DE69916640T2

DE69916640T2 - Im magen verweilendes arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69916640T2
Application number: DE69916640T
Authority: DE
Inventors: Gerard Alaux; Frederic Andre; Alain Cuine; Gareth Lewis
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-12
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2019-10-13
Also published as: FR2784583A1; DK1121099T3; PT1121099E; JP2002527464A; US6861072B1; EP1121099B1; AU6094799A; WO2000023045A1; ATE264666T1; DE69916640D1; ES2219062T3; AU774723B2; CA2347105A1; EP1121099A1; CA2347105C; FR2784583B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im Magen verweilende pharmazeutische Zubereitungen mit gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung.
Die Patentanmeldung EP 669 129 betrifft pharmazeutische Zubereitungen mit verlängerter Verweilzeit im Magen, die als expandierendes Polymer eine Mischung aus Polymeren, die Lactamgruppen aufweisen, und Polymeren, die Carboxygruppen enthalten, umfassen.
Die Patentanmeldung WO 97/47285 betrifft im Magen verweilende pharmazeutische Zubereitungen, die eine feste Matrix enthalten, die aus einem expandierbaren Polymer und einem chemischen Mittel, welches durch pharmakologische Wirkung die Wirksubstanz im Magen zurückhalten kann, besteht.
Die Patentanmeldung WO 96/29054 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen, die zur Vorbeugung des Magenrückflusses bestimmt sind und die ein wohldefiniertes Pektin in Kombination mit einem Bestandteil, der Calciumionen und einen Gasbildner enthält, umfaßt.
Es wird häufig versucht, Arzneimittel auf oralem Wege zu verabreichen. Die Verabreichung auf oralem Wege ist jedoch häufig schwierig in den Fällen, da der Wirkstoff nur eine geringe biologische Verfügbarkeit besitzt.
Man versteht hier unter biologischer Verfügbarkeit den Anteil des Wirkstoffs, der aus einer pharmazeutischen Form absorbiert wird und im Plasma erscheint. Andere Wirkstoffe werden absorbiert und können demzufolge auf oralem Wege verabreicht werden, jedoch ist ihre Absorption unvollständig und in gewissen Fällen unregelmßig. Bestimmte andere Wirkstoffe werden ausgehend von pharmazeutischen Zubereitungen mit schneller Wirkstoff-Freisetzung gut absorbiert, wobei der Wirkstoff in weniger als einer halben Stunde freigesetzt wird, sie werden jedoch weniger gut absorbiert ausgehend von pharmazeutischen Zubereitungen mit verlängerter Freisetzung.
Eine geringe und unregelmäßige biologische Verfügbarkeit kann das Ergebnis mehrerer Faktoren sein. Darunter kann man eine geringe Löslichkeit oder eine sehr langsame Auflösung des Wirkstoffs nennen, einen chemischen oder enzymatischen Abbau des Wirkstoffs in dem Magen-Darm-Trakt oder eine langsame oder unvollständige Absorption des Wirkstoffs.
In der Tat wird eine bestimmte Zahl von Wirkstoffen, obwohl sie aus reichend löslich sind, im Bereich des Colons wenig absorbiert oder in diesem Bereich weniger gut absorbiert als in dem oberen Bereichen des Dünndarms, das heißt des Duodenums, des Jejunums und des Ileums.
Andererseits ist eine Arzneimittelform mit verlängerter Wirkstoff-Freisetzung für eine Vielzahl von Arzneimitteln nützlich, beispielsweise um eine weniger häufige Verabreichung zu ermöglichen, beispielsweise 1-mal täglich anstelle von 2-mal täglich oder 2-mal täglich anstelle von 3-mal täglich.
Wenn der Wirkstoff in den unteren Bereichen des Magen-Darm-Trakts in langsamer oder unvollständiger Weise absorbiert wird, wird die Konzeption einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die typischerweise den Wirkstoff während 12 bis 16 Stunden freisetzen soll, schwierig. Das Problem wird noch schwieriger, wenn ein Absorptionsfenster existiert, das heißtt, daß der Wirkstoff nur in einem Bereich des Magen-Darm-Trakts absorbiert wird. Beispielsweise kann der Wirkstoff lediglich im Bereich des Duodenums oder des Jejunums gut absorbiert werden.
In der Tat erfordert eine pharmazeutische Form zur verlängerten Freisetzung eine Freisetzungsdauer von mindestens 8 Stunden, die mit Wirkstoffen nicht erreicht wird, die im wesentlichen in den oberen Bereichen des Dünndarms absorbiert werden. Dies ist das Problem, das sich die Anmelderin zu lösen gestellt hat.
Die vorliegende Erfindung zielt somit darauf ab, die Geschwindigkeit der Passage durch den Magen-Darm-Trakt zu verlangsamen und in dieser Weise die verfügbare Zeit für die Absorption in den oberen Bereichen des Dünndarms, insbesondere des Duodenums, des Jejunums und des Ileums zu verlängern unter gleichzeitiger Steuerung des Freisetzungsprofils.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine im Magen verweilende pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zwei oder drei Schichten aufweist und daß sie folgendes umfaßt:

(a) einen Wirkstoff, der mit einem Trägermaterial verbunden ist, welcher seine Freisetzung modifiziert,
(b) ein System zur Kohlendioxidentwicklung in einer expandierbaren polymeren hydrophilen Matrix.

Die Tabletten mit zwei oder drei Schichten, die ausgehend von verschiedenen Kombinationen von (a) und (b) realisiert werden können, sind Gegenstand der Erfindung, wobei (a) und (b) in ein und derselben Schicht vorliegen können [(a) + (b)] oder in getrennten Schichten [(a)] und [(b)]. Die redundanten Schichten [(a)], [(b)] oder [(a) + (b)] in ein und derselben Tablette können unterschiedliche Zusammensetzungen und Dimensionen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin im Magen verweilende Zube reitungen mit zwei oder drei Schichten, die die Bestandteile (a) und (b) enthalten und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine lösliche und/oder erodierbare Schicht aufweisen. Die Tablette kann in dieser Weise eine Schicht [(a) + (b)] und eine lösliche und/oder erodierbare Schicht aufweisen, um eine zweischichtige Tablette zu bilden, oder eine lösliche und/oder erodierbare Schicht, die zwei äußere Schichten [(a) + (b)] aufweist zur Bildung einer dreischichtigen Tablette.
Diese Ausführungsform ermöglicht, wie sämtliche erfindungsgemäßen Zubereitungen, eine graduelle Steigerung der Kontaktoberfläche zwischen der Tablette und den im Magen vorhandenen Flüssigkeiten, um in dieser Weise ein Auflösungsprofil der Nullten Ordnung anzustreben, das heißt, ein gesteuertes Freisetzungsprofil.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind durch die Tatsache gekennzeichnet, daß beim Kontakt mit dem Magensaft der (die) Schichten) [(b)] oder [(a) + (b)] das Volumen als Folge des Expansion der polymeren hydrophilen Matrix und der gleichzeitigen Bildung von Kohlendioxid erhöhen. In dieser Weise wird schnell eine Flotierung erreicht und eine lange Verweildauer im Magen erzielt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise nützlich sein für Benzamide und α₁-Antagonisten sowie die folgenden Wirkstoffe: Captopril, Furosemid, Ursodesoxycholinsäure, Amoxicillin, (+)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol (beschrieben in Beispiel 3.6 der Patentanmeldung EP 842 148 ) oder 3'-(2-Amino-l-hydroxyethyl)-4'-fluormethansulfonanilid (NS 49).
Die Benzamide sind insbesondere Metoclopramid, Veraliprid, Alizaprid, Cleboprid und insbesondere Amisulprid, Tiaprid, Sulpirid und deren Salze.
Die α₁-Antagonisten sind insbesondere Terazosin und Alfuzosin in Form der Enantiomeren, des Diastereoisomeren oder einer Mischung, insbesondere der racemischen Mischung eines ihrer Salze, insbesondere Alfuzosin-Hydrochlorid. Sie sind insbesondere für die Behandlung der gutartigen Prostatahypertrophie bestimmt.
Captopril wird insbesondere für die Behandlung der Hypertension, Furosemid als Diuretikum, Amoxicillin und dessen Salze als Antibiotikum und Ursodesoxycholinsäure und deren Salze für die Behandlung von Cholelithiasis, Leberstörungen und Syphilis verwendet.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die verschiedenen Enantiomeren oder Diastereoisomeren der verschiedenen Wirkstoffe oder Familien von Wirkstoffen (Benzamide, α₁-Antagonisten) ebenfalls umfaßt, einschließlich ihrer Mischungen, insbesondere ihrer racemischen Mischungen, als auch ihrer Salze.
Als für die erfindungsgemäßen Zubereitungen besonders geeignete Wirkstoffe kann man nennen (D)-Tartrat von Amisulprid, (S)-(–)-Amisulprid, das (D)-Tartrat von (S)-(–)-Amisulprid, Tiaprid-Hydrochlorid, Alfuzosin-Hydrochlorid und das Hydrochlorid von 3'-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4'-fluormethansulfonanilid.
Die 1 verdeutlicht drei Ausführungsformen der Erfindung mit unterschiedlichen Anordnungen von (a) und (b).
Die 2 stellt das Lösungsprofil von in einer erfindungsgemäßen Tablette mit drei Schichten formulierten Tiaprid-Hydrochlorids dar.
Das Prinzip der Wirkung des Systems zur Kohlendioxidentwicklung besteht in der Bildung von Kohlendioxid in Form von Blasen. Diese Blasen tragen dazu bei, die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung schnell an die Oberfläche der in dem Magen vorhandenen Flüssigkeiten zu fördern.
Ein für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung geeignetes System zur Kohlendioxidentwicklung umfaßt im allgemeinen mindestens ein Kohlendioxid lieferndes Mittel. Das Kohlendioxid liefernde Mittel ist im allgemeinen ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie Calciumcarbonat, oder ein Alkalimetallbicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat.
Ein solches System zur Kohlendioxidentwicklung, das ausschließlich aus einem Kohlendioxid liefernden Mittel gebildet ist, beginnt nur Kohlendioxidblasen zu bilden, nachdem es mit einem Medium mit saurem pH-Wert in Kontakt gebracht worden ist, im allgemeinen jenes des Magens.
Zur Beschleunigung der Bildung von Kohlendioxidblasen und damit zur Verbesserung der Flotation der im Magen verweilenden pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung ist es bevorzugt, ein System zur Kohlendioxidentwicklung einzusetzen, welches vom pH-Wert unabhängig ist. Ein solches System kann ein Kohlendioxid lieferndes Mittel umfassen, wie sie oben erwähnt worden sind, sowie mindestens eine saure Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Monocarbonsäuren, wie Milchsäure, Polycarbonsäuren und Teilsalze von Polycarbonsäuren gebildet ist. Als Beispiel für saure Verbindungen kann man insbesondere Weinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Citronensäure und deren Teilsalze, wie Mononatriumcitrat, nennen.
In einem solchen System zur Kohlendioxidentwicklung wird der Gehalt an der sauren Verbindung im allgemeinen derart ausgewählt, daß die Molzahl der genannten sauren Verbindung, bezogen auf die Molzahl des Kohlendioxid liefernden Mittels, dem 0,7- bis 1,4-fachen der Stöchiometrie entspricht.
Wenn der Wirkstoff oder ein anderer in die Formulierung der erfin dungsgemäßen Zubereitung eingebrachter Bestandteil einen basischen Charakter besitzt, kann es erforderlich sein, entsprechend den Gehalt an der sauren Verbindung zu erhöhen.
Die für die Bildung einer expandierbaren polymeren hydrophilen Matrix geeigneten hydrophilen Polymere können ausgewählt werden aus:

– natürlichen Polysacchariden, wie Alginaten, Xanthangummi, Guargummi, Gummi arabicum oder Caroubagummi,
– halbsynthetischen Polysacchariden, insbesondere Cellulosederivaten, wie Methylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Salze, wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, oder
– synthetischen hydrophilen Polymeren, wie
– Polyvinylpyrrolidone,
– von Acrylsäure und Methacrylsäure und deren Salzen abgeleitete Polymere, wie Polyacrylate, insbesondere jene, die unter der Marke Carbopol^® im Handel erhältlich sind oder
– Polymere von Aminosäuren, wie Polylysine.

Als natürliche Polysaccharide sind die Alginate und Xanthangummi bevorzugt.
Als halbsynthetische Polysaccharide sind Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose bevorzugt.
Die expandierbare polymere hydrophile Matrix wird aus einem einzigen hydrophilen Polymer, wie sie oben angegeben sind, oder einer Mischung aus mehreren davon gebildet, die aus der gleichen Familie von hydrophilen Polymeren ausgewählt sind und vorzugsweise bis zu drei umfassen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Familien der hydrophilen Polymere durch die folgende Liste definiert:

– natürliche Polysaccharide,
– Cellulosederivate,
– Polyvinylpyrrolidone,
– von Acrylsäure und Methacrylsäure und deren Salzen abgeleitete Polymere,
– Polymere von Aminosäuren.

Unter den Mischungen kann man insbesondere die Mischungen aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Mischungen aus Hydroxypropylmethylcellulose mit unterschiedlichen Molekulargewichten nennen.
Eine besonders bevorzugte Mischung ist aus Hydroxypropylcellulose mit unterschiedlichen Molekulargewichten gebildet.
Zur Begünstigung einer schnellen Zunahme des Volumens der pharmazeutischen Zubereitung mit den oben genannten hydrophilen Polymeren verwendet man hydrophile Produkte und/oder Hilfsstoffe, die dazu in der Lage sind, die Hydratation der expandierbaren polymeren Matrices zu begünstigen. Zu diesem Zweck verwendet man hydrophile Verdünnungsmittel ausgewählt aus Lactose, Mannitol, Sorbitol oder mikrokristalliner Cellulose, oder man gibt Substanzen zu, welche eine schnellere Benetzung des oder der expandierbaren polymeren Matrizes bewirken und in dieser Weise die Wechselwirkung zwischen ihren Bestandteilen oder den Schichten und den biologischen Flüssigkeiten begünstigen, die aus Natriumlaurylsulfat, Natriumricinoleat, Natriumtetradecylsulfat, Natriumdioctylsulfosulfonat, Cetomagrocol, Poloxamer und Polysorbaten ausgwählt werden.
Man kann bei der Auswahl der Trägermaterialien, welche die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren, aus der Gruppe (a) unterscheiden:

– In dem Fall, da der Wirkstoff und das System zur Kohlendioxidentwicklung in der gleichen Schicht vorliegen [(a) + (b)], spielen das oder die hydrophilen Polymer(e), welche die expandierbare(n) hydrophile(n) Matrix (Matrizes) bilden, die Rolle der Modifizierung der Freisetzung des Wirkstoffs. In diesem Fall wird ein spezifisches Trägermaterial zur Modifizierung der Freisetzung des Wirkstoffs nicht zu den expandierbaren hydrophilen Polymeren zugegeben.
– In dem Fall, da der Wirkstoff in einer Schicht [(a)] enthalten ist, welche den Bestandteile (b) nicht enthält, sind die Trägermaterialien, welche die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren, entweder hydrophile Polymere oder Lipidsubstanzen, welche eine Matrix bilden können, oder eine Kombination dieser beiden Bestandteile.

Die hydrophilen Polymeren, die die Freisetzung des Wirkstoffs modifizieren können, können unter jenen ausgewählt werden, die oben als hydrophile Polymere zur Bildung einer expandierbaren Matrix angegeben sind, zu denen man Ethylcellulose, Methylcellulose und Acryl-Copolymere, darunter jene, die unter der Marke Eudragit^® im Handel erhältlich sind, zählen.
Die Lipidsubstanzen können aus hydriertem Rizinusöl, Bienenwachs, Carnaubawachs, Glyceriltrimyristat, Glyceroltrilaurat, Glyceroltristearat, Cetylpalmitat und Glycerolbehenat ausgewählt werden.
Das lösliche und/oder erodierbare Material, aus dem eine Schicht gebildet werden kann, kann ausgewählt werden aus: löslichen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Polyalkohole, die gegebenenfalls mit anderen hydrophilen Verdünnungsmitteln, wie mikrokristalliner Cellulose vermischt sind. Polymere, wie Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Alginat, Albumin, lösliche Stärke und Gelatine, können in diese lösliche und/oder erodierbare Schicht bis zu einem Prozentsatz von 25 Gew.-% eingearbeitet werden, um die Erosions- und/oder Lösungsgeschwindigkeit zu steuern.
Die technische Realisierung der Tabletten kann darin bestehen:

– Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Glycerolmonostearat, Polyoxyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 400 bis 7000000, hydriertes Rizinusöl, Glycerolbehenat und mono-, bi- oder trisubstituierte Glyceride,
– Gieß- oder Rieselverbesserungsmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid oder irgendein anderes Siliciumdioxid,
– und Bindemittel, Puffer, Absorptionsmittel sowie beliebige andere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe einzuarbeiten.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die folgenden unterschiedlichen Formen aufweisen:

(1) Eine zweischichtige Tablette, wobei die erste Schicht den Wirkstoff und ein seine Freisetzung modifizierendes Trägermaterial und die zweite Schicht ein Kohlendioxid bildendes System in einer expandierbaren polymeren Matrix umfaßt. Dieser Typ von Tablette ist in der 1(i) dargestellt.
(2) Eine dreischichtige Tablette, wobei die erste Schicht den Wirkstoff und ein seine Freisetzung modifizierendes Trägermaterial umfaßt und die beiden äußeren Schichten ein Kohlendioxid bildendes System in einer expandierbaren polymeren Matrix umfassen. Die Zusammensetzung und die Dimension der beiden äußeren Schichten können gleichartig oder unterschiedlich sein. Dieser Typ von Tablette ist in der 1(ii) dargestellt.
(3) Eine dreischichtige Tablette, wobei die äußeren Schichten den Wirkstoff in Kombination mit einem seine Freisetzung modifizierenden Trägermaterial und einem System zur Lieferung von Kohlendioxid umfassen, wobei das Ganze in einer expandierbaren polymeren Matrix vorliegt, und die innere Schicht aus einem löslichen und/oder erodierbaren Material gebildet ist und gegebenenfalls ein System zur Bildung von Kohlendioxid enthält. Die Zusammensetzung und die Dimensionen der beiden äußeren Schichten können gleichartig oder unterschiedlich sein.

Diese Art von Tablette ist in der 1(iii) dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können wie folgt hergestellt werden:
Man vermischt die Pulver und/oder Granulate unter Anwendung der üblichen Herstellungstechniken, namentlich mit einem Herstellungsverfahren, welches sofort in den technischen Maßstab überführt werden kann.
Die pharmazeutische Tablette mit zwei oder drei Schichten erhält man mit Hilfe in üblicher Weise angewandten Preßmethoden, die dem Fachmann be kannt sind.
Beispielsweise kann man die Tabletten unter Verwendung von Rotationspressen herstellen, die dazu geeignet sind, "mehrschichtige" Tabletten zu bilden.
Normalerweise variiert die angewandte Preßkraft von 7 bis 50 kN (Kilo-Newton) und man erhält Tabletten mit zwei oder drei Schichten mit einer zylindrischen, linsenförmigen, sphäroidalen oder ovoidalen Form, welche ohne weiteres verabreicht und leicht geschluckt werden können.
In Abhängigkeit von der Menge des Wirkstoffs, der in der Zubereitung vorhanden ist, kann jede Schicht der Tablette eine unterschiedliche Dicke aufweisen, die sich von 0,2 bis 8 mm, vorzugsweise von 1 mm bis 4 mm erstreckt.
Auf die pharmazeutische Zubereitung kann man weiterhin Hüllsubstanzen aus polymeren Materialien aufbringen, welche einen einfachen Schutz der pharmazeutischen Zubereitung bewirken. Die Umhüllung muß jedoch in saurer und neutraler Lösung löslich sein.
Die Umhüllung kann mit Hilfe klassicher, dem Fachmann bekannter Methoden mit Hilfe von organischen oder wäßrigen Lösungen aufgebracht werden.
Die Gehalte der verschiedenen Bestandteile einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung werden im allgemeinen in der Weise ausgewählt, daß die relative Dichte dieser Zubereitungen im Magen weniger als 1,00 beträgt.
Überlicherweise umfaßt eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung 0,5 bis 70%, vorzugsweise 2 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs, 10 bis 80%, vorzugsweise 15 bis 60 Gew.-% des die Freisetzung des Wirkstoffs modifizierenden Trägermaterials oder Hilfsstoffs, 10 bis 75%, vorzugsweise 15 bis 60 Gew.-% mindestens eines hydrophilen Polymeren und 2,5 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% eines Systems zur Kohlendioxidentwicklung, wobei die Prozentsätze auf das Gesamtgewicht der Zubereitung bezogen sind.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1: Flottierende, Tiaprid-Hydrochlorid enthaltende Tablette mit verlängerter Freisetzung und 3 Schichten
Man bereitet zwei Granulate. Für das Granulat 1 vermischt man Methocel^® K 100M, Avicel^® PH 102 und Weinsäure trocken und granuliert dann mit Wasser in einem Granuliermischer und trocknet das erhaltene Granulat. Man gibt dann die anderen Bestandteile, nämlich Magnesiumstearat, Aerosil^®200 und Mononatriumcarbonat zu und mischt sie ein. Für das Granulat 2 vermischt man Tiaprid-Hydrochlorid, Methocel^® und Avicel^® trocken und granuliert sie dann mit Wasser in einem Mischgranulator, worauf man das erhaltene Granulat trock net. Dann gibt man trocken Magnesiumstearat und Aerosil^® zu und mischt durch. Man bereitet Tabletten mit 3 Schichten, die 250 mg des Granulats 1 in der ersten äußeren Schicht, 280 mg des Granulats 2 in der inneren Schicht, die 100 mg Tiapridbase in Form des Hydrochlorids enthält, und 200 mg des Granulats 1 in der zweiten äußeren Schicht umfassen.
Die in vitro-Lösung wird mit Hilfe der folgenden Methode geprüft:
Man verwendet eine Vorrichtung mit Flügelrührer, wie sie in der Europäischen Pharmacopöe beschrieben ist. Man arbeitet bei einer Rührgeschwindigkeit von 200 min^–1 und liest die UV-Absorption kontinuierlich ab, wobei man das Material mit Hilfe einer Schlauchpumpe entnimmt. Man bestimmt den Prozentsatz des gelösten Tiaprids in Abhängigkeit von der Zeit im Vergleich mit der UV-Absorption bei 288 nm einer Probe mit derjenigen einer Probe von Tiaprid-Hydrochlorid in einer Konzentration von 0,222 mg/ml in dem Lösungsmedium. Das Lösungsmedium besteht aus 1000 ml 0,01 M Chlorwasserstoffsäure. Die Ergebnisse sind in der 2 wiedergegeben.
Man erzielt eine gesteuerte Freisetzung von Tiaprid-Hydrochlorid.
Beispiel 2: Flottierende Tablette enthaltend NS49 in Form des Hydrochlorids mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung und 3 Schichten
Man bereitet zwei Granulate. Das Granulat 1 ist identisch mit dem des vorhergehenden Beispiels. Das Granulat 2 ist im folgenden beschrieben. Man bereitet Tabletten mit drei Schichten, die 100 mg des Granulats 1 in der ersten äußeren Schicht, 100 mg des Granulats 2 in der inneren Schicht, welche 2 mg NS 49 in Form des Hydrochlorids enthält, und 100 mg des Granulats 2 in der zweiten Außenschicht umfaßt.

Claims

Im Magen verweilende pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei oder drei Schichten aufweist und daß sie folgendes umfaßt: (a) einen Wirkstoff, der mit einem Trägermaterial verbunden ist, welcher seine Freisetzung modifiziert, (b) ein System zur Kohlendioxidentwicklung in einer expandierbaren polymeren hydrophilen Matrix, wobei (a) und (b) in ein und derselben Schicht [(a) + (b)] oder in getrennten Schichten [(a)] und [(b)] vorliegen können und die redundanten Schichten [(a)], [(b)] oder [(a) + (b)] in ein und derselben Tablette unterschiedliche Zusammensetzungen und Dimensionen aufweisen können, und daß die expandierbare polymere Matrix aus einem hydrophilen Polymer gebildet ist, welches aus den folgenden Familien von hydrophilen Polymeren ausgewählt sein kann: – natürliche Polysaccharide, – Cellulosederivate, – Polyvinylpyrrolidone, – von Acrylsäure und Methacrylsäure und deren Salzen abgeleitete Polymere, – Polymere von Aminosäuren oder einer Mischung aus 2 bis 3 davon, die aus einer gleichen Familien von hydrophilen Polymeren ausgewählt sind, und daß die Zubereitung zusätzlich ein hydrophiles Trägermaterial enthält, welches dazu in der Lage ist, die Hydratation der expandierbaren polymeren Matrizes zu begünstigen, ausgewählt aus Lactose, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose, Natriumlaurylsulfat, Natriumricinoleat, Natriumtetradecylsulfat, Natriumdioctylsulfosulfonat, Cetromagrocol, Poloxamer oder Polysorbaten.
Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophilen Polymere ausgewählt sein können aus: – Alginaten, Xanthangummi, Guargummi, Gummi arabicum oder Caroubagummi, – Methylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, – Polyacrylaten oder – Polylysinen.
Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das die Freisetzung des Wirkstoffs modifizierende Trägermaterial ausgewählt sein kann aus hydrophilen Polymeren gemäß Anspruch 2, Lactose, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalliner Cellulose, Natriumlaurylsulfat, Natriumricinoleat, Natriumtetradecylsulfat, Natriumdioctylsulfosulfonat, Cetomagrocol, Poloxamer oder Polysorbaten, oder aus Ethylcellulose, Methylcellulose oder Acryl-Copolymeren, jedoch auch, in dem Fall, da (a) und (b), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, in getrennten Schichten vorliegen, aus Lipidsubstanzen, wie hydriertem Rizinusöl, Bienenwachs, Carnaubawachs, Glyceroltrimyristat, Glyceroltrilaurat, Glyceroltristearat, Cetylpalmitat, Glycerolbehenat oder einer Kombination aus einem hydrophilen Polymer und einer Lipidsubstanz.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlendioxid bildende System mindestens ein Kohlendioxid lieferendes Mittel umfaßt, welches aus einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, Calciumcarbonat oder einem Alkalimetallbicarbonat, wie Natriumbicarbonat, ausgewählt sein kann.
Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das System zur Kohlendioxidentwicklung mindestens ein Kohlendioxid bildendes Mittel und mindestens eine saure Verbindung ausgewählt aus der aus Monocarbonsäuren, Polycarbonsäuren und Teilsalzen von Polycarbonsäuren gebildeten Gruppe umfaßt.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Verbindung Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder eines ihrer Teilsalze, wie Mononatriumcitrat, ist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Benzamid, wie Metoclopramid, Veraliprid, Alizaprid, Cleboprid, Amisulprid, Tiaprid oder Sulpirid, in Form des Enantiomeren, der Diastereoisomeren oder einer Mischung davon, insbesondere in Form einer racemischen Mischung, oder eines der Salze davon ist.
Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzamid Amisulprid-(D)-tartrat, (S)-(–)-Amisulprid, (S)-(–)-Amisulprid-(D)-tartrat oder Tiaprid-Hydrochlorid ist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein α₁-Antagonist ist, wie Tetrazosin oder Alfuzosin in Form von Enantiomeren, Diastereoisomeren oder Mischungen davon, insbesondere der racemischen Mischung, oder eines der Salze davon, insbesondere Alfuzosin-Hydrochlorid.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Captopril, Furosemid, Ursodesoxycholin oder Amoxicillin, (+)-α-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzolmethanol oder 3'-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4'-fluormethansulfonanilid oder eines der Salze davon ist.
Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 3'-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-4'-fluormethansulfonanilid-Hydrochlorid ist.