumstearat, Saccharosefettsäureester, Polyethylenglykol, Talkum und Stearinsäure. Was einen solchen pharmazeutischen Exzipienten betrifft, können 1 Exzipient oder 2 oder mehrere Exzipienten gemeinsam verwendet werden.
Die Tablette, die die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst, kann mit einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine solche Tablette kann mit einem Verfahren zur Tablettierung hergestellt werden, das in sehr üblicher Weise angewandt wird und den Durchschnittsfachleuten bekannt ist. Gewöhnlich liegt die Tabletten-Komprimierkraft zur Durchführung des Verfahrens in einem Bereich von 3 bis 20 kN (Kilonewton). Werden die Tabletten in kleinem Maßstab hergestellt, ist es auch möglich, dass, gemäß einem Verfahren, das detaillierter in den Beispielen angegeben und beschrieben wird, jedes Pulver und/oder Korn unter Verwendung eines Mörsers und Pistills hergestellt und zubereitet wird, worauf die Tabletten in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt werden.
Durch die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Verabreichung von Tamsulosin oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon können Gegenreaktionen, die mit einer Therapie oder Vorbeugung einer α-Rezeptor-Blockierwirkung einhergehen, verringert werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun noch weiter durch die folgenden Beispiele, Testbeispiele und Versuchsbeispiele erläutert, obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele eingeschränkt ist.
Beispiel A (Hydrogel-bildende Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung)
PEG 6000 (3,84 Teile) wurden in 10,56 Teilen Wasser unter Verwendung eines Magnetrührers gelöst. Unter Rühren mit dem Magnetrührer wurden 1,6 Teile Tamsulosin-Hydrochlorid, das vorab in einer Hammer-Mühle (Sample Mill AP-S, mit einem 1-mm-Sieb, hergestellt von Hosokawa Micron) pulverisiert wurde, suspendiert (teilweise aufgelöst), um eine Sprühflüssigkeit herzustellen. PEG 6000 (56,16 Teile) und 300 Teile PEO (Produktname: Polyox^TMWSR-303, Dow Chemical) wurden in einen Fließbett-Granulator (Flow Coater, hergestellt von Furointo) gegeben, und die obige Sprühflüssigkeit wurde unter den Bedingungen einer Einlass-Lufttemperatur von 25°C, einer Sprühmenge von 5 g/min und eines Sprüh/Trocknungs-Zyklus von 20 s/40s versprüht, um Partikel herzustellen. Danach wurden die Partikel bei einer Einlass-Lufttemperatur von 40°C 30 min lang getrocknet. Magnesiumstearat (1,8 Teile) wurden zu 361,6 Teilen der getrockneten Partikel gegeben, worauf das Ganze vermischt und die Mischung komprimiert wurden, um die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 181,7 mg in einer Dreh-Tablettiermaschine (HAT P-22, hergestellt von Hata Tekkosho) herzustellen. Es wurden Stössel von 8,5 mm Durchmesser verwendet, und 400 kgf/Stössel Kompressionsdruck wurde angewandt, um eine Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit nachhaltiger Freisetzung (Tabletten) zu ergeben.
Beispiel A-2
PEG 6000 (3,84 Teile) wurden in 10,56 Teilen Wasser unter Verwendung eines Magnetrührers gelöst. Unter Rühren mit dem Magnetrührer wurden 1,6 Teile Tamsulosin-Hydrochlorid, das vorab in einer Hammer-Mühle (Sample Mill AP-S, mit einem 1-mm Sieb, hergestellt von Hosokawa Micron) pulverisiert wurde, suspendiert (teilweise gelöst), um eine Sprühflüssigkeit herzustellen. Dann wurden 76,16 Teile PEG 6000 und 400 Teile PEO (Produktname: Polyox^TM WSR-303, Dow Chemical) in einen Fließbettgranulator (Flow Coater, hergestellt von Furointo) gegeben und die obige Sprühflüssigkeit unter den Bedingungen einer Einlass-Lufttemperatur von 25°C, einer Sprühmenge von 5 g/min und einem Sprüh/Trocknungs-Zyklus von 20 s/40 s versprüht, um Partikel herzustellen. Danach wurden die Partikel bei einer Einlass-Lufttemperatur von 40°C 30 min lang getrocknet. Magnesiumstearat (2,4 Teile) wurden zu 481,6 Teilen getrockneten Partikeln gegeben, worauf das Ganze vermischt und die Mischung komprimiert wurden, um die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 242 mg in einer Dreh-Tablettiermaschine (HT P-22, hergestellt von Hata Tekkosho) herzustellen. Es wurden Stössel von 9 mm Durchmesser verwendet, und ein Kompressionsdruck von 400 kgf/Stössel wurde angewandt, um eine Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit nachhaltiger Freisetzung (Tabletten) zu ergeben.
Beispiel A-3
PEG 6000 (3,84 Teile) wurden in 10,56 Teilen Wasser unter Verwendung eines Magnetrührers gelöst. Unter Rühren mit dem Magnetrührer wurden 1,6 Teile Tamsulosin-Hydrochlorid, das vorab in einer Hammer-Mühle (Sample Mill AP-S, mit einem 1-mm Sieb, hergestellt von Hosokawa Micron) pulverisiert wurde, suspendiert (teilweise gelöst), um eine Spühflüssigkeit herzustellen. Dann wurden 96,16 Teile PEG 6000 und 500 Teile PEO (Produktname: Polyox^TM WSR-303, Dow Chemical) in einen Fließbettgranulator (Flow Coater, hergestellt von Furointo) gegeben und die obige Sprühflüssigkeit unter den Bedingungen einer Einlass-Lufttemperatur von 25°C, einer Sprühmenge von 5 g/min und eines Sprüh/Trocknungs-Zyklus von 20 s/40 s versprüht, um Partikel herzustellen. Danach wurden die Partikel bei einer Einlass-Lufttemperatur von 40°C 30 min lang getrocknet. Magnesiumstearat (3 Teile) wurden zu 601,6 Teilen getrockneten Partikeln gegeben, worauf das Ganze vermischt und die Mischung komprimiert wurden, um die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 302,3 mg in einer Dreh-Tablettiermaschine (HT P-22, hergestellt von Hata Tekkosho) herzustellen. Es wurden Stössel von 9,5 mm Durchmesser verwendet, und ein Kompressionsdruck von 400 kgf/Stössel wurde angewandt, um eine Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit nachhaltiger Freisetzung (Tabletten) zu ergeben.
Beispiel A-4
PEG 6000 (3,84 Teile) wurden in 10,56 Teilen Wasser unter Verwendung eines Magnetrührers gelöst. Unter Rühren mit dem Magnetrührer wurden 1,0 Teile Tamsulosin-Hydrochlorid, das vorab in einer Hammer-Mühle (Sample Mill AP-S, mit einem 1-mm Sieb, hergestellt von Hosokawa Micron) pulverisiert wurde, suspendiert (teilweise gelöst), um eine Sprühflüssigkeit herzustellen. Dann wurden 76,16 Teile PEG 6000 und 400 Teile PEO (Produktname: Polyox^TM WSR-303, Dow Chemical) in einem Fließbett-Granulator (Flow Coater, hergestellt von Furointo) gegeben und die obige Sprühflüssigkeit unter den Bedingungen einer Einlass-Lufttemperatur von 25°C, einer Sprühmenge von 5 g/min und eines Sprüh/Trocknungs-Zyklus von 20 s/40 s versprüht, um Partikel herzustellen. Danach wurden die Partikel bei einer Einlass-Lufttemperatur von 40°C 30 min lang getrocknet. Magnesiumstearat (2,4 Teile) wurde zu 481,0 Teilen getrockneten Partikeln gegeben, worauf das Ganze vermischt und die Mischung komprimiert wurden, um die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 241,7 mg in einer Dreh-Tablettiermaschine (HAT P-22, hergestellt von Hata Tekkosho) herzustellen. Es wurden Stössel von 9 mm Durchmesser verwendet, und ein Kompressionsdruck von 400 kgf/Stössel wurde angewandt, um eine Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit nachhaltiger Freisetzung (Tabletten) zu ergeben.
Beispiel A-5
PEG 6000 (3,84 Teile) wurden in 10,56 Teilen Wasser unter Verwendung eines Magnetrührers gelöst. Unter Rühren mit dem Magnetrührer wurden 2,0 Teile Tamsulosin-Hydrochlorid, das vorab in einer Hammer-Mühle (Sample Mill AP-S, mit einem 1-mm Sieb, hergestellt von Hosokawa Micron) pulverisiert wurde, suspendiert (teilweise gelöst), um eine Sprühflüssigkeit herzustellen. Dann wurden 76,16 Teile PEG 6000 und 400 Teile PEO (Produktname: Polyox^TM WSR-303, Dow Chemical) in einem Fließbett-Granulator (Flow Coater, hergestellt von Furointo) gegeben und die obige Sprühflüssigkeit unter den Bedingungen einer Einlass-Lufttemperatur von 25°C, einer Sprühmenge von 5 g/min und eines Sprüh/Trocknungs-Zyklus von 20 s/40 s versprüht, um Partikel herzustellen. Danach wurden die Partikel bei einer Einlass-Lufttemperatur von 40°C 30 min lang getrocknet. Magnesiumstearat (2,4 Teile) wurde zu 482,0 Teilen getrockneten Partikeln gegeben, worauf das Ganze vermischt und die Mischung komprimiert wurden, um die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 242,2 mg in einer Dreh-Tablettiermaschine (HAT P-22, hergestellt von Hata Tekkosho) herzustellen. Es wurden Stössel von 9 mm Durchmesser verwendet, und ein Kompressionsdruck von 400 kgf/Stössel wurde angewandt, um eine Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit nachhaltiger Freisetzung (Tabletten) zu ergeben.
Beispiel A-6
PEG 6000 (3,84 Teile) wurden in 10,56 Teilen Wasser unter Verwendung eines Magnetrührers gelöst. Unter Rühren mit dem Magnetrührer wurden 0,5 Teile Tamsulosin-Hydrochlorid, das vorab in einer Hammer-Mühle (Sample Mill AP-S, mit einem 1-mm Sieb, hergestellt von Hosokawa Micron) pulverisiert wurde, suspendiert (teilweise gelöst), um eine Sprühflüssigkeit herzustellen. Dann wurden 76,16 Teile PEG 6000 und 400 Teile PEO (Produktname: Polyox^TM WSR-303, Dow Chemical) in einem Fließbett-Granulator (Flow Coater, hergestellt von Furointo) gegeben und die obige Sprühflüssigkeit unter den Bedingungen einer Einlass-Lufttemperatur von 25°C, einer Sprühmenge von 5 g/min und eines Sprüh/Trocknungs-Zyklus von 20 s/40 s versprüht, um Partikel herzustellen. Danach wurden die Partikel bei einer Einlass-Lufttemperatur von 40°C 30 min lang getrocknet. Magnesiumstearat (2,4 Teile) wurde zu 480,5 Teilen getrockneten Partikeln gegeben, worauf das Ganze vermischt und die Mischung komprimiert wurden, um die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 241,5 mg in einer Dreh-Tablettiermaschine (HAT P-22, hergestellt von Hata Tekkosho) herzustellen. Es wurden Stössel von 9 mm Durchmesser verwendet, und ein Kompressionsdruck von 400 kgf/Stössel wurde angewandt, um eine Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit nachhaltiger Freisetzung (Tabletten) zu ergeben.
Testbeispiel A1 (Auflösungstest)
Die Arznei-Freisetzcharakteristik einer jeden der Zubereitungen der Beispiele A1 bis A5 wurde mit dem Verfahren II, Auflösungstest, Japanische Pharmacopoeia (Paddel-Verfahren) bewertet. Destilliertes Wasser (900 mL) wurde als Testmedium verwendet, und es wurde, ohne einen Sinker, der Test bei einer Paddel-Drehgeschwindigkeit von 200 U/min durchgeführt. Es wurden Proben zum jeweiligen Zeitpunkt gezogen und Tamsulosin-Hydrochlorid in der Probenlösung mittels HPLC mit einem UV-Spektrofotometer (225 nm) quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Bei Verwendung von Polyethylenoxid als Hydrogel-bildendes Substrat und von PEG als hydrophile Grundlage wurde eine nachhaltige Freisetzung der Arznei für Tamsulosin-Hydrochlorid festgestellt. Die Freisetzung der Arznei konnte durch die Beaufschlagungsmenge von Polyethylenoxid und PEG gesteuert werden.
Wie in Versuchsbeispielen, die später angegeben sind, in klinischen Untersuchungen mit Beispiel A-2 (oder A-4, 5, 6) gezeigt, war das Ergebnis, dass die Wirksamkeit gleichwertig oder sogar besser als mit der derzeitigen Zubereitung war, und die Gegenreaktionen im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung verringert wurden. Demgemäss wird bei Zubereitungen, die ähnliche pharmakokinetische Parameter zeigen, wie sie bei oraler Verabreichung in Beispiel A-2 erhalten wurden, erwartet, dass die Wirksamkeit bei gleicher Dosis gleichwertig oder sogar besser im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung ist und das Auftreten von nachteiligen Vorfällen verringert wird. Ebenfalls wird erwartet, dass die Dosis ansteigt oder die Einschränkungen bezüglich der Einnahme von Mahlzeiten eliminiert werden.
Beispiel B (Osmotische Pumpen-Typ-Zubereitung)
Stufe 1: Herstellung eines gemischten Pulvers zum Aufbau einer Arznei-Schicht, die den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid, wurde mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt und zur Herstellung eines zweischichtigen komplimierten Kerns verwendet.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 7,20 mg

Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR N80) 100

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 2910) 6 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Insgesamt 115,00 mg
Die Arznei und die verschiedenen Additive wurden gemäß den obigen Zusammensetzungen eingewogen und in einem Mörser mit einem Pistill gut vermischt, bis eine einheitliche Mischung erhalten wurde.
Stufe 2: Herstellung einer Drück-Schicht
Ein gemischtes Pulver mit den folgenden Zusammensetzungen wurde hergestellt und zur Herstellung eines zweischichtigen komprimierten Kerns verwendet.

Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR-Koagulans) 60 mg

NaCl 30 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 2910) 4 mg

Rotes Eisen(III)chlorid 1 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Ingesamt 95,5 mg
Die verschiedenen Additive wurden gemäß den obigen Zusammensetzungen eingewogen und in einem Mörser mit einem Pistill gut vermischt, bis eine einheitliche Mischung erhalten wurde.
Stufe 3: Herstellung eines zweischichtigen komprimierten Kerns, umfassend eine Arznei- und eine Drück-Schicht
Der zweischichtige komprimierte Kern wurde in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt. Ein Stössel von 8,0 mm Durchmesser · 9,6 R wurde angewandt. Das gemischte Pulver für die Drück-Schicht wird in einen Mörser gegeben, worauf das gemischte Pulver für die Arznei-Schicht darauf geschichtet wird, und es wurde das Ganze komprimiert, um einen zweischichtigen komprimierten Kern zu ergeben, enthaltend 0,8 mg Tamsulosin-Hydrochlorid.
Stufe 4: Herstellung einer semipermeablen Membran und eines Membran-Überzugs
PEG 400 und Celluloseacet (94:6 (G/G %)) wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Dichlormethan und Methanol (9:1 (G/G %)) gelöst. Die Überzugslösung enthält ca. 4 Feststoffe bei der Anwendung. Diese Überzugslösung wurde als Überzug auf den oben hergestellten dreischichtigen komprimierten Kern unter Anwendung einer Überziehmaschine vom Belüftungstyp (High Coater HCT-30, hergestellt von Furointo Sankyo] gesprüht, bis die Menge der Überzugskomponente 10 G/G % des Gewichts des zweischichtigen komprimierten Kerns betrug.
Stufe 5: Lochbildung
Die mit einer semipermeablen Membran als solcher überzogene Tablette wurde mit einem Loch auf der Seite der Arznei-Schicht unter Anwendung einer Injektionsnadel (27G) von 0,4 mm Durchmesser versehen. Zubereitungen der Beispiele B-2 bis B-13, die in den Tabellen 2 und 3 angegeben sind, wurden in der gleichen Weise wie oben hergestellt.
Tabelle 2
Tabelle 3
Testbeispiel B (Auflösungstest)
Testbeispiel B-1: Die Freisetzeigenschaften der Zubereitungen der Beispiele B-1 bis B-13 wurden gemäß dem Verfahren von Testbeispiel A bewertet und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Außerdem wurde die Verzugszeit bis zur Auslösung der Freisetzung der Arznei aus dem Freisetzprofil der Arznei und dem Wert ermittelt, bei dem die Verzugszeit 0 h betrug, woraus sich die Freisetzmenge nach Auslösung der Arznei-Freisetzung ergibt, die in Tabelle 5 angegeben ist.
Tabelle 4
Tabelle 5
In den Zubereitungen vom osmotischen Pumpen-Typ zeigte jede von ihnen eine Verzugszeit (Zeitzone, bei der keine Freisetzung der Arznei festgestellt wird) von ca. 2 h zur Auslösung der Freisetzung der Arznei. Nach Auslösung der Arznei-Freisetzung zeigte sich ein nachhaltiges Arznei-Freisetzprofil, wobei die Arznei-Freisetzmenge bei 3 h nach Verzugszeit 14 bis 33 %, bei 7 h davon 32 bis 78 % und bei 12 h davon 55 % oder mehr in allen Zubereitungen betrug, und daher stellten sie pharmazeutische Zusammensetzungen zur nachhaltigen Freisetzung mit ähnlichen Arznei-Freisetzprofilen dar, wie sie in Beispiel A-2 erhalten wurden. Demzufolge wird davon ausgegangen, dass ähnliche pharmakokinetische Parameter wie die der A-2-Zubereitung bei Verabreichung mit gleicher Dosis erhalten werden, und daher wird erwartet, dass, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, des Wirkvermögens gleichwertig oder besser ist und das Auftreten von nachteiligen Vorfällen verringert wird. Ebenfalls ist zu erwarten, dass die Dosis gesteigert oder die Einschränkungen bei der Einnahme von Mahlzeiten eliminiert werden.
Beispiel C (Gel-Zubereitung, worin eine Vielzahl von Gummispezies kombiniert ist)
Beispiel C-1
Ein Pulver, umfassend die folgenden verschiedenen Zusammensetzungseinheiten, wurde durch Einwiegen von 5 Teilen Johannisbrotbohnen-Gummi (Sansho; San-Ace M175), 5 Teilen Xanthan-Gummi (Nitta Gelatin, VS 900), 7 Teilen Dextrose (Wako Pure Chemical) und von 1 Teil Calciumsulfat (Kanto Kagaku) zubereitet, worauf das Ganze in einem Mörser mit einem Pistill gut vermischt wurde, bis eine Einheitlichkeit der Mischung hergestellt war. In das zubereitete gemischte Pulver wurden stufenweise 2 mL (1 mL, 2 Mal) reines Wasser getropft, worauf das Ganze mit einem Pistill gut verrührt und vermischt wurde, um zu granulieren. Die hergestellten Körner wurden durch ein 16-Mesh-Sieb (0,59 um) gesiebt und bei konstanter Temperatur von 40°C 12 h lang getrocknet, um ein granuliertes Pulver A zu ergeben.

Zum granulierten Pulver A wurden Tamsulosin-Hydrochlorid und Lactose gegeben, und eine 10%ige Lösung von Ethylcellulose, gelöst in Methanol (100 mg/mL), wurde stufenweise zugetropft, worauf das Ganze mit einem Pistill gut verrührt und vermischt wurde, um ein granuliertes Pulver B zu ergeben. Das granulierte Pulver B wurde bei konstanter Temperatur von 40°C 12 h lang getrocknet. Das getrocknete granulierte Pulver B wurde in einen Mörser gegeben und in einer Öl-Press-Tablettiermaschine mit einem Stössel von 8,0 mm Durchmesser % 8,0 R mit einem Tabletten-Kompressionsdruck von 1.000 kg/Stössel komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 202,00 mg herzustellen.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Johannisbrotbohnen-Gummi (Sansho, San-Ace M175)	50,00 mg
Xanthan-Gummi (Nitta Gelatin, VS 900)	50,00 mg
Dextrose	70,00 mg
Calciumsulfat	10,00 mg
Ethylcellulose	14,00 mg
Insgesamt	202,00 mg

Beispiel C-2

Zu dem granulierten Pulver A wurden Tamsulosin-Hydrochlorid und Lactose gegeben, und es wurde eine l0%ige Lösung von Ethylcellulose, gelöst in Methanol (100 mg/mL), stufenweise zugetropft, worauf das Ganze mit einem Pistill gut verrührt und vermischt wurde, um ein granuliertes Pulver C zu ergeben. Das granulierte Pulver C wurde bei konstanter Temperatur von 40°C 12 h lang getrocknet. Das getrocknete granulierte Pulver C wurde in einen Mörser gegeben und in einer Öl-Press-Tablettiermaschine mit einem Stössel von 8,0 mm Durchmesser · 8,0 R mit einem Kompressionsdruck von 1.000 kg/Stössel komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 396,00 mg zu ergeben.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Johannisbrotbohnen-Gummi (Sansho, San-Ace M175)	100,00 mg
Xanthan-Gummi (Nitta Gelatin, VS 900)	100,00 mg
Dextrose	140,00 mg
Calciumsulfat	20,00 mg
Ethylcellulose	28,00 mg
Insgesamt	396,00 mg

Beispiel C-3

Zum granulierten Pulver A wurden Tamsulosin-Hydrochlorid und Lactose gegeben, und eine l0%ige Lösung von Ethylcellulose, gelöst in Methanol (100 mg/mL), wurde stufenweise zugetropft, worauf das Ganze mit einem Pistill gut verrührt und vermischt wurde, um ein granuliertes Pulver D zu ergeben. Das granulierte Pulver D wurde bei konstanter Temperatur von 40°C 12 h lang getrocknet. Das getrocknete granulierte Pulver D wurde in einen Mörser gegeben und in einer Öl-Press-Tablettiermaschine mit einem Stössel von 8,0 mm Durchmesser · 8,0 R mit einem Kompressionsdruck von 1.000 kg/Stössel komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 590,00 mg zu ergeben.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Johannisbrotbohnen-Gummi (Sansho, San-Ace M175)	150,00 mg
Xanthan-Gummi (Nitta Gelatin, VS 900)	150,00 mg
Dextrose	210,00 mg
Calciumsulfat	30,00 mg
Ethylcellulose	42,00 mg
Insgesamt	590,00 mg

Beispiel C (Auflösungstest)
Testbeispiel C-1: Gemäß dem Verfahren von Testbeispiel A wurden die Freisetzeigenschaften der Zubereitungen der Beispiele C-1 bis C-3 bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
(Ergebnisse und Betrachtungen)
Tabelle 6
Als Ergebnis der Verwendung von Gelen, in denen eine Vielzahl von Gummispezies kombiniert waren, wurde eine nachhaltige Arznei-Freisetzung erzielt. Die Freisetzung von Tamsulosin aus diesen Zubereitungen kann durch die Beaufschlagungsmenge von Johannisbrotbohnen-Gummi und von Xanthan-Gummi gesteuert werden. Die Freisetzung der Arznei nach 7 h seit Auslösung der Auflösung betrug ca. 54 bis ca. 88 %. Demzufolge wird davon ausgegangen, dass ähnliche pharmakokinetische Parameter wie die der Zubereitung von A-2 bei Verabreichung mit gleicher Dosis erhalten werden, und daher ist zu erwarten, dass, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, das Wirkvermögen gleichwertig oder besser ist und das Auftreten von nachteiligen Vorfällen verringert wird. Ebenfalls ist zu erwarten, dass die Dosis gesteigert oder die Einschränkungen bei der Einnahme von Mahlzeiten eliminiert werden.
Beispiel D (Mehrschichtige Tabletten-Zubereitung, umfassend eine geometrisch angeordnete Arznei-Schicht und Freisetz-Steuerungsschichten)
Beispiel D-1: Herstellung einer 3-Schicht-Tablette, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid
Stufe 1A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das die Schicht 2 aufbaut, die den Wirkbestandteil enthält

Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde hergestellt und zur Herstellung der Schicht 2 verwendet, die eine Zwischenschicht für die 3-Schicht-Tablette ist.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Mannit	10,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 90SH-15000)	10,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Mikrokristalline Cellulose	66,55 mg
Magnesiumstearat	1,00 mg
Kolloidale Kieselsäure	1,25 mg
Insgesamt	100,00 mg

Das Pulver, umfassend die obigen Zusammensetzungseinheiten, wurde durch Einwiegen der notwendigen Mengen an Wirkbestandteil, Mannit, mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 90SH-15000), Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und von kolloidaler Kieselsäure zubereitet, worauf das Ganze in einem Mörser mit einem Pistill vermischt wurde, bis eine einheitliche Mischung erhalten wurde.
Stufe 1B: Herstellung von Partikeln, die die Schicht 1 (die Schicht 1, die keine Arznei enthält) aufbauen, die zur Steuerung der Arznei angewandt wird
Partikel, umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurden hergestellt und zur Herstellung der Schicht 1 verwendet, welche die oberste Schicht für die 3-Schicht-Tablette darstellt.

HPMC (90SH-15000) 80,96 mg

Hydriertes Rizinusöl 13,71 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,25 mg

Ethylcellulose 5,08 mg

Insgesamt 100,00 mg
Beim Herstellverfahren wurden die notwendigen Mengen an Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 90SH-15000), hydriertem Rizinusöl und von gelbem Eisen(III)oxid eingewogen und gut in einem Mörser mit einem Pistill vermischt, bis eine einheitliche Mischung erhalten wurde. Die Partikel wurden so zubereitet, dass die homogene Pulvermischung mit 10 G/V alkoholischer Lösung einer Ethylcellulose-Grundlage benetzt, die homogen benetzten Agglomerate bei 40°C getrocknet und durch ein Sieb geleitet wurden.
Stufe 1C: Herstellung von Partikeln, die die Schicht 3 (die Schicht 3, die keine Arznei enthält) aufbauen, die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird Partikel, umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurden hergestellt und zur Herstellung der Schicht 3 verwendet, die die unterste Schicht für die 3-Schicht-Tablette darstellt.

HPMC (90SH-15000) 121,45 mg

Hydriertes Rizinusöl 20,56 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,38 mg

Ethylcellulose 7,61 mg

Insgesamt 150,00 mg
Die Partikel, die für die Schicht 3 verwendet werden, die die unterste Schicht der 3-Schicht-Tablette darstellt, werden gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Stufe 1D: Herstellung einer 3-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Eine 3-Schicht-Tablette wurde in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt. Ein Stössel von 8,0 mm Durchmesser · 9,6 R wurde eingesetzt, und es wurde ein Kompressionsdruck von 1.000 kg/Stössel angelegt. Die Partikel für die im Punkt 1C genannte Schicht 3 wurden in einen Mörser gegeben und leicht abgeschrägt, um deren obere Oberfläche abzuflachen. Ein gemischtes Pulver, enthaltend den Wirkbestandteil der im Punkt 1A genannten Schicht 2, wurde darauf gefüllt und leicht abgeschrägt, um deren Oberfläche abzuflachen. Ferner wurden die Partikel der im Punkt 1B genannten Schicht 1 im Mörser darauf aufgebracht und komprimiert, um die 3-Schicht-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid herzustellen. Die Schicht 1 und die Schicht 3 können in den Mörser auch in umgekehrter Reihenfolge eingebracht und dann komprimiert werden.
Beispiele D-2 bis D-13. Herstellung von 3-Schicht-Tabletten, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid
Stufe 2A: Herstellung eines gemischten Pulvers, woraus die Schicht 2 aufgebaut wird, die den Wirkbestandteil enthält
Ein zur Herstellung der Schicht 2 verwendetes gemischtes Pulver, das die Mittelschicht der 3-Schicht-Tablette mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid darstellt, wird gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt. Jede der Zubereitungen der Beispiele D-2 bis D-16 ist in Tabelle 7 und 8 angegeben.
Tabelle 7
Tabelle 8
Stufe 2B: Herstellung von Partikeln, zum Aufbau der Schicht 1 (die Schicht 1 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei verwendet wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 1 verwendet werden, die eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt. Jede der Zubereitungen der Beispiele D-2 bis D-13 ist in Tabelle 9 und 10 angegeben.
Tabelle 9
Tabelle 10
Stufe 2C: Herstellung von Partikelnzum Aufbau der Schicht 3 (die Schicht 3 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 3 eingesetzt werden, die eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt. Jede Zubereitung der Beispiele D-2 bis D-13 ist in Tabelle 11 und 12 angegeben.
Tabelle 11
Tabelle 12
Stufe 2D: Herstellung einer 3-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Die 3-Schicht-Tablette, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid, wurde gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1D) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel D-14: Herstellung einer 3-Schicht-Tablette, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid
Stufe 3A: Herstellung eines gemischten Pulvers zum Aufbau der Schicht 2, die den Wirkbestandteil enthält

Ein gemischtes Pulver, enthaltend 1,20 mg Tamsulosin-Hydrochlorid, welches zur Herstellung der Schicht 2 eingesetzt wird, die eine Mittelschicht für die 3-Schicht-Tablette darstellt, wurde mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid	1,20 mg
Lactose	10,80 mg
Mannit	15,00 mg
HPMC (90SH-15000)	15,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,80 mg
Mikrokristalline Cellulose	99,83 mg
Magnesiumstearat	1,50 mg
Kolloidale Kieselsäure	1,87 mg
Insgesamt	150,00 mg

Stufe 3B: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 1 (die Schicht 1 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird.
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 1 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90H-15000) 80,96 mg

Hydriertes Rizinusöl 13,71 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,25 mg

Ethylcellulose 5,08 mg

Insgesamt 100,00 mg
Stufe 3C: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 3 (die Schicht 3 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 3 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 121,45 mg

Hydriertes Rizinusöl 20,56 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,38 mg

Ethylcellulose 7,61 mg

Insgesamt 150,00 mg
Stufe 3D: Herstellung der 3-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Die 3-Schicht-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 400,00 mg und mit 1,20 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1D) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel D-15: Herstellung einer 3-Schicht-Tablette, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid
Stufe 4A: Herstellung eines gemischten Pulvers zum Aufbau der Schicht 2, die den Wirkbestandteil enthält

Ein gemischtes Pulver, enthaltend 1,60 mg Tamsulosin-Hydrochlorid, welches zur Herstellung der Schicht 2 verwendet wird, die eine Mittelschicht für die 3-Schicht-Tablette darstellt, wurde mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid	1,60 mg
Lactose	14,40 mg
Mannit	20,00 mg
HPMC (90SH-15000)	20,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	6,40 mg
Mikrokristalline Cellulose	131,10 mg
Magnesiumstearat	2,00 mg
Kolloidale Kieselsäure	2,50 mg
Insgesamt	200,00 mg

Stufe 4B: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 1 (die Schicht 1 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 1 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst, und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 80,96 mg

Hydriertes Rizinusöl 13,71 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,25 mg

Ethylcellulose 5,08 mg

Insgesamt 100,00 mg
Stufe 4C: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 3 (die Schicht 3 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 3 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe B1) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 121,45 mg

Hydriertes Rizinusöl 20,56 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,38 mg

Ethylcellulose 7,61 mg

Insgesamt 150,00 mg
Stufe 4D: Herstellung der 3-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Die 3-Schicht-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 450,00 mg und mit 1,60 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde gemäß dem in Beispiel D-1 (Stufe 1D) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiele D-16 bis D-17: Herstellung von 3-Schicht-Tabletten, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid
Stufe 5A: Herstellung eines gemischten Pulvers zum Aufbau der Schicht 2, die den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, das 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid enthält und zur Herstellung der Schicht 2 verwendet wird, die die Mittelschicht für die 3-Schicht-Tablette darstellt, wurde mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 7,20 mg

Mannit 10,00 mg

HPMC (90SH-15000) 10,00 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,20 mg

Mikrokristalline Cellulose 66,55 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Kolloidale Kieselsäure 1,25mg

Insgesamt 100,00 mg
Stufe 5B: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 1 (die Schicht 1 enthält keine Arznei), die zur Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 1 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst, und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden durch das in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannte Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-4000) 20,24 mg

HPMC (90SH-15000) 20,24 mg

Hydriertes Rizinusöl 6,85 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,13 mg

Ethylcellulose 2,54 mg

Insgesamt 50,00 mg
Stufe 5C: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 3 (die Schicht 3 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 3 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 121,45 mg

Hydriertes Rizinusöl 20,56 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,38 mg

Ethylcellulose 7,61 mg

Insgesamt 150,00 mg
Stufe 5D: Herstellung der 3-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Die 3-Schicht-Tablette wurde in einer Öl-Presse-Tablettiermaschine hergestellt. In Beispiel D-16 wurde ein Stössel von 7,0 mm Durchmesser · 8,4 R angewandt, während in Beispiel 17 ein Stössel von 9,5 mm Durchmesser · 11,4 R angewandt wurde, wobei in beiden Beispielen ein Tablettierdruck von 1.000 kg/Stössel angelegt wurde. Die Partikel der im Punkt 5C genannten Schicht 3 wurden in einen Mörser gefüllt und leicht abgeschrägt, so dass die obere Oberfläche flach wurde. Ein gemischtes Pulver, das den Wirkbestandteil der im Punkt 5A genannten Schicht so enthält, wurde darauf gefüllt und leicht abgeschrägt, um die obere Oberfläche abzuflachen. Ferner wurden die Partikel der im Punkt 5B genannten Schicht 1 darauf im Mörser gegeben und komprimiert, um die 3-Schicht-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 300,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid herzustellen.
Beispiel D-18: Herstellung einer 3-Schicht-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 6A: Herstellung eines gemischten Pulvers zum Aufbau der Schicht 2, die den Wirkbestandteil enthält

Ein gemischtes Pulver, das 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid enthält und zur Herstellung der Schicht 2 verwendet wird, die eine Mittelschicht für die 3-Schicht-Tablette darstellt, wurde mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Mannit	10,00 mg
HPMC (905H-15000)	10,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Mikrokristalline Cellulose	66,55 mg
Magnesiumstearat	1,00 mg
Kolloidale Kieselsäure	1,25 mg
Ingesamt	100,00 mg

Stufe 6B: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 1 (die Schicht 1 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
sDie Partikel, die zur Herstellung der Schicht 1 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 80,96 mg

Hydriertes Rizinusöl 13,71 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,25 mg

Ethylcellulose 5,08 mg

Insgesamt 100,00 mg
Stufe 6C: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht 3 (die Schicht 3 enthält keine Arznei), die zur Steuerung der Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die zur Herstellung der Schicht 3 verwendet werden, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellt, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 121,45 mg

Hydriertes Rizinusöl 20,56 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,38 mg

Ethylcellulose 7,61 mg

Insgesamt 150,00 mg
Stufe 6D: Herstellung der 3-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Die 3-Schicht-Tablette mit einem Durchmesser von 8,0 mm wurde in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt, wobei ein Tablettierdruck von 1000 kg/Stössel angelegt wurde. Die Partikel der im Punkt 6C genannten Schicht 3 wurden in einen Mörser gefüllt und leicht abgeschrägt, so dass die obere Oberfläche flach wurde, worauf sie mit einem konvexen Stössel mit gleichem Durchmesser leicht gedrückt wurde. Ein gemischtes Pulver, enthaltend den Wirkbestandteil der im Punkt 6A genannten Schicht 2, wurde darauf gefüllt und mit einem Stössel von 8,0 mm Durchmesser · 9,6 R leicht abgeschrägt. Des weiteren wurden die Partikel der im Punkt 6B genannten Schicht 1 im Mörser darauf aufgebracht und mit einem Stössel von 8,00 mm Durchmesser · 9,6 R komprimiert, um die 3-Schicht-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid herzustellen. Die Schicht 1 und die Schicht 3 können in den Mörser auch in umgekehrter Reihenfolge gegeben und dann komprimiert werden.
Beispiel D-19: Herstellung einer 2-Schicht-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 7A: Herstellung eines gemischten Pulvers zum Aufbau der Schicht, die den Wirkbestandteil enthält

Ein gemischtes Pulver, das zur Herstellung der Schicht verwendet wird, die 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid enthält, wurde mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Mannit	10,00 mg
HPMC (90SH-15000)	10,00 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,20 mg
Mikrokristalline Cellulose	66,55 mg
Magnesiumstearat	1,00 mg
Kolloidale Kieselsäure	1,25 mg
Insgesamt	100,00 mg

Stufe 7B: Herstellung von Partikeln zum Aufbau der Schicht (die Schicht enthält keine Arznei), die zur Freisetzung der Arznei angewandt wird
Die Partikel, die die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfassen und eine Schicht zur Steuerung der Freisetzung der Arznei darstellen, wurden mit dem in Beispiel D-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.

HPMC (90SH-15000) 121,45 mg

Hydriertes Rizinusöl 20,56 mg

Gelbes Eisen(III)oxid 0,38 mg

Ethylcellulose 7,61 mg

Ingesamt 150,00 mg
Stufe 7D: Herstellung der 2-Schicht-Tablette (Kompressionsformung)
Die 2-Schicht-Tablette wurde in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt. Ein Stössel von 8,0 mm Durchmesser · 9,6 R wurde angewandt, und es wurde ein Tablettierdruck von 1000 kg/Stössel angelegt. Die Partikel der im Punkt 7B genannten Schicht wurden in einen Mörser gefüllt und leicht abgeschrägt, so dass die obere Oberfläche flach wurde. Ein gemischtes Pulver, das den physiologisch wirksamen Bestandteil der im Punkt 7A genannten Schicht enthält, wurde darauf gefüllt und komprimiert, um die 2-Schicht-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 250,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid herzustellen.
Testbeispiel D (Auflösungstest)
Testbeispiel D-1: Gemäß dem Verfahren des Testbeispiels A wurden die Freisetzeigenschaften der Zubereitungen der Beispiele D-1 bis D-8 bewertet, und die entsprechenden Ergebnisse sind in Tabelle 13 und 14 angegeben.
(Ergebnisse und Betrachtungen)
Tabelle 13
Tabelle 14
Bei Anordnung einer Schicht, die die Arznei enthält, zwischen zwei Freisetz-Steuerungsschichten, die keine Arznei enthalten, als Sandwich zum Erhalt einer mehrschichtigen Tablette wurde eine nachhaltige Freisetzung der Arznei erzielt. Die Freisetzung der Arznei aus den vorliegenden Zubereitungen kann durch das Molekulargewicht von HPMC, die für die Freisetz-Steuerungsschichten verwendet wird, durch die Dicke der Freisetz-Steuerungsschichten, die Zugabe von Ethylcellulose zu den Freisetz-Steuerungsschichten, den HPMC-Gehalt und dessen Molekulargewicht in der Arznei-haltigen Schicht, die Dicke der Arznei-haltigen Schicht, die geometrische Form der Arznei-haltigen Schicht und durch die Durchmessergröße der mehrschichtigen Tablette gesteuert werden. Außerdem betrug in allen Zubereitungen die Freisetzung der Arznei nach 7 h seit der Auslösung der Auflösung 38 bis 70 %, und diese Zubereitungen stellen daher eine nachhaltig freisetzbare pharmazeutische Zusammensetzung mit ähnlichen Arznei-Freisetzprofilen dar, wie sie in Beispiel A-2 erhalten werden. Demzufolge ist davon auszugehen, dass ähnliche pharmakokinetische Parameter wie diejenigen der Zubereitung aus A-2 bei Verabreichung der gleichen Dosis erhalten werden, weshalb zu erwarten ist, dass, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, das Wirkvermögen gleichwertig oder besser ist und das Auftreten von Gegenreaktionen verringert wird. Ebenfalls ist zu erwarten, dass die Dosis gesteigert werden kann oder die Einschränkungen bei Einnahme von Mahlzeiten eliminiert werden.
Beispiel E. Gastroretentive Dosierungsform, worin Quellungspolymere verwendet sind
Beispiel E-1
Ein Pulver, umfassend verschiedene Arten von Zusammensetzungseinheiten, wurde durch Einwiegen von Tamsulosin-Hydrochlorid, Polyethylenoxid und von Magnesiumstearat hergestellt, worauf das Ganze in einem Mörser mit einem Pistill vollständig bis zur Einheitlichkeit vermischt wurde. Das hergestellte vermischte Pulver wurde in einen Mörser gegeben und in einer Öl-Press-Tablettiermaschine mit einem Stössel von 7,0 mm Durchmesser · 8,4 R mit einem Komprimierdruck von 1000 kg/Stössel komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 276,0 mg herzustellen.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 7,20 mg

Polyethylenoxid (Poyox^TM WSR N60K) 266,00 mg

Magnesiumstearat 2,00 mg

Insgesamt 276,00 mg
Beispiel E-2
Ein gemischtes Pulver, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid und Polyethylenoxid und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde mit einem Stössel von 6,0 mm Durchmesser – 6,0 R gemäß dem in Beispiel E-1 genannten Verfahren komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 143,00 mg herzustellen.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 7,20 mg

Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR 303) 133,00 mg

Magnesiumstearat 2,00 mg

Ingesamt 143,00 mg
Beispiel E-3
Ein gemischtes Pulver, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid und Polyethylenoxid und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde mit einem Stössel von 7,0 mm · 8,4 R gemäß dem in Beispiel E-1 genannten Verfahren komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 276,00 mg herzustellen.
Beispiel E-4
Ein gemischtes Pulver, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid und 2 Arten von Polyethylenoxiden mit unterschiedlichen Molekulargewichten (Polyox^TM WST 303 und Polyox^TM WSR 1105) und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde mit einem Stössel von 7,0 mm Durchmesser · 8,4 R gemäß dem in Beispiel 1 genannten Verfahren komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 276,00 mg herzustellen.

Tamsulosin-Hydrdochlorid 0,80 mg

Lactose 7,20 mg

Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR 303) 133,00 mg

Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR 1105) 133,00 mg

Magnesiumstearat 2,00 mg

Ingesamt 276,00 mg
Beispiel E-5
Ein gemischtes Pulver, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid, welches mit Polyethylenoxid und Hyroxypropylmethylcellulose (TC5E) kompoundiert wird und die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst, wurde mit einem Stössel von 7,00 mm Durchmesser · 8,4 R gemäß dem in Beispiel E-1 genannten Verfahren komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 276,00 mg herzustellen.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 7,20 mg

Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR 303) 133,00 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (TC5E) 133,00 mg

Magnesiumstearat 2,00 mg

Insgesamt 276,00 mg
Beispiel E-6

Ein gemischtes Pulver, enthaltend Tamsulosin-Hydrochlorid, welches mit Polyethylenoxid und Hydroxypropylmethylcellulose (90SH-10000) kompoundiert wird und die folgenden Zusammensetzungseinheiten umfasst, wurde mit einem Stössel von 7,0 mm Durchmesser · 8,4 R gemäß dem in Beispiel E-1 genannten Verfahren komprimiert, um Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 276,00 mg herzustellen.

Tamsulosin-Hydrochlorid	0,80 mg
Lactose	7,20 mg
Polyethylenoxid (Polyox^TM WSR 303)	133,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (90SH-10000)	133,00 mg
Magnesiumstearat	2,00 mg
Insgesamt	276,00 mg

Testbeispiel E (Auflösungstest)
Testbeispiel E-1: Die Freisetzeigenschaften der Zubereitungen der Beispiele E-1 bis E-6 wurden gemäß dem Verfahren des Testbeispiels A bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 15 angegeben.
(Ergebnisse und Betrachtungen)
Tabelle 15
Als Ergebnis der Herstellung einer intragastrisch (im Magen) zurückgehaltenen Zubereitung unter Verwendung eines Quellungspolymers wurde eine nachhaltige Freisetzung der Arznei erzielt. Die Freisetzung der Arznei aus den vorliegenden Zubereitungen kann durch das Molekulargewicht und die Beaufschlagung der Menge von Polyethylenoxid und die Kombination einer Vielzahl von wasserlöslichen Polymeren gesteuert werden. Die Freisetzung der Arznei nach 7 h seit Auslösung der Auflösung betrug 43 bis 66 % in allen Zubereitungen. Daher stellten diese Zubereitungen nachhaltig freisetzbare pharmazeutische Zusammensetzungen mit ähnlichen Arznei-Freisetzprofilen dar, wie sie im Beispiel A-2 erhalten wurden. Demzufolge ist davon auszugehen, dass ähnliche pharmakokinetische Parameter wie diejenigen der Zubereitung aus A-2 bei Verabreichung mit gleicher Dosis erhalten werden, und es ist daher zu erwarten, dass, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, das Wirkvermögen gleichwertig oder besser ist und das Auftreten von Gegenreaktionen verringert wird. Ebenfalls ist zu erwarten, dass die Dosis gesteigert werden kann oder die Einschränkungen bei Einnahme von Mahlzeiten eliminiert sind.
Beispiel F: (Matrix-Zubereitung, worin wasserlösliche Polymere verwendet sind)
Beispiel F-1: Herstellung einer Hydroxypropylmethylcellulose (HJPMC)-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 1A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid, umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 149,20 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (60SH-10000) 200,00 mg

Insgesamt 350,00 mg
Das Pulver, umfassend die obigen Zusammensetzungseinheiten, wurde durch Einwiegen der notwendigen Mengen des Wirkbestandteils, von Mannit und von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 60SH-10000) hergestellt, worauf das Ganze in einem Mörser mit einem Pistill bis zur Einheitlichkeit gut vermischt wurde.
Stufe 1B: Herstellung einer HPMC-Matrix (Kompressionsformung)
Eine HPMC-Matrix-Tablette wurde in einer Öl-Press-Tablettiermaschine hergestellt. Ein Stössel von 9,5 mm Durchmesser 11,4 R wurde angewandt, und es wurde ein Kompressionsdruck von 500 kg/Stössel angelegt. Ein gemischtes Pulver, enthaltend den im Punkt 1A genannten Wirkbestandteil, wurde zugegeben und komprimiert, um die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid herzustellen.
Beispiel F-2: Herstellung einer HPMC-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 2A. Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 149,20 mg

HPMC (90 5H-400) 200,00 mg

Insgesamt 350,00 mg
Stufe 2B: Herstellung der HPMC-Matrix-Tablette (Kompressiongsformung)
Die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel F-3: Herstellung einer HPMC-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 3A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 149,20 mg

HPMC (90SH-100000) 200,00 mg

Insgesamt 350,00 mg
Stufe 3B: Herstellung der HPMC-Matrix-Tablette (Kompressionsformung)
Die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350.00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel F-4: Herstellung einer HPMC-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 4A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid, umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 49,20 mg

HPMC (90SH-15000) 350,00 mg

Insgesamt 400,00 mg
Stufe 4B: Herstellung der HPMC-Matrix-Tablette (Kompressionsformung)
Die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 400,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel F-5: Herstellung einer HPMC-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 5A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid und umfassend die folgenden Zusammensetzungseinheiten, wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1-A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 249,20 mg

HPMC (60SH-10000) 100,00 mg

Insgesamt 350,00 mg
Stufe 5B: Herstellung der HPMC-Matrix-Tablette (Kompressionsformung)
Die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel F-6: Herstellung einer HPMC-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stüfe 6A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid und umfassend die folgende Zusammensetzungseinheiten, wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 199,20 mg

HPMC (60SH-10000) 150,00 mg

Insgesamt 350,00 mg
Stufe 6B: Herstellung der HPMC-Matrix-Tablette (Kompressionsformung)
Die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Beispiel F-7: Herstellung einer HPMC-Matrix-Tablette, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält
Stufe 7A: Herstellung eines gemischten Pulvers, das den Wirkbestandteil enthält
Ein gemischtes Pulver, enthaltend 0,80 Tamsulosin-Hydrochlorid und umfassend die folgenden Zusammensetzungs einheiten, wurde gemäß dem in Beispiel F-1 (Stufe 1A) genannten Verfahren hergestellt.

Tamsulosin-Hydrochlorid 0,80 mg

Lactose 49,20 mg

HPMC (60SH-10000) 300,00 mg

Insgesamt 350,00 mg
Stufe 6B: Herstellung der HPMC-Matrix-Tablette (Kompressionsformung)
Die Matrix-Tablette mit einem Durchschnittsgewicht von 350,00 mg und mit 0,80 mg Tamsulosin-Hydrochlorid wurde mit dem in Beispiel F-1 (Stufe 1B) genannten Verfahren hergestellt.
Testbeispiel F (Auflösungstest)
Testbeispiel F-1: Die Freisetzeigenschaften der Zubereitungen der Beispiele F-1 bis F-7 wurden gemäß dem Verfahren des Testbeispiels A bewertet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 16 angegeben.
(Ergebnisse und Betrachtungen)
Tabelle 16
Als Ergebnis der Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als wasserlösliches Polymer wurde eine nachhaltige Freisetzung der Arznei erzielt. Die Freisetzung der Arznei nach 7 h seit Auslösung der Auflösung betrug 38 bis 85 % in allen Zubereitungen, und deshalb stellten die Zubereitungen nachhaltig freisetzbare pharmazeutische Zusammensetzungen mit ähnlichen Arznei-Freisetzprofilen dar, wie sie in Beispiel A-2 erhalten wurden. Demzufolge ist davon auszugehen, dass ähnliche pharmakokinetische Parameter wie diejenigen der Zubereitung aus Beispiel A-2 bei gleicher Verabreichung mit gleicher Dosis erhalten werden, und es ist deshalb zu erwarten, dass, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, das Wirkvermögen gleichwertig oder besser ist und ein Auftreten nachteiliger Vorfälle verringert wird. Ebenfalls ist zu erwarten, dass die Dosis gesteigert werden kann oder die Einschränkungen bei Einnahme von Mahlzeiten eliminiert sind.
Versuchsbeispiel 1: Vergleich der derzeitigen Zubereitung mit der vorliegenden Erfindungszubereitung in einer Einzelverabreichung
Die derzeitige Zubereitung (Flomax (eingetragene Handelsmarke)) oder die Zubereitung des Beispiels A-2 wurden oral an gesunde männliche Freiwillige vor Einnahme eines Mahls (unter einer Echt-Bedingung) mit einer Dosis von 0,4 mg 1 Mal täglich verabreicht. Nach der Verabreichung wurden Blutproben periodisch gesammelt, die Plasma-Tamsulosinkonzentrationen wurden bestimmt, und es wurde das Verhältnis (C_min/C_max) der Plasma-Tamsulosinkonzentration nach 24 h nach der Verabreichung (C_min) zur maximalen Plasma-Tamsulosinkonzentration (C_max) berechnet und in Tabelle 17 angegeben.
(Ergebnisse und Betrachtungen)
Tabelle 17
Bei Verabreichung der derzeitigen Zubereitung betrug der Durchschnittswert von C_min/C_max 0,161, während bei Verabreichung der Zubereitung der vorliegenden Erfindung dieser 0,709 betrug. Demzufolge wurde festgestellt, dass sich die Steuerung der Tamsulosin-Freisetzung aus der Zubereitung dazu eignet, wirkungsvolle Plasma-Konzentrationen aufrecht zu erhalten.
Bei vielen Vorfällen von posturalem Unterdruck, welcher oft bei Verabreichung eines α-Rezeptor-Blockiermittels festgestellt wird, wird angenommen, dass diese vorübergehend als Ergebnis eines rapiden Anstiegs bei den Plasma-Konzentrationen in der Anfangsphase nach der Verabreichung auftreten. Demzufolge ist die Erhöhung des C_min/C_max-Wertes, wobei die Plasmakonzentrationen konstant gehalten wrden, nicht nur zur Verringerung des Auftretens von Gegenreaktionen, sondern auch für eine nachhaltige Wirksamkeit nützlich, und es wird angenommen, dass die Zubereitung, die die obige Bedingung erfüllt, mit hohen Dosismengen verabreicht werden kann. Der C_min/C_max-Wert der A-2-Zubereitung in einer Einzelverabreichung ist signifikant größer als derjenige der derzeitigen Zubereitung (p 0,1), und es sind, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, eine Verringerung des Auftretens von Gegenreaktionen sowie ein nachhaltiges Wirkvermögen zu erwarten.
Versuchsbeispiel 2: Vergleich der derzeitigen Zubereitung mit den vorliegenden Erfindungszubereitungen bei wiederholter Verabreichung
Es wurden vor Einnahme eines Mahls (Echt-Bedingung) oder nach Einnahme eines Mahls die derzeitige Zubereitung (Omnic/Flomax (eingetragene Handelsmarken)) oder die Zubereitung aus Beispiel A-2 über den Mund an gesunde männliche Freiwillige mit einer Dosis von 0,4 mg 1 Mal täglich mindestens 5 Tage lang wiederholt verabreicht. Für die derzeitige Zubereitung wurden die Blutproben periodisch nach der Verabreichung am Tag 7 für die "vor Einnahme eines Mahls"-Bedingung oder am Tag 6 für die "nach Einnahme eines Mahls"-Bedingung gesammelt. Für die Verabreichung der A-2-Zubereitung vor und nach Einnahme eines Mahls wurden die Blutproben periodisch nach der Verabreichung am Tag 5 gesammelt. Danach wurden die Plasma-Tamsulosinkonzentrationen bestimmt. Die maximale Plasma-Tamsulosinkonzentration (C_max) und die Plasma-Tamsulosinkonzentration 24 h nach der Verabreichung (C_min) wurden bestimmt und das Verhältnis von C_min zu C_max (C_min/C_max) berechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 18 angegeben.
Tabelle 18
Bezüglich C_max, wurde ein signifikanter Anstieg vor Einnahme eines Mahls in der derzeitigen Zubereitung im Vergleich mit dem Wert nach Einnahme des Mahls (p < 0,01) beobachtet, während im Fall der A-2-Zubereitung kein signifikanter Einfluss durch das Mahl festgestellt wurde. Ferner sank in der derzeitigen Zubereitung vor Einnahme eines Mahls das Verhältnis von C_min/C_max signifikant im Vergleich mit demjenigen nach Einnahme des Mahls (p < 0,01) ab, während im Fall der A-2-Zubereitung keine signifikante Differenz unabhängig von den durch die Mahlzeiten beeinflussten Bedingungen festgestellt wurde. Außerdem war der C_min/C_max-Wert in der derzeitigen Zubereitung unter einer Nahrungsaufnahme-Bedingung klein im Vergleich mit dem Wert bei der A-2-Zubereitung. Aus dem obigen Ergebnis ist der Schluss zu ziehen, dass die A-2-Zubereitung nicht durch Nahrungsmittel bzw. deren Einnahme beeinflusst wird, und dass, im Vergleich mit der derzeitigen Zubereitung, die Verträglichkeit verbessert, die Häufigkeit des Auftretens von Gegenreaktionen verringert werden und, darüber hinaus, eine nachhaltige Wirksamkeit erwartet werden kann. Demzufolge ist es nun belegt, dass es zur planerischen Herstellung von Tamsulosin-Zubereitungen, was wegen der durch Mahlzeiten beeinflussten Bedingungen schwierig ist, von Nutzen ist, das Verhältnis von C_min/C_max auf einen Wert von mehr als ca. 0,4 einzustellen.
Versuchsbeispiel 3: Nachteilige Vorfallsprofile im klinischen Test in Phase-III
Bei der klinischen Untersuchung weiblicher Patienten von 18 bis 70 Jahren, bei denen Symptome einer überaktiven Blase (urinäre Häufigkeit, Dringlichkeit oder urinärer Zwang) 3 Monate oder länger angedauert haben, wurden die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung (Beispiele A-4, -5 und -6) oral 1 Mal täglich mit Dosismengen von 0,25 mg bis 1,5 mg pro Tag 6 Wochen lang verabreicht. Als Ergebnis, waren die Profile nachteiliger Vorfälle bei der Gruppe, an welche 1,5 mg Tamsulosin-Hydrochlorid als nachhaltig freigesetzte Zubereitung der vorliegenden Erfindung verabreicht wurden, nicht signifikant verschieden von denjenigen Profilen bei der Gruppe, an welche Placebo verabreicht wurden. Demzufolge ist belegt, dass, bei oraler Verabreichung der Tamsulosin-Zubereitung, eine Steuerung der pharmakokinetischen Parameter innerhalb eines spezifischen Bereiches wirkungsvoll ist, um es zu ermöglichen, die Zubereitung mit hohen Dosismengen zu verabreichen, ohne dass die Häufigkeit des Auftretens von Gegenreaktionen erhöht wird.
Versuchsbeispiel 4: Nachteilige Vorfallsprofile im klinischen Test in Phase-III
Placebo wurde oral an männliche Patienten mit unteren Uropathie-Symptomen 2 Wochen lang verabreicht, und danach wurden die derzeitige Zubereitung oder die Zubereitung des Beispiels A-2 oral mit einer Dosis von 0,4 mg 1 Mal täglich 12 Wochen lang verabreicht. Der Test wurde mittels eines Doppel-Blindtests durchgeführt, und es wurde die Ausprägung von Gegenreaktionen untersucht.
(Ergebnisse und Betrachtungen)
Als Ergebnis des Vergleichs der Gruppe, an die die A-2-Zubereitung verabreicht wurde, mit der Gruppe, an die derzeitige Zubereitung verabreicht wurde, waren die Profile nachteiliger Vorfälle der Gruppe, an welche die A-2-Zubereitung verabreicht wurde, verbessert im Vergleich mit denjenigen der Gruppe, an welche die derzeitige Zubereitung verabreicht wurde, und insbesondere war der Effekt auf abnorme Ejakulation und den posturalen Unterdruck beachtlich. Demzufolge ist belegt worden, dass, bei oraler Verabreichung einer Tamsulosin-Zubereitung, die Steuerung der pharmakokinetischen Parameter innerhalb des spezifischen Bereichs wirkungsvoll ist, um die Häufigkeit des Auftretens von Gegenreaktionen zu verringern.
Im Vergleich mit der derzeitigen oral verabreichten nachhaltig freigesetzten Zubereitung, die Tamsulosin-Hydrochlorid enthält, welche zur klinischen Festlegung eingesetzt worden ist, weist die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine gleichwertige oder sogar bessere Wirksamkeit auf, und es werden außerdem nachteilige Vorfälle wie Gegenreaktionen (z.B. posturaler Unterdruck) herabgesetzt. Die Zusammensetzungen eignen sich auch als ausgezeichnete Zubereitungen unter nachhaltiger Freisetzung zur oralen Anwendung, wobei die Dosis erhöht werden kann und es keine Einschränkungen bei der Einnahme eines Mahls bzw. von Mahlzeiten gibt.
1 zeigt die Freisetzcharakteristik der Arznei aus jeder Zubereitung des Beispiels A.
2 zeigt die Freisetzcharakteristik der Arznei aus jeder Zubereitung des Beispiels B.
3 zeigt die Freisetzcharakteristik der Arznei aus jeder Zubereitung des Beispiels C.
4 zeigt die Freisetzcharakteristik der Arznei aus jeder Zubereitung des Beispiels D.
5 zeigt die Freisetzcharakteristik der Arznei aus jeder Zubereitung des Beispiels E.
6 zeigt die Freisetzcharakteristik der Arznei aus jeder Zubereitung des Beispiels F.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung, die Tamsulosin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und einen Träger für die nachhaltig freigesetzte pharmazeutische Zusammensetzung enthält, worin die Zusammensetzung das Verhältnis (das C_min/C_max-Verhältnis) der Plasma-Tamsulosinkonzentration 24 h nach oraler Verabreichung (C_min) zur maximalen Plasma-Tamsulosinkonzentration (C_max) ca. 0,4 oder mehr beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß Anspruch 1, worin der durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon normalisierte Wert von C_min mehr als ca. 10 × 10^–6 mL^–1 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin C_min ca. 4 ng/mL oder mehr beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon normalisierte Wert von C_max ca. 40 × 10^–6 mL^–1 oder weniger beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der durch die Dosis von Tamsulosin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon ca. 30 × 10^–6 mL^–1 oder weniger beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Wert von C_max ca. 20 ng/mL oder weniger beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin sich deren Profile nachteilige Vorfälle nicht signifikant von denen eines Placebo unterscheiden.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin es, bei deren Verabreichung vor Einnahme eines Mahls oder nach Einnahme eines Mahls, keine signifikante Differenz bei den pharmakokinetischen Parametern gibt, die aus den Plasma-Tamsulosinkonzentrationsprofilen erhalten.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin diese eine Hydrogel-bildende Zubereitung zur nachhaltigen Freisetzung ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin diese eine Zubereitung eines osmotischen Pumpen-Typs ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin diese eine Gel-Zubereitung ist, worin eine Vielzahl von Gummispezies kombiniert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin diese eine Zubereitung ist, die im Magen zurückgehalten wird, wobei ein Quellungspolymer verwendet ist.
Pharmazeutsche Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin diese eine mehrschichtige Tablette ist, die eine Arznei-Schicht und Freisetz-Steuerungsschicht en) umfasst, die geometrisch angeordnet sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit nachhaltiger Freisetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin diese eine Matrix-Zubereitung ist, wobei ein wasserlösliches Polymer verwendet ist.