HU229962B1

HU229962B1 - Metformint tartalmazó nyújtott felszabadulású tabletta formájú gyógyszerkészítmény

Info

Publication number: HU229962B1
Application number: HU0500004A
Authority: HU
Inventors: Pawan Seth; Benoit Schmidtt
Original assignee: Biovail Laboratories International Srl
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2015-03-30
Also published as: WO2003047529A2; AU2002359582C1; HUP0500004A3; NO20042822L; NZ533857A; EP1460998A4; HUP0500004A2; WO2003047529A3; AU2002359582A1; US20030170302A1; DE60235648D1; CA2470747C; NO333929B1; EP1460998B1; NO20130984L; MXPA04005667A; US20040161461A1; ATE460157T1; CA2470747A1; EP1460998A2

Description

MEGADÁS AtWdí.

SZOLGÁLÓ / ALl'OZ.·» :

Meíímmrint tartalmazó nyújtott felszabadufású tabletta formajó gyúgysze rkészit m én y

A találmány hatóanyagként met forrni nt tartalmazd nyújtott felszabadulásit tabletta készítményre vonatkozik.

Számos betegségnél az az ideális dózis adagolás, amelynél a hatóanyag elfogadható terápiás koncentrációját azonnal lehet biztosítani a hatás helyén és ezt adandó értéken lehet tartani a. kezelés ideje alatt Feltételezve, hogy a dózis mérete és az adagolás gyakorisága korrekt, a hatóanyag állandósult” plazmakoncentrációját prompt el lehet érni és a szokásos orális dózis fonnák ismételt adagolásával fenn lehet tartani. Azonban., a szokásos orális dózis tormákkal kapcsolatban számos potenciális korlátozás áll fenn.

Ezen korlátozások a gyógyszerészeket oda vezették, hogy a terápiásán hatásos molekulákat nyújtott felszabadulásié készítmények formájában alakítsák ki. Ténylegesen a tudósok arra tesznek kísérletet, hogy a gyógyszere zés szabályozását elvegyék a betegtől és bizonyos mértékben az orvostól és azt, a hatóanyag szállító rendszerre hízzák.

Az orális adagolás tradicionálisan előnyös hatóanyag adagolási mód, amely megfeleld módszert biztosit mind lokális, mind szisztémás hatások eb e\'v v z állt/''' w m, <, X tó mennyiségű hatóanyagot szállít állandóan a kívánt helyre meghosszabbított idő perióduson át A szabályozott-folszabadulású (eontrollod-rolease, CR) szák Utó rendszer egyenletes koncenirsciéíímennyiségeí szállít a. hatóanyagból az abszorpciós helynél és tgy az abszorpciót követően lehetővé teszi a terápiás inz, a ? ,νΑνν,χ , , m ' ?' v\ m' lakhatásokat és csökkenti az adagolás gyakoriságát A CR termékek olyan készítmények. amelyekből a. hatóanyag a szervezetben fokozatosan és előre meghatározod. módon 12-24 órás periódus alatt szabadni fel és így napi egyszeri

IÖŐ713-Ő172 ÖE/Hoj vagy kétszeri adagolása szükséges. Tipikusan ezek a termékek számos előnnyel rendelkeznek az azonnali felszabadulásü hatóanyagokhoz képest. Ilyenek a krónikus állapotok kezelésénél a nagyobb hatásosság, a kövesebb mellékhatás, nagyobb alkalmasság és a betegek részéről a jobb elfogadhatóság, ami az egy5 szeresben adagolási rendnek tudható be. A lenti előnyök, miatt az ilyen rendszerek képezik a gyógyszer piac egyik fő szegmensét.

Az évek. során számos hatóanyag rendszeri fejlesztettek ki annak érdekében, hogy eiiminálják a hatóanyag koncentráció ciklusos változását a plazmákon .um a szokásos s/.dluo rendszerek alkuimontsa emum termali Az iken

0) rendszerek Imrasám különböző kifejezések Ismertek, Ilyenek; késleltetett felszabadulás, ismételi hams, rnegfe^zabbltott felszabadulás, hosszé felszabadulás, nyújtott Ibis zabadu km. szabályozott felszabadulás és módosított felszabadulás. Érdemes megjegyezni, hogy az amerikai gyógyszerészet (USP) a szabályozón felszabadulás, meghosszabbított felszabad niás, hosszú felszabadulás és

A nyújtott félszabadulás kifejezéseket' egymással felesefelhetönek tartja.

A nyűgön felszabadulásü tabletták a szak területen Ismertek és számos különböző módszert alkalmaznak az ilyen nyújtott felszabadulásü gyógyászati egység formák kialakítására, amelyekkel a gyógyszer terápiás szérum színbe knmauhum, mmimalizalhato a kimaradt é.o lsek humsa, amely Linón nfost a betegek részéről fennálló elviselhetöség hiánya okoz.

Az ozmotikus rendszereknél például ozmotikus nyomást, alkalmaznak a hatóanyag szállítás hajtóerejeként. A legegyszerűbb kiviteli formájában az ilyenek, egy ozmotikus magot tartalmaznak (hatóanyag ozmotikus szerrel vagy anélkül}, ez egy szemfepermeábilis membránnal van bevonva ős a szállítási (kies juttatási) nyílást mechanikus vagy lézeres fúrással hozzák létre,. Ha ez a dózis forma vízzel kerül érintkezésbe, a vizet felszívja és a mag létrejövő ozmotikus momasa Kö^oAeueben a haíő.unag a rőtemen Lvres/tül telszabadok \zabalyozöít sebességgel. Az ilyen rendszeri, ami elemi ozmotikus szivattyúként (elementary osmotic pump, EOF) is ismert, először az Alza Corporation folyó fesztedé ki és például a kővetkező szabadalmi leírásokban van ismertetve US

845 770, 3 91ő 899, 4 034 758 4 077 407, 4 783 337, 5 071 607, 6 099 859;

ló olyan ozmotikus eszközöket ismertetnek, ahol a hatóanyag a metforminhidroklorid egy szomCpermeábllis membránnal körbevett magból szabadul fél, φ φ amely membrán a hatóanyag számára inipermeábibs, Á szemi-permeábllis membrán egy áramlás (fluxus) fokozol tartalmaz, amely a leírás szerint lehet egy vízoldható anyag vagy egy entefálls anyag. Az áramlás fokozó szer kioldódik vagy kiszivárog a szemi-permeábllis membránból, igy a sxeml-permeáhilis membránban utat alakit ki a folyadék számára a magba való belépésre és feloldja a. hatóanyagot, A szembpemteábiíls membrán tartalmazhat egy nyílást, „mit mechmbkm vagy lezeres fomssnl alakítanak ki, iben rend-, erek kmmtbozó modo'ums.n mmertek, ibvn példán a humánomé o.mtoukus s. b Urtn mni eg\ kvtiemgn mbletta es alkalma- mind h) vízben jól oldható, mind vízben kevésbé oldható hatóanyagok szállítására, A. felsó réteg tartalmazza a hatóanyagot az ozmotikus szerrel együtt, az alsó réteg ep wmam m 'Ά\ΐ' ^c eo \ ' tóé u’\ wm vre o en mambómnál van bmoma es ί szállítás! mókást tótsonioan alakítsak ki, mrnt a.·

EÖF-nel Ilyen húzó-nyomó ozmotikus rendszert ismertetnek például az

US 4 Ú12 008 és 54)82 6Ő8 szarná, szabadalmi leírásokban. Az Alza Corporation által kifejleszlett húzó-nyomó ozmotikus rendszerek közv tartozik például a Dúropan XE, ölueolrol XE és Procardia. XE·, Az ilyen rendszerek fo kamun a, hopp mechanikai \ag> lever fúrás munka (költség) igémé-. Kritikus továbbá az üreg mérete Is, továbbá, a bevonat egyenletessége és konzisztenciája.

szintén igen lényeges. Ha a bevonat felviteli eljárása nem jól ellenőrzött, fennáll a dlmhlbák veszélye, ami a dózások össxesurüsödéséi eredményezheti és a film részecskéket úgy kell kialakítani, hogy megfeleld tulajdonságú Ilimmé álljanak. össze,

A MODAS vagy Multlporons Ood Drug Atómpnon System késziuué·· nyék, amelyeket az. Elán Corporation fejlesztett k.y egy nem-dezintegráló időzített felszabadulási bevonatot lattal máznák, amely ha gaszíromtesztinalis folyadékkal kerül érintkezésbe, szemé-permeábtlis membránná alakul, amelyen keresztül. a hatóanyag korlátozott sebességgel képes di Bundáink A tablettában jelenlévő mag. tartalmazza a hatóanyagot plusz az exciptensekek Ez a mag van óh bevonva egy oldhatatlan polimereket és oldható· exeiptenseket (pórus-képző szereket) tartalmazó oldattal A tabletta lenyelését kővetően a gasxtnnniesxiinális traktusban lévő folyadék feloldja a. külső bevonatban jelenlévő oldható exciplenseket Igy csak az oldhatatlan polimer marad hátra.

X X Φ Φ * Φ

Φ Φ χ Ζ ·Χ X φ χ» ΑΛ· φ φ Φ X

Λ Φ χ « χ φ Φ *

·.-· ·< ΦΑΦΦ φΧΧΦ ΦΦ Φ ΦΧ Φ X X amikoris egy szűk csatornákból álló háló alakul ki, amely átvezeti a gasztroiotesziioáks: traktusból a folyadékot a vizoldhaló hatóanyagból álló belső· hatóanyag maghoz. Ez a folyadék áram, amely a csatornákon keresztül a magba vezet, feloh|a. a hatóanyagot és a kapott hatóanyag oldat szabályozott módon a külső felületre diífendáb Az exclpfensefc, így péidáni a pufferek alkalmazása elősegíts a tablettán belül az olyan uhkrokőnwezet kialakítását, amely lehetővé teszi meg inkább előre meghatározón, módon a. felszabadulás <,\ s. ' fe' ^λ e o< sefetfefev ®M'cefet ·,λ. ,~mn az US 5 505 962 számú szabadalmi leírásban. A MODAS rendszerek, hátránya, fo begy a bevonatot, mivel az egy pőrnsképző anyagot kell, hogy tartalmazzon, nem biztosit egyenletes bevonatot és Igy a télszsbsóoiás mértéke nem egyforma az egyes tablettáknál.

Az ozmotikus elv melled számos más egyéb megoldás is ismert a szabályozod mértékű hatóanyag szállításra. így péidáni az US 5 955 106 számú szart hadalmi leírásban hatóanyagként metformint tartalmazó gyógyszerkészítményt Ismertetnek, amelv reiardánsként hidrokolloid-képzö szert tartalmaz. A kidrokoiioid ke'-· χ' \zer alkalmazása azon alapszik, hogy a hidrokolloid-képzó szer duzzad és gél mátrixot képez, ha a felszabadulási közeggel vagy emésztő mrasu foó.Jckkff nemi errntke fehe \ ma n\ ereuafeuk C m> a hama;g,ig felszabadni. Á bldrokolioid-képzö szer mennyisége és a viszkozitása közötti kölcsönhatás határozza meg a tel szabadni ás időbeni lefutását. További nem ozmotikus elven működő rendszerek közé tartozik például a CEFORM® unkrogömn technológia Okosad Corporation International·, s fenni Rek-ase ferug Ahsorption S>smm (DVK.EfeAfo Elán Corporation), a Geonvuri?fe· terhes nológía (Skye Pharma Pie,, USA), valamint a Granulálod Modulating Hydrogel

S\ nem foAUlS, óndu\ Ifoanoneennefer

Jelenleg különböző metformin készítmények kaphatók a piaeon, de a meglévő készítmények mindegyikének megvan a fentiek szerinti hátránya. Ezért továbbra, is fennáll az igény egy továbbfejleszteti győgyszezfcészfonény iránt, amellyel a metfoonin a győgyscefoesrioncnyből hosszan tanban szabadni fel a kívánt Idő késleltetéssel vagy szabályozott módon szabadul fel, ugyanakkor elkerülhetők vele a jelenleg ismert készítmények hátrányai,

·> « >· κ ·>'>

A találmányunk tehát nyújtott folszabadulásu tabletta formájú gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely a. következőket tartalmazza:

(i) egy tabletta mag, amely a mag tömegére számolva kb, 70-99% meiformini és gyögyszerészetíleg elfogadható excipienst vagy exeipieoseket tartalmaz; és (rí) egy nmtfornzín számára permeáhibs bevonat, amely tabletta kioldódást profilja olyan, hogy a benne lévő metformin fel· szabadulása kb. 2 óra után kb. 7-60%, kb. 4 óra után kb. 15-90%, kb. 8 óra után kb. 50- 1 00%, kb, 12 óra után több, mint 75%,

Egy előnyös kiviteli formánéi a találmány vonatkozik egy bevonatra, amely lényegében vízben oldhatatlan, vízre nézve permeábilis filmképzö poll· ,_u yo o miaro nonmer m,-- \o '\mou ; m monomer pórasképzö szertől. Előnyösen a bevonat tömegére számolva a következőket tartalmazza: kb. 20-85% vízben oldhatatlan, vízre permeábilis fllm15 képző polimer, kb. 1.0-75% vízben oldható polimer, és kb. 3-40% plasztifikáloszer. Előnyösen a bevonat a bevonat tömegére nézve kb. 50-85% w'h.m oidfonalkm, mere m-rve permfohfos filmképzö pofonéra kb. fibfofo vizoldható pofimén os kb. 3-15% plaszlifikáiőszeri tartalmaz.. Előnyősén a vízben oldhatatlan, \um nézve permeábilis pohmer etíbeelluiőz, a vízben oldhatató pohmer poh(vinli-pioOfidon). Az előnyös plasztlfikálőszer v \n χ nm oo.n< i ?\o'w en rnvynv gl icenl- behenáton pofii v Ínilalkoholt) és sziliéi um-dioxidot tártál máz,

Λ mag mrtfimazhat továbbá egy dmvadoaemigot mxpandafo amagolk ennek mennyisége előnyösen kb, 3..?sm> a mag száraz tömegére számolva. .A.z expandáló anyag előnyösen nem-hidrokolloid, még előnyösebben a nemhidrokolloid kroszpovidon.

A találmányt közelebbről a kővetkező részletes leírással és az ábrákra vao \\nkv\m-. műt, xfo\ m

Az 1. ábrán bemutatjuk a 4. példa szerinti készítmény kioldódási proliját fo \ 3 ,4u m bennmnfil· a uralmam szerűn magot tmudmam kes.mnnao kioldódást profilját, amely mag tartalmaz vagy nem tartalmaz duzzadöszerkém kroszpovidont és a meg bevonata az US 6 Ő99 859 számú szabadalmi leírás szerinti szemi-perrneábibs membrán.

* $

ΦΧΧΦ χ * *· X

A. találmány szerinti tabletta egy magot és egy bevonatot tartalmaz. A mag foglalja magába a. metformm hatóanyagot. vagy győgyszerészetileg elfogadható sólát, továbbá a szokásos exeipienseket, így páldáttl esüsztatöanyagot és kötőanyagot és/vagy töltőanyagot és adott esetben gbdánst. Adott esetben a tabletta.

x \ \ 'V,X xX x'x'x Ο χ χ x\' 0 ?.C 0\x ’vV'Ü x' Ox x és/vagy a bevonatban.

A szokásosan alkalmazott, és Ismert esűsztatóanyagok köze tartoznak polcául a momkxVvk. --tearmsav, magnezum -vnearm, glieerfooehcmm ssteanb beheaát, tálkám, ásványiolaj (pobetikfogiikolban) vagy nátrium-sztearii10 fomarát, stb. Előnyös < süszmmanyag a glfoeríbhehenát, A kötőanyagok közül említjük például a kővetkezőket; vízoldható polimerek, igy például módosított, tememnek, .vekmm pehu mbph'nmdofo, polomnibafoohofo (EVAk stb. Előnyös kötőanyag a pob(vmd-al kohol), A töltőanyagok közül példaképpen cnüu/ük a kóxeikx ,'Άοο foktőm nukrokrfoubm, veKule.o stb. < r ofoMú j/ doIS nyös töltőanyag. A glidánsok közül említjük például a sziheinm-dioxidot , kx.'x'x \ 'Avxxsmteö A terhek s\o \0x,t 'χ xm\m, \ox x\ iöaoyagök, glidánsok es más egyéb exclplensek ismertetése a vonatkozó szakirodalomban megtalálható, például a következő szakkonyvben:: Handbook of Pharmaceutical Exelpients,, Az alkotók relatív mennyisége a magban előnyösen

2Ü a következő; a metformm mennyisége a magban kb, 70-90%, előnyösen 8598% a mag száraz tömegére számolva, A kötőanyag és/vagy glldáns mennyisége a magban lehet 03-10%, előnyösen 0.5-3% a mag száraz tömegére számolva, A kötőanyag vagy töltőanyag mennyisége a magban lehet kb, 0,5-25%, előnyösen I -10% a mag száraz tömegére számolva. Egy előnyös kiviteli tormánál a .mag tartalmazhat még duzzadóanyagot. Ez a duzzadóanyag lehet egy hldrokolfold vagy nem-hidrokohold anyag. A duzzadóanyag például kb, .103 5%-os, különösen kb. I5~3ö%~os térfogat-duzzadást eredményezhet Ez a duzzadás lehetővé teszi, hogy a hatóanyag hosszabb Ideig maradjon a gyomorban tápanyag jelenlétében (a metformim általában tápanyag jelenlétében kell szedni, mivel a metformm abszorpció mechanizmusa főleg: a bélfalakon keresztül megy végbe), A btdrokolfoid szerek közö.1 példaképpen említjük az Ha. kesv'Ao gükoknm AfomoVx%A de bármiben eg\cb srev m\fo m · mfonfotében duzzad, alkalmazható, ilyenek például az ismert dezfotegráos anyagok, A ♦ ♦V* φ Χ· φ Φ Φ X Φ φχ φ ΧΛ ·.' * Α nem-hidrokolloid anyagok közül említjük példáid az oldhatatlan poh(vinllpohpirrohdonEökst, Ilyen a kroszpovtdon (Kolhdon CL®), a polakrlllnkáliumot (Ámberlite® l.RP 88) vagy a mikrokristályos cellulózt (A vicéid). Előnyös expoandálöszer a kroszpovido».. Az expertdáíösxer mennyisége, ha. je~ km van, a magban kb.. 3®>-25%, előnyösen 5%~2Ö% a mag száraz tömegére számolva,

A találmány szerinti tablettákat bármilyen ismert módszerrel előállíthattok. Például a találmány szerinti magot előállíthatjuk a következőképpen. A met formint először a kötőanyaggal granuláljuk egy tb granulátumán, előnyösen azonban nem szükségszerűen fluidágyas granulálóiban. A kötőanyagot először alkalmas oldószerben, előnyösen vízben oldjak vagy ötszpergáljuk, a kapott oldatot vagy szuszpenzíót ezután a hatóanyagra permetezzük egy granulálóiban. például fluidágyas granulálóiban. A tlnidágyas granttlator lehet például a Glatt fNémetroszág) vagy Aeromaüe ο fevum optvu bereudx.v.x Cg\ unnak .dcmt matató elun ásnál a gunnkdu'hu. Ismert, nagy nyíróhatású kévéről alkalmazunk. Ha szükséges, a hatóanyagot elkeverhetjük a töltőanyaggal a_: granulálási lépés előtt. Ha. a granulátum, megszáradt, azt elkeverhetjük más exetpiensekkel, különösen esu'x.move\aoe,H <' evemd.do anmgnv, ha az rélnasznaMua kmuk valamint a glidánsokkal és más egyéb, a feldolgozást elősegítő exeipienssel, A emmaatnmuk kevereke? (előnyösen esrn/tmomnaggah es adott esetben gbdánssa! együtt, ezután tablettákká sajtoljuk. Másik, módszernél a hatóanyagot ex es ,χ. müven ago* es gheamo e^ no e\p.mdaio anyagot elkoxcrhetu.k Hkakn.rt tökösenaggal es a kapott ke\ereket Mpoljnk tablettákká ta?

25expandáló anyagot ennél a lépésnél is adagolhatjuk},. Eljárhatunk továbbá ..úgy is, hogy a hatóanyagot és a esusztatóanyagot (például gheeriEbebenát) és az expandáló anyagot ha jelen van, egy graatdálorban, például fluidágyas gmtmlámtbao. bevetjük el, majd a granulátumot sajtoljuk tablettákká. A tablettákat, ismert módszerekkel állítjuk elő például (íbrgő} sajtolőval (Manesty

3Ö Betapress®), amely a megfelelő szerszámmal van ellátva. Az igy kapott xv ve. . gv e^ \\?e , amely a metformin nyújtott felszabadulását biztosítja. A. bevonat vízben oldhatatlan, vízre permeábihs filmképzö polimert tartalmaz egy plasztfőkdlöszerrei

es egy vizoldhatö polimerrel együtt, Λζ itt leírt bevonat medbrminra nézve permeábiiis, Λ szakterületen jöl ismert, hogy a vízben oldhatatlan, vízre permeábíbs fíimképzö polimer éa a vízben oldható polimer közötti arány változtató™ savai változtatható a bevonat permeáblhtása. és Így megváltozik a metíormin felszabadulása. Továbbá, az expandáló anyag jelenléte vagy távollétié szintén befolyásolja a bevonat ruetforrmom. vonatkozó penneáb tiltását. Ennek megfelelően a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a. vízben old» hatatlan, vízre permeábihs filmképző polimer:vízben oldható polimer; plaszt'itikálószer arányt megváltoztathatja, függően attól, hogy a tabletta magban van-e expandáló anyag vagy nincs. A plasztlnkálószer alkalmazásának célja, hogy a bevonat elasztikus: és rugalmas legyen, A plaszttfikálőszer mennyisége és típusa befolyásolja a végső tabletta keménységét és: akár hatással van a kioldódás! és deziniegrálödási jellemzőkre, valamint a fizikai és kémiai stabilitásra. Az expandáló anyag jelenléte a tabletta magban növeli a bevonatra kifejtett mechanikai nyomást és ennek .megfelelően a plasztlnkálószer mennyiségét a magben növelni kelt hogy a bevonatot rugalmasabbá tegyük, mivel egyéb25 vem hmown műk, \ M.dvm oldbamthm permeabdm bimkép.tó pohmertvizben oldható polimer: plasztiSkálöszer alkalmazott aránya permeábiiis metlcmminm nézve és pórnsképzö szertől merncs.

Á vízben oldhatatlan, vízre permeábiiis filmképző polimer lehet például valamely cellulóz-éter, Így etil-cellulóz, cellulóz-észter, igy celioióz-aceíát., stb. Az előnyös iilmképzö polimer az etil-cellulóz (például Ethoeeláfe gyártó Dow Chemical), A píaszSfikálőszer lehet valamely észter, például egy ehrát-észter \ag\ diöatd-.'-'ebaem, wdameh oka, ng pekknil ocmumbg popalkilenebkok o ' e x ''χλχ' x\ ' ^X'V\ o Vxvv mm <c\' --, \ e-., \w\ oo tmsxO V eleavos ptóv ttnkatós.w a d bnohsceívu n e- mmurmsas A vizoldhatö polimer előnyösen poihvlnn-plrruhdon). Bizonyos más cxctpiensek Is alkalmazhatók a bevonatban, igy például skrbsav-származékok (például Badragmtó márkanévig Roehm Ebarma gyártmány), pigmentek, stb, A bevonat összetevőinek relatív mennyisége előnyösen a következő, A vízben oldhatatlan·.

vízre permeábihs polimer (például etíheeliuiöz) mennyisége a bevonatban kb.

20-85% a bevonat száraz tömegére számolva.. A. vízben oldható polimer (például poít(vmtl-ptrrohdon) mennyisége a bevonatban kb, .({>»75%. a bevonat: száφ Φ

X .Φ φ Φ ψ φ· Φ * X Φ λ Φ

,. Q „ φφφν φ?φα **·ν* φ χφ χ ráz tömegére számolva, A plasztinkálőszer, például sztearínsav mennyisége a bevonatban kb, 3~40% a bevonat száraz tömegére számolva. Az Összetevők, nevezetesen a vízben oldhatatlan, vízre permeábllis fiimképzo polimer és a vízben oldható polimer és a piaszfifikálöszer közötti arány változhat, thggöen a kivánt felszabadulási pro fi hói (még nyűjtodabb felszabadulást kapunk általában nagyobb mennyiségű vízben oldhatatlan, vízre perrneábtlis filmképző polimer alkalmazásával) és a duzzadóanyag magban való jelenlététől függően íez általában több plasztlfikálószer éa kevesebb vízben oldhatatlan, vízre permeáhi~ lls fiimképzö polimer alkalmazásához vezet),

A vízben oldhatatlan, vízre permeábl!is fümképző polímer:vízben oldható polímenpbszűfikálőszer aránya előnyösen például a következő;

- duzzadóanyag nélknb 50-85:10-35:3-1S,

- duzzadöanyag jelenlétében: 20-50:35-75; Í5-40.

A bevonat felvitelét, például a következőképpen, végezzük. Az etllfe cellulózt, dllxml-szebaefem (vagy sztearinsavat) és a prOi(vini.l-plrroiidon)-t feloldjuk oldószerben, például. Manóiban, a kapott oldatot a tabletta magokra permetezzük egy bevönőedény vagy finidágyas készülék alkalmazásával A hev<mat/tablett.a mag közötti tömegarány kb, .1:50 és 50; 10 közötti értek, elő- '' V '2 \ ' e v. e\, u s\' v A ' e\ 2 2 «. _{v v}26 A tablettában a metformín mennyisége széles határok: között változhat, a.

mennyiség lehet. kb. 400 mg és 2000 mg közötti érték, igy például 550 mg és 2000 mg közötti érték tablettánként, így például 60Ö mg - 180 mg, 700 mg 1500 mg, SÖO mg - Í300 mg, 000 mg-1100 mg így például kb, 1000 mg. Példánk ez a mennyiség lehet kb. 400 mg - 500 mg közönt érték; különösen kb,

5.5 500 mg. Meglepő módon felismertük, hogy a fenti készítményben a metfőműn semmiféle degradációja nem következik be stabílízálőanyag nélkül sem. Á \ eá' m,se a'eket ' a oeuekuavu uy na t A fvmuKopoe^ (23, kiadás 1961. oldal) leírása szerinti támlást körülmények alkalmazásával Ilyen körülmények között semmi szignifikáns változás a hatóanyag hatásosságában nem volt: megfigyelhető. Meglepő módon azt is felismertük, hogy- a fenti készítmény nyújtott, (hosszan tartó) felszabadniástl bár monomer pőrnsképző anyag ntnes jelen a bevonatban.

φ φ Φ «ί X φ Φ Φ Φ

Κ> ·· »·♦♦* *»** »·*·♦ *>'*

A találmányunk szerinti nyújtón fel szabadul ásu, stabOizálóanyagot és pó» '\ ' ', \\ \ η . , ' ' ύ o ' 'v ^s e vZ\ , z ' \ z dődásí profilja olyan., hogy 2 óra után fcb, 2-ő0%~a, 4 óra után kb, 15-90/ó-a, 8 óra után kb, 50-.10Ο%-·α, 12 óra után több, mint 75%~a. a jelenlevő metíprxalnnak felszabadul.

Egy előnyös kiviteli forma szerint a kioldódást profil olyan, hogy 2 óra után kb, 1 CMö%-a, 4 óra után kb. 2ö~őS%~a, 8 óra után kb. 5()-100%-a a jelenlévő met formáinak; felszabadni, továbbá 12 óra után több,, mint 75%-a szabadul tvl a metfermmnuk. Egy másik kábel· fznnz /szerűn a kioldódás! poMU olyan, hogy 2 óra után kb, 40-60%-a, 4 óra után kb. 65~90%~a, 8 óra után kb, 85-lö0%~a, 12 óra után több, mint 90%-a a jelenlévő met fönn ínnak felszaba{©©©dúl©/:©;;©:: - ©

Egy előnyös találmány szerinti metfennin tabletta a következőket tartalmazza:

π) egy mag, amely metformmt, pob(vinibaik!>bol.)~t, sziiioium-dfoxidot és ghcerii-benenáfot tartalmaz es (ii) egy bevonat, amely eábeelmlőzp poll(viná~pin'olidon)~t és sztearinsavat vagy dibnábszebaeátol tartalmaz.

Egy másik előnyös tabletta készítményei a mag meg tartalmaz m dnz.mdoazoaget. A duzzadoanyag előnyösen egy nem-fodrokul fold duzzadóanyag. Előnyösen a nem-hídrokolloid duzzadóanyag oldhatatlan poliívInlEpoIlpirrolidon k mint például kroszpovídon (Kol.bdon-CL®)..

Fékiák \ kor eikero példákká! a. ukdmamt rmnatmk be komiebövoi © km fotózás 25 szándéka nélkül, a megadott mennyiségek dózis formára vonatkoznak,

IÁ,, példa

A következő összetételű készítményt állítjuk elő;

Összetevők	Mennyiség: (mg)
Metförnun	1000,90
Enlif vínibaiköbol) (EVA.e)	25, öö
Szilfeiom-dionld	20_s0Ö
ölieertbbehenát	21,00
Ossz tömeg (száraz)	ΙΟόό,ΟΟ

A tneífortniui: és_: a szibeium-dioxldot fimdágyas készülékbe adagoljuk és vizes FVÁ oldatot (1 iomeg%) permetezünk rá, igy nyerjük a granulátumot Á felhasznált készülék típusa Glatt GPCGL működési paraméterei a következők:

-Ϊ Levegőárarn (m’Vőra)	1.0<M 10 mö'óra
Foh adékáram {g. pere)	6~7 g/porc
Bemenő hőmérséklet	65^Í!C
Permetezési nyomás	2,8 bar

A kapott granulátumot lényegében rnegszáritjuk, majd átszitáljuk (1 mm mesh), hozzáadjuk a gUcerü-behenátot és dob keverőben (Turbula T2C, Baehöífén, Svájc) összekeverjük, A kapott keveréket ezután tablettákká sajtol· Ck \ >m uuoero, ? mm gorbkleB atheos kenvnosep oöv ?ö \ korma uui

Á kapott tabletta magot ezután a következő összetételű bevonattal látjuk ek

:/ _v........................................ ........................................................... Összetevők	Mennyiség (mg)
Tabletta mag	1066,00
Btbocel FRIGÓ {eúl~céUulóz)·	42,63
Kollidou POF (povidon USP)	1.408
Sztearinsav	6,39
Ossz tömeg (száraz)	G 30,00

Az etoee.lt» a povidont és a szteadnsavat .feloldjuk denaturált, alkoholban (550 g), a kapott bevonó oldatot a tabletta magokra permetezzük egy

hevonőedénvben (Vector L< GS\ a	termetezésl paraméterek a következe
^:. Levegőáram (uL/ora)	100-110 mGóra
Folyadékáram 1 g/pere)	6-7 g/pere
Bemenő hőmérséklet	6VC
Permetezés) nyomás	2,8 bar
SmbüünM adatok

φφ φ Φ ·Φ ·<· Φ Φ Φ φ .φ

,. Φ «Μ Φ Φ * φ ν y φ φ φ Φ φ

X ν φ φ φφχφ > Φ φφΛφ φ α

Tárolási köwlmények:: USP 23 előírás szerint (2502 és 60% relatív ned~ \o-x-eetaralcnk Oietve Akt es 7?O> reiatn va-messcmanatomK \ pekb sseiint előállított metformh készítmény stabil;

IB, példa

V IA példában Unnak s serint janesk el es a Ufe'eAeze össsetmelnek megfelelő tabletta magot állítjuk elő:

Összetevők	Mennyiség (mg)
Metfbrmin	500,00
Pe1 i(yird kaikéból) (PV Ae)	12,50
Szilíeíum-dtoxid	10,00
ölfeeril-behenát	10,50
^: Ossz tömeg (száraz)	533,00

A bevonat Összetétele a következőt

........................................................................................

Összetevők	............................................................................................................ 'Mennyiség (mg)
Tabletta mag	533,00
Ethoeel PR1ÖÖ (etil-cellulóz.)	26,50
Kollídon 90F (povidon USP)	9,55
Sztearinsav	3,95
Össz tömeg (száraz)	573,00

A stabilitási vizsgálatok, szerint a példa szerint előáll itott metfbrmín készítmény stabil.

2Á, példa

Áz 1A. példában leírtak szerint járunk el, de a kővetkező összetételű bevonatot alkal mázzuk:

Összetevők	Mennyiség (m.g)
Tabletta mag	1066,00
Etboeel PR1ÖÖ (etiPeeiltdőz)	41,33
Kollidon 90P (povldon USP)	16,47
Sztearinsav	6,20
Ossz tömeg (száraz)	n 30,00

ΦΦ

-Λ,·. φφ φχ φΑ· .£· Φ Α χ * V * X χ χ φφ φ Α**

Φ « χ X ? Φ Φ

ΦΦ λ χ «♦*« Φ·Α Α «* * ·*>

A stabilitási vizsgálatok: szerint a példa szerint előállított metforrnln tabletta stabil

2K példa \ ' US lenJ, ^-eran janmi. ,t. Je .< ΛΛ«·λ· ö- cu-U'lu K· vonatot alkalmazzuk:

Összetevők:	Mennyiség (mg)
Tabletta mag	533,00
Bboce.1 P.RKX) (etiteeellulóz)	25,24
Köb időn 90F (povldon USP)	?A?
Sztearinsav	:s te j ' ......brr
Ossz tömeg ( száraz)	570,00

A stabilitási vizsgálatok, szerint a példa szerint előállított metíormin tabletta stabil.

3A, példa \ km ettem· e^-'metzb» Ε\νΨη'5·ν tebOsm ele

összetevők:	Menny iség (mg)
Metíormin	1000,00
Pob(viuitea1:kohol) (FVAe)	25,00
Szilidurn-dioxid	25,00
Gbeeríbbebenát	23,00
PrimogelNFl?	1:00,00
Ossz tömeg (száraz)	1173,00

Az IA. példában leírtak szerint, járunk el, kivéve, hogy a PrimogelA készítményt egyidejűleg adagoljuk a giicenl-behenáttak

Összetevők	Mennyiség (mg)
Tabletta mag	1173,00
Atboeel PR 100 (etil-mellül óz)	30,00
Dollidon 90F (povidon USP)	37,40

Dibaiil-szebaeái	17,00
Ossz tömeg (száraz)	1258,00

áz IÁ. példában leírtak szádot járunk el, kivéve, hogy a szearinsa.v helyett dibetil-szebaeáick alkalmazunk. A stabilitási vizsgálatok szerint a példa szerint előállított met forrnia tabletta stabil.

3B, példa

A 3A. példát reprodukáljuk az IA, példa szerinti eljárással a mag összetétele a kővetkezői

Összetevők	Mennyiség (mg)
Metlőrmln	500,00
Áeh(vmH-altoboÍ) (PVAe)	12,50
SziHdum-áioxiá	1.0,00
Gheerlbbehenát	23,00
PrirnegelNF 1.7	50,00
Ossz tömeg (száraz)	533,00

A bevonat Összetétele a következő:

Összetevők	Mennyiség (mgt
Tabletta mag	533,00
Ethocel PR 100 (etil-cellulóz)	21,25
Kollidon 9ÖF (povidon ÜSP)	21,25
Dibunksxefeaeát	10,60
Össz tömeg (száraz)	636,1.0

in a Aabdmw mn-vakuok sreunt a példa szerint ckvöhmo menőmön tabletta stabil.

4. példa

A kővetkező összetételű késztemnvi állítjuk elő;

Összetevők	Mennyiség (mg)
Metíbrmm	1060,00
Polli viml-alkohol) (P'VAe)	25,00
Szilieium-dioxid (Aerosil® 200)	25,00

X'« > Φ 0 X' .. φ S · :<· 0 χ » χ* χχ «

Gbceribbeheoáí (CompritolA 888 A.TO)	23,00
Rroszpovidon (Kollidon CL ®)	50,00
Tisztított víz	520
Ossz tömeg (száraz)	1123,00

Á bevonat összetétele a következő:

Összetevők:	Mennyiség láng)
Adag#
	3508	35 P	3541
íshktta mag	1123.00	1123,00	1123,00
Bthoee! 100 SÍD Prémium (etil··	45.33	46,04	47,46
KolUden 9ÖF (povidon USP)	25,5 .	24,79	23,37
iDibudbszebaeái	MJ7	14,17	14,17
EH1 Alkohol 200 Prooí	8o9js	869.25	869,25
Izopro.pi.l-alkoh.oi 99% USP	45,75	45,75	45,75
t\\ '	1208,00	1208,00	1208,00

A stabilitási vizsgálatok szerint a példa szerint előállított metformín tabletta stabil·

5, példa

A fenti tabletták Ufododási prvfdui a következő kioldódást körülmények alkalmazásával határoztuk meg:

- közeg: 900 mi foszfát puffer pH 6,8

- módszer: 75 fordulatZperc USP Apparátus !'. A. kapott eredményeket a következő táblázatban foglallak össze, az adatok, az ossz metformín mennyiség százalékos értékei,

Idö(őra)		4	8	12 '
JA, példa	13,8	32,9	69,3	91,9
IB. példa	23.8	; 53,2	92,3	100,0
2A. példa	23,8	51,0	89.4	100,0
2B. példa	[ 11A	29,1	67,3	92,3
3 A, példa	! 29,1	51,9	80,2	91,8

Λ* fcfc •χ Üf fc < A ·$ χ< fc fc ΐ *$· X fcfcx χ*^ > χ'

- 16 3Ö, példa

53x6

84,6

Í00

Ν/Α

Idő (óra)	1	A <<«X	,-x	4	ő	8	!Ő	12
4, példa, tétel száma 3508	15,9	33,55	32.9	63,72	85.5	95,77	99,07	100,0 5
4. példa, tétel száma 351?	13.3 0	29,35	53,2	57,2?	79,98	92,98	98,32	100,1 3
4. példa, tétel száma 3541	11,5 .3	26,7?	51,0	53,03	75,3	89,55	95,93	98,43

V 4. pekbx a 'érint eiedhtou romom mu? dmdnkue temmk knfimvUsi profilját a három tetőire vonatkozóan az 1. ábrán mutatjuk be.

6, üsszehasanlííó pokla \ vnfihOxjrg svrinn mx'CxOlüxU msek eloeoox hogy ho^m teAx'oheduLixn tablettát biztosít jelentősen javított kioldődási tulajdonságokkal anélkül, hogy előre kialakított pórusü bevonatot tartalmazna, A találmány szerinti bevonat előnyének bemutstásarax amely bevonatnál nem szükséges előre kialakított_: póló rusok alkalmazása a kívánt kioldódási profil biztosításához, kimutattuk, hogy a találmány szerinti magoknál, ha azokat az US 6 099 859 számú szabadalmi le„<fc x, x?> χχ X vx ΛΥ ΟΕχ'χχχ- m>0-x\',tx xGOU C x 0 \ A\x kxt \ ,l\\ \> U fúrással elére kialakított pórusok nélkül több, mint 3í)ö perces hosszú időtartam szükséges ahhoz... hogy a meífbrmín felszabadulása meginduljon. A vizsgálat15 hoz a találmány szerion tabletta magot tartalmazó tablettákat állítottunk elő, amelyeket a Έ59 számú szabadalmi leírás szerinti bevonattal láttunk el, de a bevonat hun kialakított pórusok nélkül. A találmány szerinti magot (kroszpovidonnal és anélkül) a -859 számú szabadalom szerinti szemű permeábfiis készítménnyel vontuk be, de nem alakítottunk ki mechanikai vagy lézeres- fúrással. üreget vagy pórust a membránban. Az ilyen tabletta kioldódást profilját a. 2. ábrán, mutatjuk he. Mint az a 2, ábrából kitűnik, az első 350-500 percben nem volt mérhető mennyiségű metfomún. felszabadulás, függően attól, fc > : φ ΦΦ φ Φ * *

Φ Φ Φ Α Φ Φ * Φ > φ X ΦΧ Φ ^ν * hogy a mag tartabnazoífee. kroszpovidont vagy nem. Ezen. idő ételié utáni meg lehetősen gyors metfdrnnn felszabadulás, úgy gondoljak, a tabletta szétesésé nek eredménye.

Á találmány nem korlátozódik a fentiekben leírt kivitelt formákhoz, ezek; 5 szakember köteles tudása alapján széles határok: között változhatnak.

Claims

Szafeadalml igioypontok

í. Nyújtott felszabadulású tabletta formájú gyógyszerkészítmény, amely a kővetkezőket Tartalmazza:

(i) egy tabletta meg, amely a mag tömegére számolva 70-99% metformmt 5 és gvogyszerészetileg elfogadható ezeipienst vagy exeipienseket tartalmaz; és yifos em metformm mmjrj oarmeehiiA femor amely nyújtott felszabadulásé tabletta kioldódást profiba olyan, hogy a benne lévő meífortnin felszabadulása 2 óra ntán 7-60%, 4 óra után 15-90%, 8 ma mán 52' tdú^f' es 12 ma mám lobtt, tabu ''fe

10 2. Az 1. igénypont szerinti nyújtott felszabadulású tabletta készhmens, amelynél a bevonat lényegében egy vízben oldhatatlan, vízre permeábihs filmképző polimert, egy vizoláható polimert és egy plasztifikálószeri: tartalmaz.

3, A 2. igénypont szerinti nyújtott felszabadó lásd tabletta gyógyszerkeszűrném. amelynek a bevonata monomer pőrusképzö szertől mentes.

15 4, Az 1-3. igénypontok szerinti nyújtott felszabadulásit tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a bevonat a bevonat tömegére számolva 20-85% vízben, oldhaut'an, m m pmmeaoúV' fo-ukepm eo m.e't, Ifo~v\ v..feen ottö am pofimért és 3-40% plasztifikáloszert tartalmaz.

5. A 4. igénypont szermti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógy szerkézé szfonény, amelynél a bevonat a bevonat tömegére számolva 20-5984 vízben oldhatatlan, vízre permeábifis filmképzó polimert, 35-73% vízben, oldható polimer: os 15--10% plaszfifikulosí ott mrndnm.',

6. A. 4. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a bevonat a bevonat tömegére számolva 50-85% vízben

25 oldhatatlan, vízre permeábilis fílmképzö polimert, 1.9-3584 vízben oldható polimert és 3-15% plasztifikálőszen. tartalmaz,

7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszabadulású tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a vízben oldhatatlan, vízre permeábihs hímképző polimer efil-eeifoióz, r? 8. k 2-A ígeospmttok amldfi szét nti rommá fefizaoadukvm tahiéra gyógyszerkészítmény, amelynél a vízben oldható polimer poíi(vinihpirrolidon),

9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a p lasztifika lőszer sztearinsav vagy difinélszebacát

- 19 10. A 2.-9.. igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészitmény,_: amelynél a vízben, oldhatatlan, vízre permeábílis filmképző polimer etil-cellulóz, a vízben oldható polimer poll(vlnll-piuOÍidon) és a plasztifíkálószer sztearinsav vagy dtbnttl-szehaeát,

5 Π, A 10. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a gíasziifikáiószer sztearinsav,

12, Á lö. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a plasztifikálószer dibutlhszebacák

13, Az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszabadulása tabui letta győgyszerkészitmény, amelynél a mag még egy duzzaböanvagoi is tartalmaz,

14, Á H, igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógy szerkószitmény, amelynél a duzzadoanyag mennyisége 3-25% a mag száraz tömegére számolva.

15 15, A 12. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a duzzadoanyag nem-hidrokolioid,

16. A 13. igénypont szerinti: nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerbeszitmény, amelynél a nem-hidrokolioid kroszpovldon,

17, Á II, vagy 12, igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta 29 gyógyszerkészítmény, amelynél a duzzadoanyag nátrinm-keményító-ghfcolát. ..........18, A 12-17, Igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszahadtdásü tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a vízben oldhatatlan, vízre permeáhiks filmképzd polimer:vízben oldható polímer;plasztirikáiöszer közötti arány 2050:35-7545-40.

25 19. Az 148, igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynél a gyógyszerészetileg elfogadható oxoiplens glieeribbehenátdi, polávlmbalkoholpt és sxllielnntttiioxidot tartalmaz.

20. Az 1.-19. igénypontok bármelyike szerinti nyújtott felszabadulásé lab36 letta győgyszerkészitmény, amelynek a kioldódási profilja olyan, hogy a benne lévő meiformrn felszabadulása 2 óra után 10-4036, 4 pra után 20-6554, 8 óra ,, ' ^x ' Ά ' ' o , ,, \\, a, '21. Az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti, nyújtott felszabadulásé tabletta gyógyszerkészítmény, amelynek á kioldódást profilja olyan, hogy a benne

- 20 lévő metformm felszabadulása 2 óra után 40-60%, 4 ára. után 65-90%, S óra után 85-10054,12 óm. után több. mint 90%.
2? \ Hfol igempoomk %une%ke sreunti ro ügeti fois.'.drainfexn tabletta. gyógyszerkészítmény, amely a kővetkezőket tartalmazza:

(i) egy tabletta mag, amely a mag. tömegére számolva 70-99% uietformirn, egy nem-hidrokolloid expandáló anyagot és gyógyszerészeti l ég elfogadható excipíenst vagy exeipienseket tartalmaz; és (il) egy meiformm számára permeábilis bevonat, amely bevonat monomer pórnsképzó szertől mentes és amely a bevonat tömegere számolva 20%ö% vizben oldhatatlan, vízre permeábilis fdmképzo polimert 35--75% vízben oldható polimert és 15-40% piasztinkálószert tartalmaz, és a .nyújtott télszabadulásé tabletta kioldódást profilja olyan, hogy a benne lévő metformin felszabadulása 2 óra után 7-60%, 4 óra után 15-90%, 8 óra után 50-100% és 12 óra után több, mint 75%,

23. A 22. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé gyógyszerészeti tabletta készítmény, amelynél a mag a mag száraz tömegére számolva 79-99% metfomúut, kroszpovidont, glieetil-behenátof, pőli(vinll-aikohol)-t és szillelum-dfexldot tartalmaz,

24. A 23. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé gyógyszerészeti tabletta készítmény, amelynél a bevonat metfonninra permeábilis, monomer pónsAepro sserml mentes e-* Avoomv fomeger, -\oooöa fo-fofo edfoefomvu 35-75%pőli(vinli~pirröiidon)~t és 15-40% sztearínsavat tartalmaz,

25. A 23. igénypont szerinti nyújtott felszabadulásé gyógyszerészeti tabletta készítmény, amelynél a bevonat metfonninra permeábilis és monomer porosképzö szertől mentes és a bevonat tömegére számolva 20-50% etil-eeilnfozt, 35-75% poH(vmii”pÍrroÍidon)~t és 15-40% dibutibszebaeátot tartalmaz,