ES2338536T3 - Comprimido farmaceutico de liberacion extendida de metformina. - Google Patents

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ES2338536T3 ES02794129T ES02794129T ES2338536T3 ES 2338536 T3 ES2338536 T3 ES 2338536T3 ES 02794129 T ES02794129 T ES 02794129T ES 02794129 T ES02794129 T ES 02794129T ES 2338536 T3 ES2338536 T3 ES 2338536T3
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Abstract

Comprimido farmacéutico de liberación extendida que comprende: (i) un núcleo que comprende en peso, basado en el peso del núcleo, aproximadamente 70% a aproximadamente 99% de metformina y excipientes farmacéuticamente aceptables; y (ii) un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros; presentando dicho comprimido de liberación extendida un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 7% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.

Description

Comprimido farmacéutico de liberación extendida de metformina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico de liberación extendida que contiene metformina como principio activo.
Antecedentes de la invención
Para muchas enfermedades el régimen de dosificación ideal es aquel mediante el cual se logra de inmediato una concentración terapéutica aceptable del fármaco en el sitio o sitios de acción y luego se mantiene constante mientras dura el tratamiento. Siempre y cuando la medida de la frecuencia dosis y la frecuencia de administración sea correcta, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de un fármaco en el "estado estacionario" se pueden lograr rápidamente y mantener mediante administración repetida de las formas farmacéuticas orales convencionales. Sin embargo, existen varias posibles limitaciones asociadas a las formas farmacéuticas orales convencionales.
Estas limitaciones llevaron a los científicos farmacéuticos a considerar la presentación de moléculas terapéuticamente activas en preparaciones de "liberación extendida". En realidad los científicos estuvieron intentando quitar el control de la medicación al paciente, y en alguna medida al médico, y ubicarlo en el sistema de administración del fármaco.
La ingestión oral es la vía tradicionalmente preferida de administración de fármacos, que proporciona un método conveniente para lograr eficazmente efectos tanto locales como sistémicos. Un sistema ideal de suministro oral de fármacos debería administrar regularmente una cantidad cuantificable y reproducible de fármaco en el sitio diana durante un período prolongado. Los sistemas de suministro de liberación controlada (CR) proporcionan una concentración/cantidad uniforme del fármaco en el sitio de absorción y por lo tanto, después de la absorción, permiten el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas dentro de un intervalo terapéutico, lo que minimiza los efectos secundarios y también reduce la frecuencia de administración. Los productos de CR son formulaciones que liberan compuestos de fármacos activos en el organismo de manera gradual y predecible durante un período de 12 a 24 horas y que se pueden tomar una o dos veces al día. Típicamente, estos productos proporcionan numerosos beneficios en comparación con los fármacos de liberación inmediata, que incluyen mayor eficacia en el tratamiento de afecciones crónicas, menos efectos secundarios, mayor comodidad y niveles más altos de cumplimiento por parte del paciente por tratarse de un régimen de dosificación simplificado. Debido a las ventajas mencionadas anteriormente, dichos sistemas constituyen el principal segmento del mercado de la administración de fármacos.
A través de los años se han desarrollado muchos sistemas de administración de fármacos con el objetivo de eliminar los cambios cíclicos en la concentración de fármacos en plasma que se observan tras la administración con un sistema convencional de administración. Se han utilizado una diversidad de términos para describir estos sistemas: liberación retardada, acción repetida, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación extendida, liberación controlada y liberación modificada. Es interesante observar que la USP considera que las expresiones liberación controlada, liberación prolongada, liberación sostenida y liberación extendida son intercambiables.
En la técnica anterior se describieron comprimidos de liberación extendida y se utilizaron muchos métodos para proporcionar formas farmacéuticas de liberación extendida a fin de mantener concentraciones séricas terapéuticas de los medicamentos y minimizar los efectos de las dosis omitidas de los fármacos por falta de cumplimiento del paciente.
Los sistemas osmóticos, por ejemplo, utilizan la presión osmótica como la fuerza motriz de la administración de fármacos. En su diseño más simple, consisten en un núcleo osmótico (un fármaco con o sin un agente osmótico), que está recubierto con una membrana semipermeable y se le crea un orificio para la administración con un taladro mecánico o láser. Cuando la forma farmacéutica entra en contacto con agua, se embebe de agua a causa de la presión osmótica resultante del núcleo y el fármaco se libera desde el orificio a una velocidad controlada. Este sistema, conocido como bomba osmótica elemental (EOP), fue desarrollado primero por Alza Corporation y se describe, por ejemplo, en las patentes US nº 3.845.770, nº 3.916.899, nº 4.034.758, nº 4.077.407, nº 4.783.337 y nº 5.071.607. La patente US nº 6.099.859, por ejemplo, enseña un dispositivo osmótico en el que el principio activo, el clorhidrato de metformina, se libera desde un núcleo rodeado de una membrana semipermeable que es impermeable al principio activo. La membrana semipermeable contiene en su interior un mejorador de flujo, que, de acuerdo con la publicación, puede ser un material soluble en agua o un material entérico. El mejorador de flujo se disuelve o escurre desde la membrana semipermeable para formar pasos en dicha membrana, para que el líquido penetre en el núcleo y disuelva el principio activo. La membrana semipermeable también puede presentar un orificio formado mediante un taladro mecánico o láser.
Actualmente se dispone de una serie de modificaciones de este sistema, como la bomba osmótica en contratase (push-pull), que es un comprimido bicapa y que es adecuada para la administración de fármacos muy o poco solubles en agua. La capa superior consiste en un fármaco junto con agentes osmóticos. La capa inferior consiste en agentes osmóticos poliméricos. El comprimido se recubre con una membrana semipermeable y se crea un orificio de administración semejante al de una EOP. El sistema osmótico en contrafase se describe, por ejemplo, en las patentes
US nº 4.612.008 y nº 5.082.668. Los ejemplos de los productos en sistemas osmóticos en contrafase desarrollados por Alza Corporation incluyen Ditropan XL, Glucotrol XL y Procardia XL. Una gran desventaja de los sistemas descritos antes es que la perforación mecánica o con láser requiere una gran inversión de capital. Asimismo, el tamaño del orificio es fundamental. Por otra parte, la integridad y la homogeneidad del recubrimiento son esenciales. Si el proceso de recubrimiento no se controla bien existe el riesgo de defectos en la película, que provocarían una absorción rápida del fármaco y las gotitas de película deben ser inducidas a fundirse en una película con propiedades uniformes.
El sistema de absorción de fármacos oral multiporoso o MODAS, desarrollado por Elan Corporation está rodeado de un recubrimiento de liberación temporizada, que no se desintegra, que tras entrar en contacto con el líquido gastrointestinal se transforma en una membrana semipermeable a través de la cual difunde el fármaco de manera limitante de la velocidad. El comprimido consiste en un núcleo de principio activo más excipientes. Después éste se recubre con una solución de polímeros insolubles y excipientes solubles (formadores de poros). Después de la ingestión, el líquido del tubo digestivo disuelve los excipientes solubles del recubrimiento externo dejando sólo el polímero insoluble, formando así una red de canales minúsculos y estrechos que conectan el líquido del tubo digestivo con el núcleo de fármaco interno del fármaco soluble en agua. Este líquido pasa a través de esos canales al interior del núcleo, disuelve el fármaco y una solución resultante del fármaco difunde de manera controlada hacia el exterior. El agregado de excipientes, como soluciones amortiguadoras puede ayudar a producir un microambiente dentro del comprimido que posibilite velocidades de liberación y absorción más predecibles. El sistema MODAS se describe, por ejemplo, en la patente US nº 5.505.962. Una desventaja del sistema MODAS es que el recubrimiento, puesto que requiere un formador de poros, no puede proporcionar un recubrimiento uniforme y por consiguiente la velocidad de liberación no puede ser uniforme entre un comprimido y otro.
Además de los principios osmóticos, también existen otros enfoques para la administración de fármacos de manera controlada. La patente US nº 5.955.106, por ejemplo, describe una composición farmacéutica que contiene metformina como principio activo y un formador de hidrocoloides como retardador. El uso de formadores de hidrocoloides como retardantes se basa en la propiedad del formador de hidrocoloides de hincharse y formar una matriz de gel cuando entra en contacto con un medio de liberación o con los jugos digestivos. La matriz se erosiona para liberar el principio activo. La interacción entre la cantidad de formador de hidrocoloides y el grado de viscosidad determina la evolución de la liberación. Otros métodos no osmóticos incluyen por ejemplo la tecnología de microesferas CEFORM® (Biovail Corporation International), el Sistema de absorción de fármacos de liberación dual (DUREDAS, Elan Corporation), la tecnología Geomatrix^{TM} (Skye iPharma Plc., EE.UU.) y el Sistema de modulación de hidrogel granulado (GMHS, Andrx Pharmaceuticals).
En la actualidad se dispone de varias formulaciones de metformina comerciales, pero estas formulaciones existentes presentan las desventajas descritas anteriormente. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una mejor composición farmacéutica para administrar metformina desde la composición farmacéutica a una velocidad sostenida, tras un retraso temporal deseado o con un comienzo controlado de la liberación, evitando simultáneamente las desventajas de las composiciones conocidas hasta ahora.
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Sumario de la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un comprimido farmacéutico de liberación extendida que comprende:
(i) un núcleo que comprende en peso, basado en el peso del núcleo, entre aproximadamente 70% y aproximadamente 99% de metformina y excipientes farmacéuticamente aceptables; y
(ii) un recubrimiento permeable a la metformina, y sin agente formador de poros, presentando dicho comprimido un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera entre aproximadamente 7% y aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera entre aproximadamente 15% y aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera entre aproximadamente 50% y aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.
En una forma de realización preferida, la invención proporciona un recubrimiento constituido esencialmente por un polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua; un polímero soluble en agua y un plastificante, y que carece de agente formador de poros monomérico. Preferentemente, el recubrimiento consta esencialmente de en peso, basado en el peso del recubrimiento, entre aproximadamente 20% y aproximadamente 85% de polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 75% de polímero soluble en agua y entre aproximadamente 3% y aproximadamente 40% de plastificante. Preferentemente, el recubrimiento consta esencialmente de, en peso, basado en el peso del recubrimiento, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 85% de polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35% de polímero soluble en agua y entre aproximadamente 3% y aproximadamente 15% de plastificante. Preferentemente, el polímero insoluble en agua y permeable al agua es etilcelulosa y el polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona. Un plastificante preferido se selecciona de entre el grupo constituido por ácido esteárico y sebacato de dibutilo. Preferentemente, los excipientes farmacéuticos comprenden behenato de glicerilo, alcohol polivinílico y dióxido de silicio.
El núcleo puede comprender además, un expansor. Si se encuentra un agente expansor presente, éste está presente preferentemente en una cantidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente 25% del peso seco del núcleo. El agente expansor es preferentemente un no hidrocoloide. Más preferentemente, el no hidrocoloide es la crospovidona.
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Breve descripción de los dibujos
La presente invención se pondrá más claramente de manifiesto a partir de la descripción detallada siguiente haciendo referencia a las figuras siguientes.
La figura 1 es una gráfica que describe el perfil de disolución de las formulaciones descritas en el Ejemplo 4.
La figura 2 es una gráfica que describe el perfil de disolución de una formulación que presenta un núcleo de la presente invención con o sin el agente expansor crospovidona recubierto con la membrana semipermeable que se enseña en la patente US nº 6.099.859.
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Descripción detallada de la invención
La invención proporciona un comprimido que comprende un núcleo y un recubrimiento. El núcleo incluye metformina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes convencionales, por ejemplo un lubricante, y un aglutinante y/o un relleno, y opcionalmente un deslizante. Opcionalmente el comprimido puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables en el núcleo y/o el recubrimiento.
Los ejemplos de los lubricantes conocidos corrientes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, behenato de estearilo, talco, aceite mineral (en polietilenglicol) y estearil fumarato de sodio, etc. El behenato de glicerilo es el lubricante preferido. Los ejemplos de aglutinantes incluyen polímeros solubles en agua, como almidón modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico (PVA), etc. El aglutinante preferido es el alcohol polivinílico. Los ejemplos de relleno incluyen lactosa, celulosa microcristalina, etc., siendo la última la preferida. Un ejemplo de deslizante es el dióxido de silicio (Aerosil® de Degussa). Los aglutinantes, lubricantes, rellenos, deslizantes y cualquier otro excipiente mencionado anteriormente que puedan estar presentes se pueden encontrar en la bibliografía pertinente, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients. Las cantidades relativas de ingredientes en el núcleo son preferentemente las siguientes. La proporción de metformina en el núcleo puede variar entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90%, preferentemente entre aproximadamente 85% y aproximadamente 98%, del peso seco del núcleo. La proporción de lubricante y/o deslizante en el núcleo puede variar entre aproximadamente 0,3% y aproximadamente 10%, preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 3%, del peso seco del núcleo. La proporción de aglutinante o relleno en el núcleo puede variar entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25%, preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10%, del peso seco del núcleo.
El núcleo puede comprender además, de acuerdo con una forma de realización de la invención, un agente expansor. El agente expansor puede ser un hidrocoloide o un no hidrocoloide. El agente expansor producirá una expansión de por ejemplo aproximadamente 10% a aproximadamente 35% vol., especialmente de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% vol. Esta expansión permitirá que el fármaco permanezca más tiempo en el estómago en condiciones de ingesta de alimentos (la metformina se toma generalmente tras ingerir alimentos, dado que se considera que su mecanismo de absorción es principalmente a través de las paredes intestinales). Un ejemplo de un hidrocoloide es glicolato de almidón sódico (Primogel®); se puede usar cualquier agente que se hinche con agua por ejemplo desintegrantes conocidos. Los no hidrocoloides adecuados son por ejemplo polivinilpolipirrolidonas insolubles como crospovidona (Kollidon CL®), polacrilina potásica (Amberlite® IRP 88) y celulosa microcristalina (Avicel®). El agente expansor preferido es crospovidona. La proporción de agente expansor en el núcleo, cuando hay uno presente, puede variar entre aproximadamente 3% y aproximadamente 25%, preferentemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20%, del peso seco del núcleo.
Los comprimidos de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante diversos procesos de fabricación conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un proceso de fabricación para preparar un núcleo de acuerdo con la invención es el siguiente. Primero se granula la metformina con un aglutinante, en un granulador, preferentemente, pero no necesariamente, un granulador de lecho fluidizado. El aglutinante se disuelve o dispersa primero en un disolvente adecuado, preferentemente agua. Después la solución o suspensión de aglutinante se pulveriza sobre el fármaco en un granulador, por ejemplo un granulador de lecho fluidizado. Por ejemplo, se pueden usar para esta operación los granuladores de lecho fluidizado fabricados por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza). Otro ejemplo de proceso implica el uso de un mezclador de alto cizallamiento convencional para llevar adelante la granulación. Si fuera necesario, el fármaco se puede mezclar con un relleno antes del paso de granulación. Una vez que los gránulos están secos se pueden mezclar con los otros excipientes, especialmente con el lubricante y el agente expansor si lo hubiera, pero también con deslizantes y cualquier otro excipiente adecuado para mejorar el proceso. La mezcla de gránulos (preferentemente con lubricante) y opcionalmente con deslizante se comprime en forma de comprimidos. Alternativamente, el principio activo y el lubricante y/o deslizante y/o agente expansor se pueden mezclar con un relleno adecuado y comprimir en forma de comprimidos (el agente expansor también se puede agregar en esta etapa). Asimismo, es posible mezclar el principio activo y el lubricante (por ejemplo behenato de glicerilo) y el expansor; si lo hubiera; en un granulador, por ejemplo un granulador de lecho fluidizado y después comprimir los gránulos resultantes en forma de comprimidos. Los comprimidos se pueden obtener mediante técnicas corrientes, por ejemplo en una compresora (rotaria) (por ejemplo Manesty Betapress®) equipada con punzones adecuados. En adelante se hará referencia a los comprimidos resultantes como núcleos de los comprimidos.
Después estos núcleos de los comprimidos se recubren con un recubrimiento diseñado para lograr una liberación extendida de metformina. El recubrimiento comprende un polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua, junto con un plastificante y un polímero soluble en agua. El recubrimiento dado a conocer en la presente memoria es permeable a la metformina. Es bien conocido en la técnica que variar las relaciones polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua:polímero soluble en agua puede alterar la permeabilidad del recubrimiento y por lo tanto alterar la liberación de metformina. Además, la presencia o ausencia de un agente expansor en los núcleos de los comprimidos también influirá en la permeabilidad del recubrimiento para metformina. En consecuencia, los expertos en la materia apreciarán que la relación de polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua:polímero soluble en agua:plastificante puede necesitar ser modificada dependiendo de la presencia o ausencia de un agente expansor en el núcleo del comprimido. Los plastificantes se usan para hacer el recubrimiento elástico y maleable. La cantidad y elección del plastificante contribuye a la dureza del comprimido final y puede incluso afectar sus características de disolución o de desintegración, así como su estabilidad física y química. La presencia de un agente expansor en el núcleo del comprimido aumentará la presión mecánica ejercida sobre el recubrimiento y concordantemente se deberá así aumentar la cantidad de plastificante en el recubrimiento para aumentar su maleabilidad ya que de lo contrario el recubrimiento se quebrará. La relación de polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua:polímero soluble en agua:plastificante que se enseña en la presente memoria es permeable a la metformina y carece de formador de poros.
El polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua puede ser un éter de celulosa, como etilcelulosa, un éster de celulosa, como acetato de celulosa, etc. Un polímero formador de película preferido es la etilcelulosa (comercializado por Dow Chemical con el nombre comercial Ethocel®). El plastificante puede ser un éster como un éster de citrato o sebacato de dibutilo, un aceite como aceite de ricino, un polialquilenglicol como polietilenglicol de diversos pesos moleculares, un ácido graso como ácido esteárico. Los plastificantes preferidos son sebacato de dibutilo y ácido esteárico. El polímero soluble en agua es preferentemente la polivinilpirrolidona. Se pueden usar otros excipientes en el recubrimiento, como por ejemplo derivados del ácido acrílico (por ejemplo los comercializados por Roehm Pharma con el nombre comercial Eudragit®), pigmentos, etc. Las cantidades relativas de ingredientes en el recubrimiento son preferentemente las siguientes. La proporción de polímero insoluble en agua y permeable al agua (por ejemplo, etilcelulosa) en el recubrimiento puede variar entre aproximadamente 20% y aproximadamente 85% del peso seco del recubrimiento. La proporción de polímero soluble en agua (por ejemplo, polivinilpirrolidona) en el recubrimiento puede variar entre aproximadamente 10% y aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento. La proporción de plastificante (por ejemplo, ácido esteárico) en el recubrimiento puede variar entre aproximadamente 3% y aproximadamente 40% del peso seco del recubrimiento. Las proporciones relativas de los ingredientes, fundamentalmente la relación entre polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua y polímero soluble en agua y plastificante, se puede variar dependiendo del perfil de liberación que se va a obtener (una liberación más extendida se obtiene generalmente con una mayor cantidad de polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua) y la presencia de un agente expansor en el núcleo (que generalmente conduce a más plastificante y menos polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua).
Por ejemplo, las proporciones siguientes son las proporciones preferidas de polímero formador de película, insoluble en agua y permeable al agua:polímero soluble en agua:plastificante:
-
sin agente expansor: 50-85:10-35:3-15;
-
con agente expansor: 20-50:35-75:15-40.
El proceso de recubrimiento puede ser el siguiente. Se disuelven etilcelulosa, sebacato de dibutilo (o ácido esteárico) y polivinilpirrolidona en un disolvente como etanol. La solución resultante se pulveriza sobre los núcleos de los comprimidos, usando una cuba de recubrimiento o un equipo de lecho fluidizado. La relación en peso de recubrimiento/núcleo del comprimido está comprendida por ejemplo entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 5:10, preferentemente entre aproximadamente 2:100 y aproximadamente 20:100, por ejemplo entre aproximadamente 5:100 y aproximadamente 10:100.
El comprimido comprende una cantidad de metformina que puede variar dentro de amplios límites, como por ejemplo de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2.000 mg. Por ejemplo, esta cantidad puede ser de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 2.000 mg por comprimido, con intervalos ejemplificativos que son de aproximadamente: 600 mg - 1.800 mg; 700 mg-1.500 mg; 800 mg-1.300 mg; 900 mg-1.100 mg; especialmente de aproximadamente 1.000 mg. Por ejemplo, esta cantidad puede ser de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 550 mg; especialmente de aproximadamente 500 mg. Se descubrió sorprendentemente que la formulación anterior no daba lugar a ninguna degradación de la metformina aunque la formulación no presentaba estabilizante. Los estudios de estabilidad se llevaron a cabo en un horno, en las condiciones de almacenamiento descritas en la edición 23ª de la US Pharmacopoeia, pág. 1.961. En esas condiciones no se pudo observar ningún cambio significativo en la concentración del fármaco. Sorprendentemente, se descubrió también que la formulación anterior proporcionaba una liberación extendida (sostenida) aunque el recubrimiento no presentaba agente formador de poros monomérico.
La invención proporciona así un comprimido de metformina de liberación extendida que carece de estabilizante y de agente formador de poros, con un perfil de disolución tal que tras 2 horas, se libera entre aproximadamente 7% y aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera entre aproximadamente 15% y aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera entre aproximadamente 50% y aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.
De acuerdo con una forma de realización, el perfil de disolución es tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera entre aproximadamente 10% y aproximadamente 40% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera entre aproximadamente 20% y aproximadamente 65% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera entre aproximadamente 50% y aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina. De acuerdo con otra forma de realización, el perfil de disolución es tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera entre aproximadamente 65% y aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera entre aproximadamente 85% y aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 90% de la metformina.
Los ejemplos de comprimidos de metformina preferidos de acuerdo con la invención incluyen una composición del comprimido que comprende:
(i) un núcleo compuesto de metformina, alcohol polivinílico, dióxido de silicio y behenato de glicerilo; y
(ii) un recubrimiento compuesto de etilcelulosa, polivinilpirrolidona y ácido esteárico o sebacato de dibutilo.
Otra composición preferida del comprimido es una en la cual el núcleo comprende además un expansor. El agente expansor es preferentemente un agente expansor no hidrocoloide. Preferentemente, el agente expansor no hidrocoloide es una polivinilpolipirrolidona insoluble como la crospovidona (Kollidon-CL®).
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Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla, en los que las cantidades se indican por forma farmacéutica.
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Ejemplo 1A
Se prepara la formulación siguiente:
1 
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La metformina y el dióxido de silicio se colocan en un aparato de lecho fluidizado. Se pulveriza una solución acuosa de PVA (al 1% en peso) para obtener gránulos. El aparato es un Glatt GPCG1, que se hace funcionar con los parámetros siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
2
Posteriormente se secan los gránulos así obtenidos. Se pasan a continuación a través de un tamiz (malla de 1 mm) y se pesa, se agrega y se mezcla behenato de glicerilo en un mezclador de tambor (Turbula T2C, Bachoffen, Suiza). La mezcla resultante se comprime en forma de comprimidos (7 mm de diámetro y 7 mm de curvatura) con una dureza promedio entre 60 y 120 N. Estos núcleos de los comprimidos se recubren después con la formulación siguiente:
3
Se disuelven inicialmente el Ethocel, la povidona y el ácido esteárico en alcohol desnaturalizado (550 g). Después la solución de recubrimiento se pulveriza sobre los núcleos de los comprimidos en una cuba de recubrimiento (Vector LCDS), con los parámetros de pulverización siguientes:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de estabilidad
Condiciones de almacenamiento: cumple con la directriz de la USP 23 (25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa). Los resultados muestran que la composición de metformina de este ejemplo es estable.
Ejemplo 1B
Se reproduce el Ejemplo 1A de acuerdo con el mismo proceso de fabricación descrito anteriormente, con la formulación siguiente en el núcleo:
5
El recubrimiento presenta la formulación siguiente:
6
Los resultados de estabilidad muestran que la composición de metformina de este ejemplo es estable.
Ejemplo 2A
Se reproduce el Ejemplo 1A, pero con la formulación del recubrimiento siguiente:
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7 
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Los resultados de estabilidad muestran que la composición de metformina de este ejemplo es estable.
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Ejemplo 2B
Se reproduce el Ejemplo 1B, pero con la formulación del recubrimiento siguiente:
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8 
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Los resultados de estabilidad muestran que la composición de metformina de este ejemplo es estable.
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Ejemplo 3A
Se prepara la formulación siguiente:
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9 
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Se sigue el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, excepto que se agrega Primogel® al mismo tiempo que el behenato de glicerilo.
Los núcleos de los comprimidos así obtenidos se recubren después con la formulación siguiente:
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10 
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Se sigue el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1A, con la excepción de que se reemplaza el ácido esteárico con sebacato de dibutilo. Los resultados de estabilidad muestran que la composición de metformina de este ejemplo es estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3B
Se reproduce el Ejemplo 3A de acuerdo con el mismo proceso de fabricación que el Ejemplo 1A con la formulación del núcleo siguiente:
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11 
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El recubrimiento tiene la formulación siguiente:
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de estabilidad muestran que la composición de metformina de este ejemplo es estable.
\newpage
Ejemplo 4
Se prepara la formulación siguiente:
13
El recubrimiento tiene la formulación siguiente:
14
Los resultados de estabilidad muestran que la metformina de este ejemplo es estable.
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Ejemplo 5
Los perfiles de disolución de los comprimidos anteriores se determinan en las condiciones de disolución siguientes:
-
Medio: 900 ml de solución amortiguadora de fosfato de pH 6,8
-
Método: Aparato I de la USP, 75 rpm.
Los resultados se presentan a continuación como un % de la metformina total en el comprimido:
15
16
Los perfiles de disolución de los productos de liberación extendida preparados como en el Ejemplo 4 se muestran en la Fig. 1 para los tres números de lote.
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Ejemplo (Comparativo) 6
Una ventaja de la invención es que proporciona comprimidos de liberación sostenida con propiedades de disolución muy mejoradas sin necesidad de un recubrimiento que presente poros preformados. Para ilustrar la ventaja de los recubrimientos de acuerdo con la invención que no requieren poros preformados para proporcionar el perfil de disolución deseado, los solicitantes demostraron que los núcleos de la presente invención cuando se recubren con una membrana semipermeable como la que se enseña en la patente US nº 6.099.859, pero sin poros preformados, perforados mecánicamente o con láser en el recubrimiento, se necesitan períodos largos de más de 300 minutos antes de que la metformina comience a ser liberada. Los solicitantes prepararon y analizaron comprimidos que contenían un núcleo de acuerdo con la invención con un recubrimiento preparado de acuerdo con la patente '859, pero sin poros formados en el mismo. Los núcleos de la presente invención (con o sin crospovidona) se recubrieron con la formulación semipermeable como la que se enseña en la patente '859 pero no presentaban un orificio o poro perforado por láser o mecánicamente en la membrana semipermeable. El perfil de disolución de dicho comprimido está representado en la figura 2. Como está representado en la figura 2, no se liberó metformina medible en los primeros 350 - 500 minutos dependiendo de si el núcleo presentaba crospovidona. Se cree que la liberación bastante rápida de la metformina observada después de este período es resultado de la desintegración del comprimido.

Claims (24)

1. Comprimido farmacéutico de liberación extendida que comprende:
(i) un núcleo que comprende en peso, basado en el peso del núcleo, aproximadamente 70% a aproximadamente 99% de metformina y excipientes farmacéuticamente aceptables; y
(ii) un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros;
presentando dicho comprimido de liberación extendida un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 7% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.
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2. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 1, en el que el recubrimiento está esencialmente constituido por un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua; un polímero soluble al agua y un plastificante.
3. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el recubrimiento está esencialmente constituido por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 85% del polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% del polímero soluble en agua y de aproximadamente 3% a aproximadamente 40% del plastificante.
4. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 3, en el que el recubrimiento está esencialmente constituidor por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de un polímero soluble en agua y de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de plastificante.
5. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 3, en el que el recubrimiento está esencialmente constituido por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% del polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% del polímero soluble en agua y de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% del plastificante.
6. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, es la etilcelulosa.
7. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el polímero soluble en agua es la polivinilpirrolidona.
8. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que el plastificante se selecciona de entre el grupo constituido por ácido esteárico y sebacato de dibutilo.
9. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que el polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, es la etilcelulosa, el polímero soluble en agua es la polivinilpirrolidona y el plastificante se selecciona de entre el grupo constituido por ácido esteárico y sebacato de dibutilo.
10. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 9, en el que el plastificante es el ácido esteárico.
11. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 9, en el que el plastificante es el sebacato de dibutilo.
12. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el núcleo comprende además un agente expansor.
13. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 10, en el que el agente expansor está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 25% del peso seco del núcleo.
14. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 11, en el que el agente expansor es un no hidrocoloide.
15. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 14, en el que el no hidrocoloide es la crospovidona.
16. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 10 u 11, en el que el agente expansor es el glicolato de almidón sódico.
17. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que la relación en peso de polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua:polímero soluble en agua:plastificante es 20-50:35-75:15-40.
18. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden behenato de glicerilo, alcohol polivinílico y dióxido de silicio.
19. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que presenta un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 20% a aproximadamente 65% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina y tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.
20. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que presenta un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 65% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 85% a aproximadamente 100% de la metformina y tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 90% de la metformina.
21. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, que comprende
un núcleo que comprende en peso, basado en el peso seco del núcleo, 70 a 99% de metformina, un agente expansor no hidrocoloide y excipientes farmacéuticamente aceptables; y
un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros constituido esencialmente por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de un polímero soluble en agua y de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de un plastificante;
presentando dicho comprimido un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 7% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.
22. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 21, en el que el núcleo comprende en peso, basado en el peso seco del núcleo, 70 a 99% de metformina, crospovidona, behenato de glicerilo, alcohol polivinílico y dióxido de silicio.
23. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 22, que comprende un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros constituido esencialmente por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de etilcelulosa, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de polivinilpirrolidona y de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de ácido esteárico.
24. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 22, que comprende un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros constituido esencialmente por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de etilcelulosa, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de polivinilpirrolidona y de aproximadamente 15 a aproximadamente 40% de sebacato de dibutilo.
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