ES2219062T3 - Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada. - Google Patents
Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada.Info
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Abstract
Composición farmacéutica de retención gástrica y de liberación controlada, caracterizada por el hecho de que comporta dos o tres capas y que incluye: (a) un principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación, (b) un sistema generador de dióxido de carbono en una matriz hidrófila polimérica hinchante, pudiendo comprenderse (a) y (b) en una misma capa [(a) + (b)] o en capas distintas [(a)] y [(b)], y las capas redundantes [(a)], [(b)] o [(a) + (b)] en un mismo comprimido, pudiendo poseer composiciones y dimensiones diferentes, en el que la matriz polimérica hinchante está constituida por un polímero hidrófilo que puede elegirse entre las familias de polímero hidrófilo siguientes: - los polisacáridos naturales, - los derivados de la celulosa, - las polivinilpirrolidonas, - los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales, - los polímeros de ácidos aminos o de una mezcla de 2 ó 3 de ellos, elegidos dentro de una misma familia de polímeros hidrófilos, yen el que la composición comprende además un excipiente hidrófilo capaz de favorecer la hidratación de las matrices poliméricas hinchantes elegidas entre la lactosa, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina, el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetradecilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos.
Description
Composición farmacéutica de residencia gástrica y
de liberación controlada.
La presente invención tiene por objeto
composiciones farmacéuticas de residencia gástrica y de liberación
controlada.
La solicitud de patente EP 669129 se refiere a
composiciones farmacéuticas de tiempo de retención gástrica
prolongado que comportan a título de polímero hinchante una mezcla
de polímeros que contienen grupos lactamos y polímeros que
contienen grupos carboxi.
La solicitud de patente WO97/47285 se refiere a
composiciones farmacéuticas de retención gástrica que contienen una
matriz sólida consistente en un polímero hinchante y un agente
químico capaz mediante acción farmacológica de retener la sustancia
activa en el estómago.
La solicitud de patente WO96/29054 describe
composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención del reflujo
gástrico que comprende una pectina bien definida asociada a un
compuesto que contiene iones de calcio y un agente formador del
gas.
Lo que se pretende más a menudo es administrar
los medicamentos por vía oral. Sin embargo, la administración por
vía oral es por otro lado difícil en los casos en que el principio
activo tiene una biodisponibilidad débil.
Se entiende aquí por biodisponibilidad la
fracción del principio activo que es absorbida desde su forma
farmacéutica y que llega al plasma.
Otros principios activos son absorbidos y pueden
ser pues administrados por vía oral, pero su absorción es
incompleta, y por tanto, irregular. Algunos otros principios
activos son bien absorbidos a partir de formas farmacéuticas de
liberación rápida, siendo entonces el principio activo liberado en
menos de media hora, pero son menos bien absorbidos a partir de
formas farmacéuticas de liberación prolongada.
Una biodisponibilidad tan débil e irregular puede
ser el resultado de muchos factores. Entre ellos, puede citarse
una débil solubilidad o una disolución muy lenta del principio
activo, una degradación química o enzimática del principio activo
dentro del tracto gastrointestinal o una absorción lenta o
incompleta del principio activo.
En efecto, cierto número de principios activos,
aunque suficientemente solubles, son poco absorbidos a nivel
colónico o menos absorbidos a este nivel que a nivel de las partes
altas del intestino delgado, a saber, el duodeno, el yeyuno y el
ileon.
Por otra parte, una forma de liberación prolongad
es útil para muchos medicamentos, por ejemplo para permitir una
administración menos frecuente: 1 vez al día en lugar de 2 veces, o
2 veces al día en lugar de 3.
Mientras que el principio activo es absorbido en
las regiones bajas del tracto gastrointestinal de forma lenta o
incompleta, la concepción de una forma de liberación prolongada,
que típicamente debería liberar el principio activo durante entre
12 y 16 horas se hace difícil. El problema se hace tanto más
difícil si existe una ventana de absorción, es decir, que el
principio activo puede ser bien absorbido únicamente a nivel
duodenal o yeyunal.
En efecto, una forma farmacéutica de liberación
prolongada requiere un tiempo de liberación de al menos 8 horas,
que no es alcanzado en el caso de un principio activo de absorción
esencialmente a nivel de las partes altas del intestino delgado.
Este es el problema que la solicitante se propone resolver.
La presente invención intenta pues ralentizar la
velocidad del paso gastrointestinal y así aumentar el tiempo
disponible para la absorción a nivel de las partes altas del
intestino delgado, y más específicamente el duodeno, yeyuno e
ileon, controlando al mismo tiempo el perfil de liberación.
La invención consiste así en un compuesto
farmacéutico de retención gástrica, caracterizado por el hecho de
que comporta dos o tres capas y que comprende:
a) un principio activo asociado a un excipiente
que modifica su liberación.
b) un sistema generador de dióxido de carbono
dentro de una matriz hidrófila polimérica hinchante.
Los comprimidos de dos o tres capas realizados a
partir de distintas combinaciones de (a) y de (b) forman parte de
la invención, pudiendo (a) y (b) estar comprendidos en una misma
capa [(a) + (b)] o en capas distintas [(a)] y [(b)]. Las capas
redundantes [(a)], [(b)] o [(a) + (b)] en un mismo comprimido
pueden poseer composiciones y dimensiones diferentes.
Forman igualmente parte de la invención las
composiciones de retención gástrica de dos o tres capas que
comprenden (a) y (b) caracterizadas por el hecho de que comportan
una capa soluble y/o erosionable. El comprimido puede así comportar
una capa [(a) + (b)] y una capa soluble y/o erosionable para dar un
comprimido bicapa o bien una capa soluble y/o erosionable
recubierta por dos capas exteriores [(a) + (b)] para dar un
comprimido tricapa.
Este modo de realización permite, como todas las
composiciones según la invención, obtener un aumento gradual de la
superficie de contacto entre el comprimido y los líquidos
contenidos en el estómago para tender hacia un perfil de disolución
de orden cero, a saber, un perfil de liberación controlada.
Las composiciones según la invención se
caracterizan por el hecho de que al contacto con el jugo gástrico,
la(s)
capa(s) [(b)] o [(a) + (b)] aumentan de volumen gracias al hinchamiento de la matriz polimérica hidrófila y la producción inmediata a dióxido de carbono. De esta forma la flotación se obtiene rápidamente y el tiempo de retención gástrica obtenido es importante.
capa(s) [(b)] o [(a) + (b)] aumentan de volumen gracias al hinchamiento de la matriz polimérica hidrófila y la producción inmediata a dióxido de carbono. De esta forma la flotación se obtiene rápidamente y el tiempo de retención gástrica obtenido es importante.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden por ejemplo ser útiles para las benzamidas y los
\alpha_{1}-antagonistas, así como los principios
activos siguientes: el captopril, la furosemida, el ácido
ursodesoxicólico, la amoxicilina, el
(+)-\alpha-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobencenometanol
(publicado en la solicitud de patente EP 842148 en el ejemplo 3.6) o
el
3'-(2-amino-1-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida
(NS 49).
Las benzamidas son en particular la
metoclopramida, la veraliprida, la alizaprida, la cleboprida y más
particularmente la amisulprida, la tiaprida, la sulpirida y sus
sales.
Los \alpha_{1}-antagonistas son
en particular la terazosina y la alfuzosina en forma de enantiómero
diastereoisómero o de mezcla en particular de mezcla racémica o una
de sus sales, en particular el clorhidrato de alfuzosina. Están
destinados principalmente al tratamiento de la hipertrofia benigna
de la próstata.
El captopril se utiliza principalmente para el
tratamiento de la hipertensión, la furosemida como diurético, la
amoxicilina y sus sales como antibiótico, y el ácido
ursodesoxicólico y sus sales se utilizan para el tratamiento de las
colelitiasis, trastornos hepáticos y sífilis.
En el sentido de la presente invención, los
diferentes enantiómeros o diastereoisómeros de los diferentes
principios activos o familias de principios activos (benzamidas,
\alpha_{1}-antagonistas) están igualmente
cubiertos, comprendidas sus mezclas, en particular sus mezclas
racémicas, y también igualmente sus sales.
Entre los principios activos que convienen más
particularmente a las composiciones según la invención, se puede
citar el (D)-tartrato de amisulprida, el
(S)-(-)amisulprida, el (D)-tartrato de
(S)-(-)amisulprida, el clorhidrato de tiaprida, el clorhidrato de
alfuzosina y el clorhidrato de
3'-(2-amino-l-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida.
La figura 1 representa tres modos de realización
de la invención con diferentes disposiciones de (a) y (b).
La figura 2 representa el perfil de disolución
del clorhidrato de tiaprida formulado en un comprimido según la
invención, de tres capas.
El sistema generador de dióxido de carbono tiene
por función principal formar dióxido de carbono en forma de
burbujas. Estas burbujas contribuyen a dirigir rápidamente, y
después a mantener, la composición farmacéutica de la invención en
la superficie de los líquidos contenidos en el estómago.
Un sistema generador de dióxido de carbono
conveniente en una composición farmacéutica según la invención
comprende generalmente al menos un agente generador de dióxido de
carbono. El agente generador de dióxido de carbono es habitualmente
un carbonato de un metal alcalino o
alcalino-terroso, como el carbonato de calcio o un
bicarbonato de un metal alcalino, preferentemente el bicarbonato
sódico.
Un sistema generador de dióxido de carbono como
este, constituido solamente por un agente generador de dióxido de
carbono, no empieza a formar burbujas de dióxido de carbono hasta
después de haber sido puesto en contacto con un medio de pH ácido,
generalmente el del estómago.
Con la finalidad de acelerar la formación de
burbujas de dióxido de carbono, y así mejorar la flotación de la
composición farmacéutica de retención gástrica de la invención, se
prefiere poner en marcha un sistema generador de dióxido de carbono
independiente del pH. Un sistema así puede comprender un agente
generador de dióxido de carbono, como los mencionados más arriba,
así como al menos un compuesto ácido elegido de entre el grupo
constituido por los ácidos monocarboxílicos como el ácido láctico,
los ácidos policarboxílicos y las sales parciales de ácidos
policarboxílicos. A título de compuestos ácidos, pueden
particularmente citarse los ácidos tártrico, maleico, malónico,
málico, fumárico, succínico, adípico, cítrico y sus sales
parciales, como el citrato monosódico.
En un sistema generador de dióxido de carbono
como este, el contenido de compuesto ácido es generalmente
escogido de forma que el número de moles en dicho compuesto ácido
en relación con el número de moles en el mencionado agente
generador de dióxido de carbono sea de 0,7 a 1,4 veces la
estequiometría.
Sin embargo, si el principio activo o cualquier
otro compuesto que entre en la formulación de la composición según
la invención presenta un carácter básico, puede ser necesario
aumentar en consecuencia el contenido de compuesto ácido.
Los polímeros hidrófilos convenientes para formar
una matriz hidrófila polimérica hinchante pueden elegirse
entre:
- -
- los polisacáridos naturales como los alginatos, la goma de xantano, la goma guar, la goma arábiga o la goma de caruba.
- -
- los polisacáridos hemisintéticos, en particular los derivados de la celulosa como la metilhidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa y sus sales, como la carboximetilcelulosa sádica o la carboximetilcelulosa cálcica, la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o
- -
- los polímeros hidrófilos sintéticos como
- -
- las polivinilpirrolidonas,
- -
- los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metilacrílico y sus sales, como los poliacrilatos, principalmente los comercializados por la marca Carbopol® o
- -
- los polímeros de ácidos aminos como las polilisinas.
Entre los polisacáridos naturales, se prefieren
los alginatos y la goma de xantano. Entre los polisacáridos
hemisintéticos se prefieren la hidroxipropilcelulosa y la
hidroxipropilmetilcelulosa.
La matriz hidrófila polimérica hinchante está
constituida por un solo polímero hidrófilo citado más arriba o de
una mezcla de varios de ellos, elegidos entre una misma familia de
polímeros hidrófilos y preferentemente de hasta tres de ellos.
En el marco de la presente invención, las
familias de polímeros hidrófilos se definen según la lista
siguiente:
- -
- los polisacáridos naturales,
- -
- los derivados de la celulosa,
- -
- las polivinilpirrolidonas,
- -
- los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales,
- -
- los polímeros de ácidos aminos.
Entre las mezclas se puede citar principalmente
las mezclas de hidroxipropilcelulosa y de
hidroxipropilmetilcelulosa y las mezclas de
hidroxipropilmetilcelulosa de diferentes pesos moleculares.
Una mezcla particularmente preferida está
constituida por hidroxipropilmetilcelulosa de diferentes pesos
moleculares.
Con la finalidad de favorecer un aumento rápido
de volumen de la composición farmacéutica, con los polímeros
hidrófilos anteriormente citados, se utilizan productos y/o
excipientes hidrófilos capaces de favorecer la hidratación de las
matrices poliméricas hinchantes. Se utilizan a este efecto los
disolventes hidrófilos elegidos entre la lactosa, el manitol, el
sorbitol o la celulosa microcristalina, o se introducen sustancias
que permiten un remojo más rápido de la o las matrices poliméricas
hinchantes, facilitando de esta forma la interacción entre los
compuestos de la o las capas y los fluidos biológicos elegidos
entre el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetra
decilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el
cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos.
Se pueden distinguir dos casos entre la elección
de los excipientes que modifican la liberación del principio
activo comprendido entre (a):
- -
- En el caso en que el principio activo y el sistema generador de dióxido de carbono están en la misma capa [(a) + (b)], el o los polímeros hidrófilos que forman la o las matrices hidrófilas hinchantes juegan el papel de modificador de la liberación del principio activo. Así, un excipiente específico que modifica la liberación del principio activo no es añadido a los polímeros hidrófilos hinchantes.
- -
- En el caso en que el principio activo está en una capa [(a)] que no incluye (b), los excipientes que modifican la liberación del principio activo son o bien polímeros hidrófilos, o bien sustancias lipídicas que pueden formar una matriz, o bien una asociación de ambos.
Los polímeros hidrófilos modificadores de la
liberación del principio activo pueden ser elegidos entre los que
se listan más arriba como polímeros hidrófilos que forman una
matriz hinchante, a los cuales puede añadirse la etilcelulosa, la
metilcelulosa, y los copolímeros acrílicos, entre los cuales se
encuentran los comercializados por la marca Eudragit®.
Las sustancias lipídicas pueden ser elegidas
entre el aceite de ricino hidrogenado, la cera de abeja, la cera
de camauba, el trimiristato de glicerol, el trilaurato de glicerol,
el tristearato de glicerol, el cetil palmitato, y el behenato de
glicerol.
El material soluble y/o erosionable del cual se
puede constituir una capa puede elegirse entre: los disolventes
solubles como la lactosa, el manitol, el sorbitol, el xilitol, los
polialcoholes, mezclados sin embargo con otros disolventes
hidrófilos como la celulosa microcristalina. Los polímeros como la
hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el alginato, la
albúmina, el almidón soluble y la gelatina pueden ser incorporados
en esta capa soluble y/o erosionable hasta un porcentaje del 25% en
peso para controlar la velocidad de erosión y/o solubilidad.
La realización técnica de los comprimidos puede
llevar a introducir:
- -
- agentes lubrificantes como el estearato de magnesio, el estearilfumarato de sodio, el ácido esteárico, el monostearato de glicerol, los polioxietilenoglicoles con un peso molecular entre 400 y 7.000.000, el aceite de ricino hidrogenado, el behenato de glicerol, los glicéridos mono, bi o trisubstituidos,
- -
- agentes de derrame, como el silicio coloidal o cualquier otro silicio,
- -
- y ligantes, tampones, absorbentes, así como cualquier otro aditivo farmacéuticamente aceptable.
Según los modos de realización preferidos, las
composiciones de la invención pueden adoptar las formas
siguientes:
- (1)
- un comprimido bicapa, en el cual la primera capa comprende el principio activo y un excipiente que modifica su liberación, y una segunda capa que incluye un generador de dióxido de carbono en una matriz polimérica hinchante. Este tipo de comprimido está representado en la figura 1(i).
- (2)
- un comprimido tricapa, en el cual la primera capa comprende el principio activo y un excipiente que modifica su liberación, y las dos capas exteriores incluyen un generador de dióxido de carbono en una matriz polimérica hinchante. La composición y la dimensión de las dos capas exteriores pueden ser idéntica o diferente. Este tipo de comprimido está representado en la figura 1(ii).
- (3)
- un comprimido tricapa, en el cual las capas exteriores comprenden el principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación y un generador de dióxido de carbono, todo ello en una matriz polimérica hinchante, y la capa interior está constituida por un material soluble o erosionable y eventualmente de un generador de dióxido de carbono. La composición de las dos capas exteriores puede ser idéntica o diferente. Este tipo de comprimido está representado en la figura 1 (iii).
Los comprimidos de la invención pueden ser
producidos de la manera siguiente: se mezclan polvos y/o granulados
utilizando las tecnologías de producción actuales pero con un
proceso de producción que puede ser transferido inmediatamente al
plan industrial.
El comprimido farmacéutico de dos o de tres capas
se obtiene según procedimientos de compresión muy utilizados y
conocidos por el especialista.
Por ejemplo, se pueden producir los comprimidos
utilizando prensas rotatorias capaces de producir comprimidos
multicapas.
Normalmente, la fuerza de compresión varía entre
7 y 50 kN (kilonewtons), y se obtienen comprimidos de dos o tres
capas de forma cilíndrica, lenticular, esferoidal, ovoidal, que
permiten una administración y deglución fáciles.
Según la cantidad de principio activo que se
vehicula, cada capa de comprimido puede tener un grosor distinto
que va de 0,2 a 8 mm, pero preferentemente de 1 a 4 mm.
En la composición farmacéutico puede además
aplicarse un revestimiento de materiales poliméricos con el único
objeto de proteger la composición farmacéutica. El revestimiento en
este caso deberá ser soluble en solución ácida y neutra.
El revestimiento puede aplicarse mediante métodos
clásicos conocidos por el especialista con ayuda de soluciones
orgánicas o acuosas.
Los contenidos en los diferentes compuestos
constitutivos de una composición farmacéutica según la invención
son escogidos generalmente de forma que la densidad relativa en el
estómago de esta composición sea inferior
a 1,00.
a 1,00.
Habitualmente, una composición farmacéutica según
la invención comprende del 0,5 al 70%, preferentemente de 2 a 60%
en peso de principio activo, del 10 a 80%, preferentemente del 15
al 60% en peso de excipiente modificador de la liberación del
principio activo, del 10 al 75%, preferentemente del 15 al 60% en
peso en al menos un polímero hidrófilo y del 2,5 al 50%,
preferentemente del 10 al 40% en peso de agente generador de
dióxido de carbono, siendo dichos porcentajes expresados en
relación con el peso total de la composición mencionada.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
Se preparan dos granulados. Para el granulado 1,
Methocel® K100M, Avicel® PH102, y ácido tártrico se mezclan en
seco, después se granulan con agua dentro de un mezclador
granulador, después los granulados obtenidos se secan. Los otros
componentes, estearato de magnesio, Aerosil® 200 y carbonato
monosódico son añadidos en seco y mezclados. Para el granulado 2,
se mezclan en seco clorhidrato de tiaprida, Methocel® y Avicel®,
después se granulan con agua dentro de un mezclador granulador,
después los granulados obtenidos se secan. El estearato de magnesio
y el Aerosil® se añaden en seco y se mezclan. Se preparan los
comprimidos de 3 capas, que contendrán 250 mg de granulado 1 en la
primera capa exterior, 280 mg de granulado 2 en la capa interior,
que contiene 100 mg de tiaprida base en forma de clorhidrato, y 200
mg de granulado 1 en la segunda capa exterior.
| 1 hidroxipropilmetilcelulosa comercializada por Dow Chemical Co. | ||
| 2 celulosa microcristalina comercializada por Edward Mendell Co. | ||
| 3 silicio coloidal comercializado por la sociedad Degussa |
La disolución in vitro se prueba según el
método siguiente:
Se utiliza el aparato con paletas descrito por la
Farmacopea europea. La agitación se eleva a 200 tpm. La
absorbancia UV se lee en continuo, gracias a una muestra a través
de bomba peristáltica. El porcentaje de tiaprida disuelto se
determina en función del tiempo, por comparación con la absorbancia
UV a 288 nm de la muestra con la de un patrón de clorhidrato de
tiaprida de 0,222 mg/ml de concentración en el medio de disolución.
El medio de disolución está constituido por 1000 ml de ácido
clorhídrico 0,01 M. Los resultados se hallan en la figura 2.
Se obtiene una liberación controlada de
clorhidrato de tiaprida.
Se preparan 2 granulados. El granulado 1 es
idéntico al del ejemplo precedente. El granulado 2 es como el
descrito más abajo. Se preparan comprimidos de tres capas, que
contengan 150 mg de granulado 1 en la primera capa exterior, 100 mg
de granulado 2 en la capa interior que contenga 2 mg de NS 49 en
forma de clorhidrato, y 100 mg de granulado 1 en la 2ª capa
exterior.
Claims (11)
1. Composición farmacéutica de retención gástrica
y de liberación controlada, caracterizada por el hecho de
que comporta dos o tres capas y que incluye:
- (a)
- un principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación,
- (b)
- un sistema generador de dióxido de carbono en una matriz hidrófila polimérica hinchante,
pudiendo comprenderse (a) y (b) en una misma capa
[(a) + (b)] o en capas distintas [(a)] y [(b)], y las capas
redundantes [(a)], [(b)] o [(a) + (b)] en un mismo comprimido,
pudiendo poseer composiciones y dimensiones diferentes, en el que
la matriz polimérica hinchante está constituida por un polímero
hidrófilo que puede elegirse entre las familias de polímero
hidrófilo siguientes:
- -
- los polisacáridos naturales,
- -
- los derivados de la celulosa,
- -
- las polivinilpirrolidonas,
- -
- los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales,
- -
- los polímeros de ácidos aminos
o de una mezcla de 2 ó 3 de ellos, elegidos
dentro de una misma familia de polímeros hidrófilos, y en el que
la composición comprende además un excipiente hidrófilo capaz de
favorecer la hidratación de las matrices poliméricas hinchantes
elegidas entre la lactosa, el manitol, el sorbitol, la celulosa
microcristalina, el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de
sodio, el tetradecilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de
sodio, el cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que los polímeros hidrófilos
pueden escogerse entre:
- -
- los alginatos, la goma de xantano, la goma guar, la goma arábiga o la goma de caruba,
- -
- la metilhidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica o la carboxilmetilcelulosa cálcica, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa,
- -
- los polisacáridos o,
- -
- las polilisinas.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada por el hecho de que el excipiente modificador
de la liberación del principio activo puede escogerse entre los
polímeros hidrófilos según la reivindicación 2, la lactosa, el
manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina, el lauril
sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetradecilsulfato de
sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el cetomagrocol, el
poloxámero o los polisorbatos, o entre la etilcelulosa, la
metilcelulosa o los copolímeros acrílicos, pero también, en el caso
en que (a) y (b) tal como se definen en la reivindicación 1, están
en capas distintas, igualmente entre las sustancias lipídicas como
el aceite de ricino hidrogenado, la cera de abeja, la cera de
carnauba, el trimiristato de glicerol, el trilaurato de glicerol,
el tristearato de glicerol, el cetil palmitato y el behenato de
glicerol o una asociación de un polímero hidrófilo o de una
sustancia lipídica.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que el
sistema generador de dióxido de carbono comprende al menos un
agente generador de dióxido de carbono que puede elegirse entre un
carbonato de un metal alcalino o alcalino-terroso,
como el carbonato de calcio o un bicarbonato de un metal alcalino,
como el bicarbonato sódico.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada por el hecho de que el sistema generador de
dióxido de carbono comprende al menos un agente generador de
dióxido de carbono y al menos un compuesto ácido elegido entre el
grupo constituido por los ácidos monocarboxílicos, los ácidos
policarboxílicos y las sales parciales de ácidos
policarboxílicos.
6. Composición según una de las reivindicaciones
4 ó 5, caracterizada por el hecho de que el compuesto ácido
es el ácido tártrico, el ácido succínico, el ácido cítrico o una
de sus sales parciales, como el citrato monosódico.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que el
principio activo es una benzamida, como la metoclopramida,
veraliprida, alizaprida, cleboprida, amilsuprida, tiaprida o
sulpirida, en forma de enantiómero, de diasteroisómeros o de
mezcla, en particular de mezcla racémica, de una de sus sales.
8. Composición según la reivindicación 7,
caracterizada por el hecho de que la benzamida es el
(D)-tartrato de amisulprida, la (S)-(-)amisulprida,
el (D)-tartrato de
(S)-(-)-amisulprida o el clorato de tiaprida.
9. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada por el hecho de que el principio activo
es un \alpha_{1}-antagonista como la terazosina o
la alfuzosina en forma de enantiómetro, diastereoisómero o de
mezcla, en particular de mezcla racémica o una de sus sales, en
particular el clorhidrato de alfuzosina.
10. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada por el hecho de que el principio activo
es el captopril, la furosemida, el ácido ursodesoxicólico o la
amoxicilina, el
(+)-\alpha-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobencenometanol
o el
3'-(2-amino-1-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida
o una de sus sales.
11. Composición según la reivindicación 10
caracterizada por el hecho de que el principio activo es el
clorhidrato de
3'-(2-amino-1-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida.
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