NO20130984L - Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin - Google Patents
Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metforminInfo
- Publication number
- NO20130984L NO20130984L NO20130984A NO20130984A NO20130984L NO 20130984 L NO20130984 L NO 20130984L NO 20130984 A NO20130984 A NO 20130984A NO 20130984 A NO20130984 A NO 20130984A NO 20130984 L NO20130984 L NO 20130984L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- water
- metformin
- extended release
- pharmaceutical tablet
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 51
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 22
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- -1 citrate ester Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQPWOABOQGPKA-UHFFFAOYSA-N octadecyl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC GAQPWOABOQGPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det beskrives en farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring som inneholder: (i) en kjerne som basert på kjemevekten omfatter ca. 70% til ca. 99% metformin og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og (ii) en drasjering som er permeabel for metformin. Tabletten med forlenget frigjøring oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra ca. 7% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra ca. 15% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
Description
RELATERTE SØKNADER
Denne søknad er en CIP av USSN 10/005.387, innlevert 4. desember, 2001.
OPPFINNELSESOMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk tablett med forlenget fri-gjøring av metformin som virkestoff.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
For mange sykdomstilstander er det ideelle doseringsregimet det hvor en akseptabel terapeutisk medikamentkonsentrasjon på aktuelle virkesteder oppnås umiddelbart og der holdes konstant under behandlingens varighet. Forutsatt at dose-størrelse og administrasjonshyppighet er korrekt, kan terapeutiske «steady-state» plasmakonsentrasjoner av et medikament oppnås umiddelbart og holdes ved gjentatt administrering av konvensjonelle perorale doseringsformer. En rekke potensielle begrensninger er imidlertid forbundet med konvensjonelle perorale doseringsformer.
Disse begrensningene har fått forskere innen farmasi til å vurdere tilberedning av terapeutisk virksomme molekyler i preparater med «forlenget frigjøring». Forskerne har i virkeligheten forsøkt å ta kontrollen ved medisineringen bort fra pasienten, og til en viss grad fra legen, og anbringe den i medikamentavleverings-systemet.
Peroralt inntak er tradisjonelt den foretrukne medikamentadministrasjonsmåte, som gir en lettvint metode for effektivt å oppnå både lokale og systemiske effekter. Et ideelt peroralt medikamentavleveringssystem bør stadig avgi en målbar og reproduserbar mengde medikament til målsetet over et lengre tidsrom. CR-(controlled-release) avleveringssystemer gir en jevn konsentrasjon/mengde medikament på absorpsjonsstedet og muliggjør derfor, etter absorpsjon, oppretthold av plasmakonsentrasjoner innenfor et terapeutisk område som minsker bivirkningene og også reduserer administrasjonshyppigheten. CR-produkter er formuleringer som frigir virkestoffer gradvis i kroppen forutsigbart over en 12- til 24-timers peride og som kan tas én eller to ganger per dag. Disse produktene gir i alminnelighet en rekke fordeler sammenlignet med medikamenter med umiddelbar frigjøring, herunder bedre effekt ved behandlingen av kroniske tilstander, reduserte bivirkninger, større grad av lettvinthet og høyere grad av ordinasjonsetterleverlse som følge av en forenklet doseringsplan. På grunn av ovennevnte fordeler utgjør slike systemer hoved-segmentet av markedet for medikamentavlevering.
Med årene har mange medikamentavleveringssystemer vært utviklet med det formål å eliminere de cykliske endringene i konsentrasjonen av medikament i plasma som sees etter administreringen med et konvensjonelt avleveringssystem. En rekke betegnelser har vært benyttet for å beskrive disse systemene: forsinket frigjøring, gjentatt virkning, prolongert frigjøring, vedvarende frigjøring, forlenget frigjøring, kontrollert frigjøring og modifisert frigjøring. Det er interessant å registrere at USP anser betegnelsene kontrollert frigjøring, prolongert frigjøring, vedvarende frigjøring og forlenget frigjøring som ensbetydende.
Tabletter med forlenget frigjøring har vært beskrevet tidligere, og det har vært benyttet mange metoder for å frembringe farmasøytiske doseringsformer med forlenget frigjøring for å opprettholde terapeutiske serumnivåer av medikamenter og for å minske effektene av tapte medikamentdoser forårsaket av manglende ordinasjons-etterlevelse.
Osmotiske systemer benytter for eksempel osmotisk trykk som den drivende kraft for avlevering av medikamenter. I deres enkleste utforming består de av en osmotisk kjerne (et medikament med eller uten et osmagens (osmagent)) som er drasjert med en semipermeabel membran, hvor en avgivningsåpning er frembragt med en mekanisk drill eller med laser. Når doseringsformen kommer i kontakt med vann, siver det inn vann på grunn av det resulterende osmotiske trykk i kjernen og medikamentet frigjøres fra åpningen med en kontrollert hastighet. Dette system som er kjent som EOP (elementary osmotic pump) ble først utviklet av Alza Corporation og er beskrevet for eksempel i US-patent 3.845.770, 3.916.899, 4.034.758, 4.077.407, 4.783.337 og 5.071.607. Eksempelvis omtaler US-patent 6.099.859 en osmotisk anordning hvor virkestoffet, metformin-hydroklorid, frigjøres fra en kjerne omgitt av en semipermeabel membran som er impermeabel for virkestoffet. Den semipermeable membran inneholder en strømningsforsterker, som i henhold til beskrivelsen kan være et vannløselig materiale eller et enterisk materiale. Det strømningsforbedrende middel løses eller lutes ut fra den semipermeable membran for å danne veier i den semipermeable membran som væsken kan gå inn i kjernen gjennom og løse virkestoffet. Den semipermeable membran kan også ha en åpning frembragt med en mekanisk drill eller laser.
Det er i dag tilgjengelig en rekke modifikasjoner av dette systemet, så som den osmotiske push-pull pumpe, som er en tolags tablett og som hensiktsmessig benyttes for avlevering av høyt eller tungt vannløselige medikamenter. Det øvre lag består av et medikament sammen med osmotiske midler. Det nedre lag består av polymere osmotiske midler. Tabletten er dekket med en semipermeabel membran og det er frembragt en avleveringsåpning tilsvarende den for en EOP. Det osmotiske push-pull system er beskrevet for eksempel i US-patent 4.612.008 og 5.082.668. Eksempler på osmotiske push-pull system produkter utviklet av Alza Corporation omfatter Ditropan XL, Glucotrol XL og Procardia XL. En vesentlig ulempe ved de ovenfor beskrevne systemer er at mekanisk- eller laser-boring er kapitalintensiv. Størrelsen av hullet er også kritisk. Dessuten er fullstendigheten og ensartetheten av drasjeringen essensiell. Dersom drasjeringsprosessen ikke er velkontrollert, er det risiko for film defekter som kunne resultere i dose-dumping og filmdråpene må bringes til å løpe sammen til en film med konstante egenskaper.
MODAS (Multiporous Oral Drug Absorption System) utviklet av Elan Corporation, er omgitt av et ikke-desintegrerende, tidsstyrt, frigjørende belegg som etter at det kommer i kontakt med gastrointestinalvæske omdannes til en semipermeabel membran som medikamentet diffunderer gjennom på en hastighets-begrensende måte. Tabletten består av en kjerne av virkestoff pluss hjelpestoffer. Dette er deretter drasjert med en løsning av uløselige polymerer og løselige hjelpestoffer (poredannende midler). Etter inntak løser gastrointestinalvæsken de løselige hjelpestoffer i det ytre belegg og etterlater kun uløselige polymer, hvorved det dannes et nettverk av ørsmå, trange kanaler som forbinder væske fra Gl-trakten med den indre medikamentkjerne av vannløselig medikament. Denne væsken passerer gjennom disse kanalene inn i kjernen, løser opp medikamentet, og en resulterende løsning av medikament diffunderer ut til utsiden på en kontrollert måte. Tilsetningen av hjelpestoffer, så som buffere, kan bidra til å frembringe et mikromiljø i tabletten som gjør mer forutsigbare frigjøringshastigheter og absorpsjon lettere. MODAS er beskrevet for eksempel i US-patent 5.505.962. En ulempe ved MODAS er at drasjeringen siden den fordrer et poredannende middel, ikke kan føre til en jevn drasjering og at frigjøringshastigheten derfor ikke kan være den samme fra én tablett til en annen.
Foruten osmotiske prinsipper foreligger også tallrike andre tilnærminger for avlevering av medikamenter på en kontrollert måte. US-patent 5.955.106 beskriver for eksempel en farmasøytisk blanding som inneholder metformin som virkestoff og et hydrokolloid-dannende middel som retarderingsmiddel. Anvendelsen av hydrokolloid-dannende midler som retarderingsmidler er basert på det hydrokolloid-dannende middels evne til å svelle og danne en gelmatriks når det er i kontakt med et frigjøringsmedium eller fordøyelsessafter. Matriksen eroderes for å frigjøre virkestoffet. Interaksjonen mellom mengden hydrokolloid-dannende middel og graden av viskositet bestemmer tidsforløpet for frigjøringen. Andre ikke-osmotiske tilnærminger omfatter for eksempel CEFORM^Jiikrokuleteknologi (Biovail Corporation International), DUREDAS (Dual Release Drug Absorption System, Elan Corporation), Geomatrix^^knologi (Skye Pharma, Pic. USA) og Granulated Modulating Hydrogel System (GMHS, Andrx Pharmaceuticals).
Det finnes nå flere metforminformuleringer på markedet, men disse eksisterende formuleringene lider av de ovenfor beskrevne ulemper. Det er derfor fortsatt behov for en forbedret farmasøytisk blanding for avlevering av metformin fra den farmasøytiske blanding med forsinket hastighet etter en ønsket tidsforsinkelse eller en kontrollert utløst frigjøring samtidig som ulempene ved de hittil kjente blandinger unngås.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring, som omfatter: (i) en kjerne som basert på kjernevekten omfatter ca. 70% til ca. 99% metformin og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og
(ii) en drasjering som er permeabel for metformin,
hvor nevnte tablett oppviser en oppløsningsprofil slik at det etter ca. 2 timer er frigitt fra ca. 7% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra ca. 15% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en drasjering bestående i det vesentlige av en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer; en vannløselig polymer og en mykner og er fritt for monomert poredannende middel. Fortrinnsvis består drasjeringen, i det vesentlige basert på drasjeringsvekten, av fra ca. 20% til ca. 85% vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer, fra ca. 10% til ca. 75% vannløselig polymer og fra ca. 3% til ca. 40% mykner. Fortrinnsvis består drasjeringen, i det vesentlige basert på drasjeringsvekten, av fra ca. 50% til ca. 85% vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer, fra ca. 10% til ca. 35% vannløselig polymer og fra ca. 3% til ca. 15% mykner. Fortrinnsvis er den vann-uløselige, vann-permeable polymer etylcellulose og den vann-uløselige polymer polyvinylpyrrolidon. En foretrukket mykner velges fra gruppen bestående av stearinsyre og dibutyl-sebacat. Fortrinnsvis omfatter de farmasøytiske hjelpestoffer glyceryl-behenat, polyvinylalkohol og silisiumdioksyd.
Kjernen kan ytterligere omfatte et ekspanderende middel. Dersom et ekspanderende middel inngår, inngår det fortrinnsvis i en mengde på fra ca. 3% til ca. 25% av kjernens tørrvekt. Det ekspanderende middel er fortrinnsvis et ikke-hydrokolloid. Mer foretrukket er ikke-hydrokolloidet Crospovidone.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås ut fra den etterfølgende detaljerte beskrivelse med henvisninger til de følgende tegninger. Fig. 1 er et diagram som viser oppløsningsprofilen av formuleringene beskrevet i Eksempel 4. Fig. 2 er et diagram som viser oppløsningsprofilen av en formulering som har en kjerne ifølge foreliggende oppfinnelse, med eller uten det ekspanderende middel Crospovidone, drasjert med den semipermeable membran omtalt i US-patent 6.099.859.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer en tablett omfattende en kjerne og en drasjering. Kjernen inneholder metformin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og konvensjonelle hjelpestoffer, for eksempel et smøremiddel og et bindemiddel og/eller et fyllstoff og eventuelt et glattemiddel. Eventuelt kan tabletten inneholde andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer i kjernen og/eller drasjeringen.
Eksempler på vanlig kjente smøremidler er stearinsyre, magnesiumstearat, glyceryl-behenat, stearyl-behenat, talk, mineralolje (i polyetylenglykol) og natrium-stearylfumarat, etc. Glyceryl-behenat er det foretrukne smøremiddel. Eksempler på bindemidler er vannløselige polymerer, så som modifisert stivelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol (PVA), etc. Det foretrukne bindemiddel er polyvinylalkohol. Eksempler på fyllstoffer er laktose, mikrokrystallinsk cellulose, etc, hvorav sistnevnte foretrekkes. Et eksempel på et glattemiddel er silisiumdioksyd (Aerosil^l fra Degussa). Ovennevnte bindemidler, smøremidler, fyllstoffer, glattemidler og eventuelle andre hjelpestoffer som kan inngå, er dessuten omtalt i relevant litteratur, for eksempel i the Handbook of Pharmaceutical Excipients. De relative mengder av ingredienser i kjernen er fortrinnsvis om følger. Andelen metformin i kjernen kan variere mellom ca. 70% og ca. 90%, fortrinnsvis ca. 85% og ca. 98% av kjernens tørrvekt. Andelen smøremiddel og/eller glattemiddel i kjernen kan variere mellom ca. 0,3% og ca. 10%, fortrinnsvis ca. 0,5% til ca. 3% av kjernens tørrvekt. Andelen av bindemiddel eller fyllstoff i kjernen kan variere mellom ca. 0,5% og ca. 25%, fortrinnsvis ca. 1% til ca. 10% av kjernens tørrvekt.
Kjernen kan i henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen videre omfatte et ekspanderende middel. Det ekspanderende middel kan være enten et hydrokolloid eller et ikke-hydrokolloid. Det ekspanderende middel vil føre til en ekspansjon av f.eks. fra ca. 10 vol% til ca. 35 vol%, spesielt fra ca. 15 vol% til ca. 30 vol%. Denne ekspansjonen vil få medikamentet til å forbli lenger i magesekken ved inntak av mat (metformin tas i alminnelighet sammen med mat, siden metformin-absorpsjons-mekanismen ansees hovedsakelig å være gjennom tarmveggen). Et eksempel på et hydrokolloidmiddel er Na-stivelsesglykolat (Primogel^^thvert middel som sveller med vann kan også benyttes, f.eks. kjente sprengemidler. Egnede ikke-hydrokolloide midler er for eksempel uløselige polyvinylpolypyrrolidoner, så som Crospovidone (Kollidon CLJ^Bpolakrilin-kalium (Amberlite^^P 88) og mikrokrystallinsk cellulose (Avicel^jDet foretrukne ekspanderende middel er Crospovidone. Andelen ekspanderende middel kan når et slikt inngår, i kjernen variere fra ca. 3% til ca. 25%, fortrinnsvis fra ca. 5% til ca. 20% av kjernens tørrvekt.
Tabletter i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles etter forskjellige kjente frem-stillingsprosesser. For eksempel er en fremgangsmåte for fremstilling av en kjerne i henhold til oppfinnelsen som følger. Metformin granuleres først med et bindemiddel i en granulator, fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, en virvelsjiktgranulator. Binde-midlet løses eller dispergeres først i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis vann. Løsningen eller suspensjonen av bindemiddel påsprøytes deretter på medikamentet i en granulator, f.eks. virvelsjiktgranulator. For eksempel kan det for denne operasjon benyttes virvelsjiktgranulatorer fremstillet av Glatt (Tyskland) eller Aeromatic (Sveits). Et annet prosesseksempel involverer anvendelsen av en konvensjonell blander eller blander med høy skjærkraft til å bevirke granulering. Om nødvendig kan medikamentet blandes med et fyllstoff før granuleringstrinnet. Granuler kan etter at de er tørket, blandes med andre hjelpestoffer, spesielt med smøremidlet og det ekspanderende middel, dersom det inngår, men også med glattemidler og eventuelt andre hjelpestoffer egnet til forbedret prosessering. Blandingen av granuler (fortrinnsvis med smøremiddel), og eventuelt glattemiddel, presses til tabletter. Alternativt blandes virkestoffet og smøremiddel og/eller glattemiddel og/eller ekspanderende middel med et egnet fyllstoff og presses til tabletter (det ekspanderende middel kan også tilsettes på dette trinn). Det er også mulig å blande virkestoffet og smøremidlet (f.eks. glyceryl-behenat) og det ekspanderende middel, dersom det inngår, i en granulator, f.eks. en virvelsjiktgranulator, og deretter presse de resulterende granuler til tabletter. Tabletter kan oppnås etter standardteknikker, f.eks. på en (roterende) presse (for eksempel Manesty Betapress^Jitstyrt med passende stanser. De resulterende tabletter omtales i det følgende som tablettkjerner.
Disse tablettkjernene drasjeres deretter med en drasjering beregnet på å oppnå en forlenget frigjøring av metformin. Drasjeringen omfatter en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer, sammen med en mykner og en vannløselig polymer. Den her angitte drasjering er permeabel for metformin. Det er på dette området vel kjent at variasjon av forholdet mellom vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer og vannløselig polymer kan endre permeabiliteten av drasjeringen og følgelig endre frigjøringen av metformin. Nærvær eller fravær av et ekspanderende middel i tablettkjernene vil dessuten også påvirke permeabiliteten av drasjeringen for metformin. Det vil for fagmannen følgelig være klart at forholdet vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer:vannløselig polymer:mykner kan måtte endres avhengig av nærvær eller fravær av et ekspanderende middel i tablettkjernen. Myknere benyttes for å gjøre drasjeringen elastisk og smidig. Mengden og valget av mykner bidrar til hårdheten av den endelige tablett og kan endog påvirke dens oppløsnings- eller desintegrerings-egenskaper, så vel som dens fysiske og kjemiske stabilitet. Nærværet av et ekspanderende middel i tablettkjernen vil øke det mekaniske trykk som utøves på drasjeringen, og mengden mykner i drasjeringen bør derfor økes for å gjøre drasjeringen mer smidig, idet drasjeringen ellers vil briste. Forholdet vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymer:mykner som her beskrives, er permeabel for metformin og er fritt for poredannende middel.
Den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer kan være en celluloseeter, f.eks. etylcellulose, en celluloseester, så som celluloseacetat, etc. En foretrukket filmdannende polymer er etylcellulose (tilgjengelig fra Dow Chemical under handelsnavnet Ethocel^BMykneren kan være en ester, som f.eks. en citrat-ester eller dibutyl-sebacat, en olje som ricinusolje, en polyalkylenglykol, så som polyetylenglykol av diverse molekylvekter, en fettsyre som f.eks. stearinsyre. De foretrukne myknere er dibutyl-sebacat og stearinsyre. Den vannløselige polymer er fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon. Enkelte andre hjelpestoffer kan benyttes i drasjeringen, som for eksempel akrylsyre-derivater (for eksempel de som er til-gjengelige fra Roehm Pharma under handelsnavnet Eudragit^Bpigmenter, etc. De relative mengder ingredienser i drasjeringen er fortrinnsvis som følger. Andelen vann-uløselig, vann-permeabel polymer (f.eks. etylcellulose) i drasjeringen kan variere mellom ca. 20% og ca. 85% av drasjeringens tørrvekt. Andelen vannløselig polymer (f.eks. polyvinylpyrrolidon) i drasjeringen kan variere mellom ca. 10% og ca. 75% av drasjeringens tørrvekt. Andelen mykner (f.eks. stearinsyre) i drasjeringen kan variere fra ca. 3% til ca. 40% av drasjeringens tørrvekt. De relative andeler av ingredienser, særlig forholdet mellom vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer og vannløselig polymer og mykner, kan varieres avhengig av den frigjøringsprofil som ønskes oppnådd (en mer forlenget frigjøring oppnås i alminnelighet med en høyere mengde vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer) og nærværet av et ekspanderende middel i kjernen (som vanligvis fører til mer mykner og mindre vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer).
For eksempel er det følgende foretrukne forhold vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymer:mykner: - uten noe ekspanderende middel: 50-85:10-35:3-15;
- med et ekspanderende middel:20-50:35-75:15-40.
Drasjeringsprosessen kan være som følger. Etylcellulose, dibutyl-sebacat (eller stearinsyre) og polyvinylpyrrolidon løses i et løsningsmiddel, som f.eks. etanol. Den resulterende løsning påsprøytes tablettkjernene ved å benytte en drasjeringskjele eller en virvelsjiktapparatur. Vektforholdet drasjering/tablettkjerne utgjør f.eks. mellom ca. 1:50 og ca. 5:10, fortrinnsvis mellom ca. 2:100 og ca. 20:100, f.eks. fra ca. 5:100 til ca. 10:100.
Tabletten inneholder en metforminmengde som kan variere innenfor vide grenser, så som fra ca. 400 mg til ca. 2000 mg. For eksempel kan denne mengden være fra ca. 550 mg til ca. 2000 mg per tablett, hvor eksempler på områder er ca.: 600 mg-1800 mg; 700 mg-1500 mg; 800 mg-1300 mg; 900 mg-1100 mg; spesielt ca. 1000 mg. For eksempel kan denne mengde være fra ca. 400 mg til ca. 550 mg; spesielt ca. 500 mg. Det ble gjort den overraskende oppdagelse at ovennevnte formulering ikke førte til noen nedbrytning av metformin selv om ingen stabilisator inngikk i formuleringen. Stabilitetsstudier ble foretatt i en ovn under de lagringsbetingelser som er beskrevet i US Pharmacopoeia 23. utg. , side 1961. Under disse betingelsene kunne det ikke sees noen vesentlig endring i medikament-styrke. Det ble overraskende også gjort den oppdagelse at ovennevnte formulering ga en formulering med forlenget (forsinket) frigjøring selv om intet monomert poredannende middel inngikk i drasjeringen.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en stabilisatorfri tablett med forlenget metforminfrigjøring og som er fri for poredannende middel og oppviser en løsningsprofil slik at det etter 2 timer frigjøres fra ca. 7% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer frigjøres fra ca. 15% til ca. 90% av metforminet; etter 8 timer frigjøres fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer frigjøres mer enn ca. 75% av metforminet.
I henhold til én utførelsesform er løsningsprofilen slik at det etter ca. 2 timer frigjøres fra ca. 10% til ca. 40% av metforminet; etter ca. 4 timer frigjøres fra ca. 20% til ca. 65% av metforminet; etter ca. 8 timer frigjøres fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer frigjøres mer enn ca. 75% av metforminet. I henhold til en annen utførelsesform er oppløsningsprofilen slik at etter ca. 2 timer frigjøres fra ca. 40% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer frigjøres fra ca. 65% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer frigjøres fra ca. 85% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer frigjøres mer enn ca. 90% av metforminet.
Eksempler på foretrukne metformintabletter ifølge oppfinnelsen er en tablett-blanding som omfatter: (i) en kjerne omfattende metformin, polyvinylalkohol, silisiumdioksyd og glyceryl-behenat; og (ii) en drasjering omfattende etylcellulose, polyvinylpyrrolidon og stearinsyre
eller dibutyl-sebacat.
En annen foretrukket tablettsammensetning er én hvor kjernene dessuten omfatter et ekspanderende middel. Det ekspanderende middel er fortrinnsvis et ikke-hydrokolloid-ekspanderende middel. Fortrinnsvis er det ikke-hydrokolloid- ekspanderende middel et uløselig polyvinylpyrrolidon, så som Crospovidone (Kollidon-CI_M
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den, og i disse er mengder angitt per dose.
EKSEMPEL1A
Følgende formulering fremstilles:
Metformin og silisiumdioksyd anbringes i en virvelsjiktapparatur. En vandig PVA-løsning (1 vekt%) påsprøytes for å oppnå granuler. Apparaturen er en Glatt GPCG1, som opereres med følgende parametere:
De således oppnådde granuler tørkes. Deretter sendes de gjennom en sikt
(1 mm maskevidde) og glyceryl-behenat innveies, tilsettes og blandes i en trommel-blander (Turbula T2C, Bachoffen, Sveits). Den resulterende blanding presses til
tabletter (7 mm diameter og 7 mm kurvatur) med gjennomsnittshårdhet på mellom 60 og 120N. Disse tablettkjernene drasjeres deretter med følgende formulering:
Ethocel, Povidon og stearinsyre løses først i denaturert alkohol (550 g). Drasjeringsløsningen påsprøytes deretter på tablettkjernene i en drasjeringskjele (Vector, LCDS), med følgende spray-parametere:
Stabilitetsdata:
Lagringsbetingelser: i overensstemmelse med USP 23 guideline (25^ og 60% relativ fuktighet og 40|) og 75% relativ fuktighet). Resultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL1B
Eksempel 1A gjentas etter den samme framstillingsprosess som beskrevet ovenfor med følgende formulering i kjernen:
Drasjeringen har følgende formulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL 2A
Eksempel 1A gjentas, men med følgende drasjeringsformulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL2B
Eksempel 1B gjentas, men med følgende drasjeringsformulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL 3A
Følgende formulering fremstilles:
Samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1A følges, bortsett fra at Primogel^llsettes samtidig med glyceryl-behenat.
De derved oppnådde tablettkjerner drasjeres deretter med følgende formulering:
Den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1A følges, bortsett fra at stearinsyre erstattes med dibutyl-sebacat. Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL 3B
Eksempel 3A gjentas etter samme framstillingsprosess som i Eksempel 1A med følgende formulering i kjernen:
Drasjeringen har følgende formulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminet i dette eksempel er stabilt.
EKSEMPEL 4
Følgende formulering fremstilles:
Drasjeringen har den følgende formulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminet i dette eksempel er stabilt.
EKSEMPEL 5
Oppløsningsprofilene for ovennevnte tabletter bestemmes under følgende løsningsbetingelser:
- medium: 900 ml_ fosfatbuffer, pH 6,8
- metode: 75 rpm (USP Apparatus I).
Resultatene er angitt nedenfor som % av det totale metformin i tabletten:
Oppløsningsprofilene av produktene med forlenget frigjøring, fremstillet som i Eksempel 4, er vist i Fig. 1 for de tre lot-nummerne.
(SAMMENLIGNINGS) EKSEMPEL 6
En fordel ved oppfinnelsen er at den fører til tabletter med forsinket frigjøring som i stor grad forbedrer løsningsegenskapene uten behovet for en drasjering som har preformede porer. For å illustrere fordelen ved drasjeringene ifølge oppfinnelsen, som ikke fordrer preformede porer for å gi den ønskede løsningsprofil, har søkerne vist at kjerner ifølge foreliggende oppfinnelse når de drasjert med en semipermeabel membran som beskrevet i US-patent 6.099.859, men uten preformede mekanisk-eller laser-borede porer i drasjeringen, fordrer lange tidsrom på over 300 minutter før metforminet begynner å frigjøres. Søkerne har fremstillet og testet tabletter som inneholder en kjerne ifølge oppfinnelsen med en drasjering fremstillet i henhold til '859-patentet, men uten porer i denne. Kjernene ifølge foreliggende oppfinnelse (med eller uten Crospovidone) ble drasjert med den semipermeable formulering beskrevet i '859-patentet, men hadde ikke et mekanisk- eller laser-boret hull eller pore i den semipermeable membran. Løsningsprofilen av en slik tablett er vist i Fig. 2. Som vist i Fig. 2 ble intet målbart metformin frigitt i de første 350-500 minutter avhengig av om kjernen hadde Crospovidone. Den relativt hurtige frigjøring av metformin som sees etter dette tidsrom, antas å være resultatet av tablett-desintegrering.
Oppfinnelsen er ikke begrenset til de spesifikke utførelsesformer som er beskrevet ovenfor, men kan av fagmannen varieres innenfor vide grenser.
Claims (21)
1. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring,
karakterisert ved at den omfatter:
a. en kjerne som i vekt, basert på kjernevekten omfatter ca. 70% til ca. 99% metformin, et ekspanderende middel og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og
b. en drasjering som er permeabel for metformin,
hvor nevnte tablett med forlenget frigjøring oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra ca. 7% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra ca. 15% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
2. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, karakterisert ved at drasjeringen i det vesentlige består av en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer; en vannløselig polymer og en mykner.
3. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakterisert ved at drasjeringen er fri for monomert poredannende middel.
4. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakteris ert ved at drasjeringen i vekt, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige består av fra ca. 20% til ca. 85% av den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer, fra ca. 10% til ca. 75% av den vannløselige polymer og fra ca. 3% til ca. 40% av mykneren.
5. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 4, karakterisert ved at drasjeringen i vekt, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige består av fra ca. 50% til ca. 85% av den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer, fra ca. 10% til ca. 35% av den vannløselige polymer og fra ca. 3% til ca. 15% av mykneren.
6. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakteris ert ved at den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer er etylcellulose.
7. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakteris ert ved at den vannløselige polymer er polyvinylpyrrolidon.
8. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakteris ert ved at mykneren er valgt fra gruppen bestående av stearinsyre og dibutyl-sebacat.
9. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 8, karakterisert ved at mykneren er stearinsyre.
10. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 8, karakterisert ved at mykneren er dibutyl-sebacat.
11. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakterisert ved at den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer er etylcellulose. den vannløselige polymer er polyvinylpyrrolidon og mykneren er stearinsyre.
12. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 2, karakterisert ved at den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer er etylcellulose. den vannløselige polymer er polyvinylpyrrolidon og mykneren er dibutyl-sebacat.
13. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, karakteris ert ved at kjernen ekspanderer fra ca. 10% til ca. 35% av dens opprinnelige volum.
14. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, karakterisert ved at det ekspanderende middel inngår i en mengde på fra ca. 3% til ca. 25% av kjernens tørrvekt.
15. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 14, karakterisert ved at det ekspanderende middel er et ikke-hydrokolloid.
16. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 15, karakterisert ved at ikke-hydrokolloidet er Crospovidone.
17. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 14, karakterisert ved at det ekspanderende middel er natrium-stivelsesglykolat.
18. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 14, karakteris ert ved at vektforholdet vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymer:mykner er 20-50:35-75:15-40.
19. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, karakteris ert ved at de farmasøytisk akseptable hjelpestoffene omfatter glyceryl-behenat, polyvinylalkohol og silisiumdioksyd.
20. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, karakteris ert ved at den oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra ca. 10% til ca. 40% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra ca. 20% til ca. 65% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; og etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
21. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, karakteris ert ved at den oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra ca. 40% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra ca. 65% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra ca. 85% til ca. 100% av metforminet; og etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 90% av metforminet.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/005,387 US20030118647A1 (en) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | Extended release tablet of metformin |
PCT/US2002/038599 WO2003047529A2 (en) | 2001-12-04 | 2002-12-04 | Extended release pharmaceutical tablet of metformin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20130984L true NO20130984L (no) | 2004-08-26 |
Family
ID=21715581
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042822A NO333929B1 (no) | 2001-12-04 | 2004-07-02 | Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin |
NO20130984A NO20130984L (no) | 2001-12-04 | 2013-07-16 | Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042822A NO333929B1 (no) | 2001-12-04 | 2004-07-02 | Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20030118647A1 (no) |
EP (1) | EP1460998B1 (no) |
AT (1) | ATE460157T1 (no) |
AU (1) | AU2002359582C1 (no) |
CA (1) | CA2470747C (no) |
DE (1) | DE60235648D1 (no) |
ES (1) | ES2338536T3 (no) |
HU (1) | HU229962B1 (no) |
MX (1) | MXPA04005667A (no) |
NO (2) | NO333929B1 (no) |
NZ (1) | NZ533857A (no) |
WO (1) | WO2003047529A2 (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002028181A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Usv Limited | Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of its production |
KR200249057Y1 (ko) * | 2001-03-22 | 2001-10-19 | 김진환 | 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치 |
US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
MXPA04008100A (es) * | 2002-02-21 | 2005-06-17 | Biovail Lab Int Srl | Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol. |
WO2003105809A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7959946B2 (en) * | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US20080181946A1 (en) * | 2004-05-14 | 2008-07-31 | Braj Bhushan Lohray | Controlled Release Delivery System For Metformin |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
EP2623099A1 (en) | 2004-11-24 | 2013-08-07 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc | Composition and method for treating neurological disease |
KR100780553B1 (ko) * | 2005-08-18 | 2007-11-29 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 |
KR100858848B1 (ko) * | 2006-05-23 | 2008-09-17 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 |
PT2596784T (pt) * | 2007-11-23 | 2017-03-29 | Gruenenthal Gmbh | Composições de tapentadol |
WO2010026467A2 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release dosage form of high solubility active ingredient |
EP3132793A1 (en) | 2009-12-02 | 2017-02-22 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
HUE042593T2 (hu) * | 2010-03-09 | 2019-07-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alkoholnak ellenálló enterális gyógyszerkészítmények |
WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
CN103622930B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-06-10 | 石家庄市华新药业有限责任公司 | 一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法 |
WO2016042567A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Suresh Pareek | Extended release formulation of metformin |
EP3771312A4 (en) * | 2018-03-29 | 2022-01-19 | Tata Chemicals Limited | ENCAPSULATED MICRONUTRIENT GRANULES FOR STRENGTHENING EDIBLE SALT COMPOSITIONS |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2001A (en) * | 1841-03-12 | Sawmill | ||
US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
US4892742A (en) * | 1985-11-18 | 1990-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Controlled release compositions with zero order release |
CH672888A5 (no) * | 1986-11-07 | 1990-01-15 | Mepha Ag | |
CH668553A5 (de) * | 1987-02-02 | 1989-01-13 | Mepha Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung. |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5451409A (en) * | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
FR2723536A1 (fr) * | 1994-08-11 | 1996-02-16 | Seth Pawan | Composition permettant une liberation selective d'un principe actif |
DE4432757A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung |
US6348469B1 (en) * | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US6117453A (en) * | 1995-04-14 | 2000-09-12 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
PL186605B1 (pl) * | 1995-09-21 | 2004-01-30 | Pharma Pass Llc | Tabletka lub mikrotabletka zawierająca rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol oraz sposób wytwarzania tabletek lub mikrotabletek zawierających rdzeń posiadający jako kwasolabilny składnik aktywny omeprazol |
US6048547A (en) * | 1996-04-15 | 2000-04-11 | Seth; Pawan | Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
US6099862A (en) * | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
US6033686A (en) * | 1998-10-30 | 2000-03-07 | Pharma Pass Llc | Controlled release tablet of bupropion hydrochloride |
US6096341A (en) * | 1998-10-30 | 2000-08-01 | Pharma Pass Llc | Delayed release tablet of bupropion hydrochloride |
DE19915420A1 (de) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Basf Ag | Stabilisierte Polyvinylpyrrolidon-Zubereitungen |
US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
US6338857B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-01-15 | Pharma Pass Llc | Sustained release carbamazepine pharmaceutical composition free of food effect and a method for alleviating food effect in drug release |
US6350471B1 (en) * | 2000-05-31 | 2002-02-26 | Pharma Pass Llc | Tablet comprising a delayed release coating |
US20030021841A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-30 | Matharu Amol Singh | Pharmaceutical composition |
-
2001
- 2001-12-04 US US10/005,387 patent/US20030118647A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-04 AT AT02794129T patent/ATE460157T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 EP EP02794129A patent/EP1460998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 ES ES02794129T patent/ES2338536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 DE DE60235648T patent/DE60235648D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 AU AU2002359582A patent/AU2002359582C1/en not_active Ceased
- 2002-12-04 HU HU0500004A patent/HU229962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 US US10/309,193 patent/US20030170302A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-04 NZ NZ533857A patent/NZ533857A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 MX MXPA04005667A patent/MXPA04005667A/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 WO PCT/US2002/038599 patent/WO2003047529A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-12-04 CA CA002470747A patent/CA2470747C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-04 US US10/771,987 patent/US20040161461A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-02 NO NO20042822A patent/NO333929B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-16 NO NO20130984A patent/NO20130984L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20042822L (no) | 2004-08-26 |
CA2470747A1 (en) | 2003-06-12 |
EP1460998A2 (en) | 2004-09-29 |
US20040161461A1 (en) | 2004-08-19 |
EP1460998A4 (en) | 2005-09-14 |
WO2003047529A3 (en) | 2003-10-30 |
NZ533857A (en) | 2007-05-31 |
AU2002359582C1 (en) | 2008-11-13 |
AU2002359582B2 (en) | 2007-01-18 |
HUP0500004A2 (hu) | 2005-04-28 |
EP1460998B1 (en) | 2010-03-10 |
HU229962B1 (hu) | 2015-03-30 |
CA2470747C (en) | 2009-07-28 |
DE60235648D1 (de) | 2010-04-22 |
AU2002359582A1 (en) | 2003-06-17 |
NO333929B1 (no) | 2013-10-21 |
ATE460157T1 (de) | 2010-03-15 |
WO2003047529A2 (en) | 2003-06-12 |
US20030118647A1 (en) | 2003-06-26 |
HUP0500004A3 (en) | 2012-09-28 |
MXPA04005667A (es) | 2005-06-17 |
US20030170302A1 (en) | 2003-09-11 |
ES2338536T3 (es) | 2010-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20130984L (no) | Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin | |
US6476006B2 (en) | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates | |
Zalte et al. | Review on sustained release matrix tablet | |
JP4012689B2 (ja) | 新規徐放性経口製剤 | |
RU2377976C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ С РАСТВОРИМОСТЬЮ, В ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗАВИСЯЩЕЙ ОТ pH | |
JP5325421B2 (ja) | アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス | |
JP2016034947A (ja) | Jak3インヒビターを含む制御型経口投与製剤 | |
US20110207794A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
MX2008002795A (es) | Composicion farmaceutica de metformina de liberacion extendida y proceso para producirla. | |
JP2008508270A (ja) | 生理活性剤の放出速度調整のために圧縮された組成物のデリバリー系 | |
WO2009069089A1 (en) | Levetiracetam controlled release composition | |
JP2005526739A (ja) | コレステロール濃度を低下させる活性成分を含み、活性成分が遅延放出される薬剤 | |
RU2452472C2 (ru) | Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением | |
NO331480B1 (no) | Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse | |
US20060280788A1 (en) | Delivery and formulations of mast cell stabilizers | |
KR20050114921A (ko) | 방출제어형 약제학적 조성물 | |
EP2521537A2 (en) | Pharmaceutical composition for modified delivery of actives | |
US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
CN114727950A (zh) | 1-(((2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺组合及口服剂型 | |
WO2013168177A2 (en) | Osmotically controlled drug delivery systems |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |