NO333929B1 - Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin - Google Patents

Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin Download PDF

Info

Publication number
NO333929B1
NO333929B1 NO20042822A NO20042822A NO333929B1 NO 333929 B1 NO333929 B1 NO 333929B1 NO 20042822 A NO20042822 A NO 20042822A NO 20042822 A NO20042822 A NO 20042822A NO 333929 B1 NO333929 B1 NO 333929B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
approx
metformin
water
weight
released
Prior art date
Application number
NO20042822A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042822L (no
Inventor
Benoit Schmitt
Pawan Seth
Original Assignee
Valeant Internat Bermuda
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Valeant Internat Bermuda filed Critical Valeant Internat Bermuda
Publication of NO20042822L publication Critical patent/NO20042822L/no
Publication of NO333929B1 publication Critical patent/NO333929B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

RELATERTE SØKNADER
Denne søknad er en CIP av USSN 10/005.387, innlevert 4. desember, 2001.
OPPFINNELSESOMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk tablett med forlenget fri-gjøring av metformin som virkestoff.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
For mange sykdomstilstander er det ideelle doseringsregimet det hvor en akseptabel terapeutisk medikamentkonsentrasjon på aktuelle virkesteder oppnås umiddelbart og der holdes konstant under behandlingens varighet. Forutsatt at dose-størrelse og administrasjonshyppighet er korrekt, kan terapeutiske «steady-state» plasmakonsentrasjoner av et medikament oppnås umiddelbart og holdes ved gjentatt administrering av konvensjonelle perorale doseringsformer. En rekke potensielle begrensninger er imidlertid forbundet med konvensjonelle perorale doseringsformer.
Disse begrensningene har fått forskere innen farmasi til å vurdere tilberedning av terapeutisk virksomme molekyler i preparater med «forlenget frigjøring». Forskerne har i virkeligheten forsøkt å ta kontrollen ved medisineringen bort fra pasienten, og til en viss grad fra legen, og anbringe den i medikamentavleverings-systemet.
Peroralt inntak er tradisjonelt den foretrukne medikamentadministrasjonsmåte, som gir en lettvint metode for effektivt å oppnå både lokale og systemiske effekter. Et ideelt peroralt medikamentavleveringssystem bør stadig avgi en målbar og reproduserbar mengde medikament til målsetet over et lengre tidsrom. CR-(controlled-release) avleveringssystemer gir en jevn konsentrasjon/mengde medikament på absorpsjonsstedet og muliggjør derfor, etter absorpsjon, oppretthold av plasmakonsentrasjoner innenfor et terapeutisk område som minsker bivirkningene og også reduserer administrasjonshyppigheten. CR-produkter er formuleringer som frigir virkestoffer gradvis i kroppen forutsigbart over en 12- til 24-timers peride og som kan tas én eller to ganger per dag. Disse produktene gir i alminnelighet en rekke fordeler sammenlignet med medikamenter med umiddelbar frigjøring, herunder bedre effekt ved behandlingen av kroniske tilstander, reduserte bivirkninger, større grad av lettvinthet og høyere grad av ordinasjonsetterleverlse som følge av en forenklet doseringsplan. På grunn av ovennevnte fordeler utgjør slike systemer hoved-segmentet av markedet for medikamentavlevering.
Med årene har mange medikamentavleveringssystemer vært utviklet med det formål å eliminere de cykliske endringene i konsentrasjonen av medikament i plasma som sees etter administreringen med et konvensjonelt avleveringssystem. En rekke betegnelser har vært benyttet for å beskrive disse systemene: forsinket frigjøring, gjentatt virkning, prolongert frigjøring, vedvarende frigjøring, forlenget frigjøring, kontrollert frigjøring og modifisert frigjøring. Det er interessant å registrere at USP anser betegnelsene kontrollert frigjøring, prolongert frigjøring, vedvarende frigjøring og forlenget frigjøring som ensbetydende.
Tabletter med forlenget frigjøring har vært beskrevet tidligere, og det har vært benyttet mange metoder for å frembringe farmasøytiske doseringsformer med forlenget frigjøring for å opprettholde terapeutiske serumnivåer av medikamenter og for å minske effektene av tapte medikamentdoser forårsaket av manglende ordinasjons-etterlevelse.
Osmotiske systemer benytter for eksempel osmotisk trykk som den drivende kraft for avlevering av medikamenter. I deres enkleste utforming består de av en osmotisk kjerne (et medikament med eller uten et osmagens (osmagent)) som er drasjert med en semipermeabel membran, hvor en avgivningsåpning er frembragt med en mekanisk drill eller med laser. Når doseringsformen kommer i kontakt med vann, siver det inn vann på grunn av det resulterende osmotiske trykk i kjernen og medikamentet frigjøres fra åpningen med en kontrollert hastighet. Dette system som er kjent som EOP (elementary osmotic pump) ble først utviklet av Alza Corporation og er beskrevet for eksempel i US-patent 3.845.770, 3.916.899, 4.034.758, 4.077.407, 4.783.337 og 5.071.607. Eksempelvis omtaler US-patent 6.099.859 en osmotisk anordning hvor virkestoffet, metformin-hydroklorid, frigjøres fra en kjerne omgitt av en semipermeabel membran som er impermeabel for virkestoffet. Den semipermeable membran inneholder en strømningsforsterker, som i henhold til beskrivelsen kan være et vannløselig materiale eller et enterisk materiale. Det strømningsforbedrende middel løses eller lutes ut fra den semipermeable membran for å danne veier i den semipermeable membran som væsken kan gå inn i kjernen gjennom og løse virkestoffet. Den semipermeable membran kan også ha en åpning frembragt med en mekanisk drill eller laser.
Det er i dag tilgjengelig en rekke modifikasjoner av dette systemet, så som den osmotiske push-pull pumpe, som er en tolags tablett og som hensiktsmessig benyttes for avlevering av høyt eller tungt vannløselige medikamenter. Det øvre lag består av et medikament sammen med osmotiske midler. Det nedre lag består av polymere osmotiske midler. Tabletten er dekket med en semipermeabel membran og det er frembragt en avleveringsåpning tilsvarende den for en EOP. Det osmotiske push-pull system er beskrevet for eksempel i US-patent 4.612.008 og 5.082.668. Eksempler på osmotiske push-pull systemprodukter utviklet av Alza Corporation omfatter Ditropan XL, Glucotrol XL og Procardia XL. En vesentlig ulempe ved de ovenfor beskrevne systemer er at mekanisk- eller laser-boring er kapitalintensiv. Størrelsen av hullet er også kritisk. Dessuten er fullstendigheten og ensartetheten av drasjeringen essensiell. Dersom drasjeringsprosessen ikke er velkontrollert, er det risiko for filmdefekter som kunne resultere i dose-dumping og filmdråpene må bringes til å løpe sammen til en film med konstante egenskaper.
MODAS (Multiporous Oral Drug Absorption System) utviklet av Elan Corporation, er omgitt av et ikke-desintegrerende, tidsstyrt, frigjørende belegg som etter at det kommer i kontakt med gastrointestinalvæske omdannes til en semipermeabel membran som medikamentet diffunderer gjennom på en hastighets-begrensende måte. Tabletten består av en kjerne av virkestoff pluss hjelpestoffer. Dette er deretter drasjert med en løsning av uløselige polymerer og løselige hjelpestoffer (poredannende midler). Etter inntak løser gastrointestinalvæsken de løselige hjelpestoffer i det ytre belegg og etterlater kun uløselige polymer, hvorved det dannes et nettverk av ørsmå, trange kanaler som forbinder væske fra Gl-trakten med den indre medikamentkjerne av vannløselig medikament. Denne væsken passerer gjennom disse kanalene inn i kjernen, løser opp medikamentet, og en resulterende løsning av medikament diffunderer ut til utsiden på en kontrollert måte. Tilsetningen av hjelpestoffer, så som buffere, kan bidra til å frembringe et mikromiljø
i tabletten som gjør mer forutsigbare frigjøringshastigheter og absorpsjon lettere. MODAS er beskrevet for eksempel i US-patent 5.505.962. En ulempe ved MODAS er at drasjeringen siden den fordrer et poredannende middel, ikke kan føre til en jevn drasjering og at frigjøringshastigheten derfor ikke kan være den samme fra én tablett til en annen.
Foruten osmotiske prinsipper foreligger også tallrike andre tilnærminger for avlevering av medikamenter på en kontrollert måte. US-patent 5.955.106 beskriver for eksempel en farmasøytisk blanding som inneholder metformin som virkestoff og et hydrokolloid-dannende middel som retarderingsmiddel. Anvendelsen av hydrokolloid-dannende midler som retarderingsmidler er basert på det hydrokolloid-dannende middels evne til å svelle og danne en gelmatriks når det er i kontakt med et frigjøringsmedium eller fordøyelsessafter. Matriksen eroderes for å frigjøre virkestoffet. Interaksjonen mellom mengden hydrokolloid-dannende middel og graden av viskositet bestemmer tidsforløpet for frigjøringen. Andre ikke-osmotiske tilnærminger omfatter for eksempel CEFORM® mikrokuleteknologi (Biovail Corporation International), DUREDAS (Dual Release Drug Absorption System, Elan Corporation), Geomatrix™ teknologi (Skye Pharma, Pic. USA) og Granulated Modulating Hydrogel System (GMHS, Andrx Pharmaceuticals).
Andre kontrollerte frigjøringsteknikker er også kjent på området. For eksempel beskriver U.S. 6,099,859 en kontrollertfrigjøringstablett som haren impermeabelt belegg som krever tilstedeværelsen av et pore-dannende middel eller porer (boret mekanisk eller med en laser) for å tillate det aktive midlet i tabletten å lekke til omgivelsene. U.S. 6,284,725 beskriver en kontrollert frigjøringstablett inneholdende en kombinasjon av aktive medikamentkomponenter i en kjerne omgitt av et semi-permeabelt beleggmembran og minst én kanal i membranet for å tillate frigjøring av medikamentene fra kjernen. PCT/US2001/024659 beskriver en forlenget frigjøringsformulering omfattende en aktiv enhet som tilveiebringer terapeutiske plasmanivåer av den aktive komponent til en pasient over en 24-timers periode ved anvendelse av samme beleggteknologi som beskrevet i U.S. 6,099,859 og U.S. 6,284,725.
Det finnes nå flere metforminformuleringer på markedet, men disse eksisterende formuleringene lider av de ovenfor beskrevne ulemper. Det er derfor fortsatt behov for en forbedret farmasøytisk blanding for avlevering av metformin fra den farmasøytiske blanding med forsinket hastighet etter en ønsket tidsforsinkelse eller en kontrollert utløst frigjøring samtidig som ulempene ved de hittil kjente blandinger unngås.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring, som omfatter: (i) en kjerne som basert på kjernevekten omfatter ca. 70% til ca. 99% metformin og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og
(ii) en drasjering som er permeabel for metformin,
hvor nevnte tablett oppviser en oppløsningsprofil slik at det etter ca. 2 timer er frigitt fra ca. 7% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra ca. 15% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en drasjering bestående i det vesentlige av en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer; en vannløselig polymer og en mykner og er fritt for monomert pore-dannende middel. Fortrinnsvis består drasjeringen, i det vesentlige basert på drasjeringsvekten, av fra ca. 20% til ca. 85% vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer, fra ca. 10% til ca. 75% vannløselig polymer og fra ca. 3% til ca. 40% mykner. Fortrinnsvis består drasjeringen, i det vesentlige basert på drasjeringsvekten, av fra ca. 50% til ca. 85% vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer, fra ca. 10% til ca. 35% vannløselig polymer og fra ca. 3% til ca. 15% mykner. Fortrinnsvis er den vann-uløselige, vann-permeable polymer etylcellulose og den vann-uløselige polymer polyvinylpyrrolidon. En foretrukket mykner velges fra gruppen bestående av stearinsyre og dibutyl-sebacat. Fortrinnsvis omfatter de farmasøytiske hjelpestoffer glyceryl-behenat, polyvinylalkohol og silisiumdioksyd.
Kjernen kan ytterligere omfatte et ekspanderende middel. Dersom et ekspanderende middel inngår, inngår det fortrinnsvis i en mengde på fra ca. 3% til ca. 25% av kjernens tørrvekt. Det ekspanderende middel er fortrinnsvis et ikke-hydrokolloid. Mer foretrukket er ikke-hydrokolloidet Crospovidone.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås ut fra den etterfølgende detaljerte beskrivelse med henvisninger til de følgende tegninger. Fig. 1 er et diagram som viser oppløsningsprofilen av formuleringene beskrevet i Eksempel 4. Fig. 2 er et diagram som viser oppløsningsprofilen av en formulering som har en kjerne ifølge foreliggende oppfinnelse, med eller uten det ekspanderende middel Crospovidone, drasjert med den semipermeable membran omtalt i US-patent 6.099.859.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer en tablett omfattende en kjerne og en drasjering. Kjernen inneholder metformin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og konvensjonelle hjelpestoffer, for eksempel et smøremiddel og et bindemiddel og/eller et fyllstoff og eventuelt et glattemiddel. Eventuelt kan tabletten inneholde andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer i kjernen og/eller drasjeringen.
Eksempler på vanlig kjente smøremidler er stearinsyre, magnesiumstearat, glyceryl-behenat, stearyl-behenat, talk, mineralolje (i polyetylenglykol) og natrium-stearylfumarat, etc. Glyceryl-behenat er det foretrukne smøremiddel. Eksempler på bindemidler er vannløselige polymerer, så som modifisert stivelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol (PVA), etc. Det foretrukne bindemiddel er polyvinylalkohol. Eksempler på fyllstoffer er laktose, mikrokrystallinsk cellulose, etc, hvorav sistnevnte foretrekkes. Et eksempel på et glattemiddel er silisiumdioksyd (Aerosil® fra Degussa). Ovennevnte bindemidler, smøremidler, fyllstoffer, glattemidler og eventuelle andre hjelpestoffer som kan inngå, er dessuten omtalt i relevant litteratur, for eksempel i the Handbook of Pharmaceutical Excipients. De relative mengder av ingredienser i kjernen er fortrinnsvis om følger. Andelen metformin i kjernen kan variere mellom ca. 70% og ca. 90%, fortrinnsvis ca. 85% og ca. 98% av kjernens tørrvekt. Andelen smøremiddel og/eller glattemiddel i kjernen kan variere mellom ca. 0,3% og ca. 10%, fortrinnsvis ca. 0,5% til ca. 3% av kjernens tørrvekt. Andelen av bindemiddel eller fyllstoff i kjernen kan variere mellom ca. 0,5% og ca. 25%, fortrinnsvis ca. 1% til ca. 10% av kjernens tørrvekt.
Kjernen kan i henhold til én utførelsesform av oppfinnelsen videre omfatte et ekspanderende middel. Det ekspanderende middel kan være enten et hydrokolloid eller et ikke-hydrokolloid. Det ekspanderende middel vil føre til en ekspansjon av f.eks. fra ca. 10 vol% til ca. 35 vol%, spesielt fra ca. 15 vol% til ca. 30 vol%. Denne ekspansjonen vil få medikamentet til å forbli lenger i magesekken ved inntak av mat (metformin tas i alminnelighet sammen med mat, siden metformin-absorpsjons-mekanismen ansees hovedsakelig å være gjennom tarmveggen). Et eksempel på et hydrokolloidmiddel er Na-stivelsesglykolat (Primogel®; ethvert middel som sveller med vann kan også benyttes, f.eks. kjente sprengemidler. Egnede ikke-hydrokolloide midler er for eksempel uløselige polyvinylpolypyrrolidoner, så som Crospovidone (Kollidon CL®), polakrilin-kalium (Amberlite® IRP 88) og mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®). Det foretrukne ekspanderende middel er Crospovidone. Andelen ekspanderende middel kan når et slikt inngår, i kjernen variere fra ca. 3% til ca. 25%, fortrinnsvis fra ca. 5% til ca. 20% av kjernens tørrvekt. Tabletter i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles etter forskjellige kjente fremstillingsprosesser. For eksempel er en fremgangsmåte for fremstilling av en kjerne i henhold til oppfinnelsen som følger. Metformin granuleres først med et bindemiddel i en granulator, fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, en virvelsjiktgranulator. Bindemidlet løses eller dispergeres først i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis vann. Løsningen eller suspensjonen av bindemiddel påsprøytes deretter på medikamentet i en granulator, f.eks. virvelsjiktgranulator. For eksempel kan det for denne operasjon benyttes virvelsjiktgranulatorer fremstillet av Glatt (Tyskland) eller Aeromatic (Sveits). Et annet prosesseksempel involverer anvendelsen av en konvensjonell blander eller blander med høy skjærkraft til å bevirke granulering. Om nødvendig kan medikamentet blandes med et fyllstoff før granuleringstrinnet. Granuler kan etter at de er tørket, blandes med andre hjelpestoffer, spesielt med smøremidlet og det ekspanderende middel, dersom det inngår, men også med glattemidler og eventuelt andre hjelpestoffer egnet til forbedret prosessering. Blandingen av granuler (fortrinnsvis med smøremiddel), og eventuelt glattemiddel, presses til tabletter. Alternativt blandes virkestoffet og smøremiddel og/eller glattemiddel og/eller ekspanderende middel med et egnet fyllstoff og presses til tabletter (det ekspanderende middel kan også tilsettes på dette trinn). Det er også mulig å blande virkestoffet og smøremidlet (f.eks. glyceryl-behenat) og det ekspanderende middel, dersom det inngår, i en granulator, f.eks. en virvelsjiktgranulator, og deretter presse de resulterende granuler til tabletter. Tabletter kan oppnås etter standardteknikker, f.eks. på en (roterende) presse (for eksempel Manesty Betapress®) utstyrt med passende stanser. De resulterende tabletter omtales i det følgende som tablettkjerner.
Disse tablettkjernene drasjeres deretter med en drasjering beregnet på å oppnå en forlenget frigjøring av metformin. Drasjeringen omfatter en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer, sammen med en mykner og en vannløselig polymer. Den her angitte drasjering er permeabel for metformin. Det er på dette området vel kjent at variasjon av forholdet mellom vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer og vannløselig polymer kan endre permeabiliteten av drasjeringen og følgelig endre frigjøringen av metformin. Nærvær eller fravær av et ekspanderende middel i tablettkjernene vil dessuten også påvirke permeabiliteten av drasjeringen for metformin. Det vil for fagmannen følgelig være klart at forholdet vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymenmykner kan måtte endres avhengig av nærvær eller fravær av et ekspanderende middel i tablettkjernen. Myknere benyttes for å gjøre drasjeringen elastisk og smidig. Mengden og valget av mykner bidrar til hårdheten av den endelige tablett og kan endog påvirke dens oppløsnings- eller desintegrerings-egenskaper, så vel som dens fysiske og kjemiske stabilitet. Nærværet av et ekspanderende middel i tablettkjernen vil øke det mekaniske trykk som utøves på drasjeringen, og mengden mykner i drasjeringen bør derfor økes for å gjøre drasjeringen mer smidig, idet drasjeringen ellers vil briste. Forholdet vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymenmykner som her beskrives, er permeabel for metformin og er fritt for poredannende middel.
Den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer kan være en celluloseeter, f.eks. etylcellulose, en celluloseester, så som celluloseacetat, etc. En foretrukket filmdannende polymer er etylcellulose (tilgjengelig fra Dow Chemical under handelsnavnet Ethocel®). Mykneren kan være en ester, som f.eks. en citrat-ester eller dibutyl-sebacat, en olje som ricinusolje, en polyalkylenglykol, så som polyetylenglykol av diverse molekylvekter, en fettsyre som f.eks. stearinsyre. De foretrukne myknere er dibutyl-sebacat og stearinsyre. Den vannløselige polymer er fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon. Enkelte andre hjelpestoffer kan benyttes i drasjeringen, som for eksempel akrylsyre-derivater (for eksempel de som er til-gjengelige fra Roehm Pharma under handelsnavnet Eudragit®), pigmenter, etc. De relative mengder ingredienser i drasjeringen er fortrinnsvis som følger. Andelen vann-uløselig, vann-permeabel polymer (f.eks. etylcellulose) i drasjeringen kan variere mellom ca. 20% og ca. 85% av drasjeringens tørrvekt. Andelen vannløselig polymer (f.eks. polyvinylpyrrolidon) i drasjeringen kan variere mellom ca. 10% og ca. 75% av drasjeringens tørrvekt. Andelen mykner (f.eks. stearinsyre) i drasjeringen kan variere fra ca. 3% til ca. 40% av drasjeringens tørrvekt. De relative andeler av ingredienser, særlig forholdet mellom vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer og vannløselig polymer og mykner, kan varieres avhengig av den fri-gjøringsprofil som ønskes oppnådd (en mer forlenget frigjøring oppnås i alminnelighet med en høyere mengde vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer) og nærværet av et ekspanderende middel i kjernen (som vanligvis fører til mer mykner og mindre vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer).
For eksempel er det følgende foretrukne forhold vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymenmykner: - uten noe ekspanderende middel: 50-85:10-35:3-15;
- med et ekspanderende middel:20-50:35-75:15-40.
Drasjeringsprosessen kan være som følger. Etylcellulose, dibutyl-sebacat (eller stearinsyre) og polyvinylpyrrolidon løses i et løsningsmiddel, som f.eks. etanol. Den resulterende løsning påsprøytes tablettkjernene ved å benytte en drasjeringskjele eller en virvelsjiktapparatur. Vektforholdet drasjering/tablettkjerne utgjør f.eks. mellom ca. 1:50 og ca. 5:10, fortrinnsvis mellom ca. 2:100 og ca. 20:100, f.eks. fra ca. 5:100 til ca. 10:100.
Tabletten inneholder en metforminmengde som kan variere innenfor vide grenser, så som fra ca. 400 mg til ca. 2000 mg. For eksempel kan denne mengden være fra ca. 550 mg til ca. 2000 mg per tablett, hvor eksempler på områder er ca.: 600 mg-1800 mg; 700 mg-1500 mg; 800 mg-1300 mg; 900 mg-1100 mg; spesielt ca. 1000 mg. For eksempel kan denne mengde være fra ca. 400 mg til ca. 550 mg; spesielt ca. 500 mg. Det ble gjort den overraskende oppdagelse at ovennevnte formulering ikke førte til noen nedbrytning av metformin selv om ingen stabilisator inngikk i formuleringen. Stabilitetsstudier ble foretatt i en ovn under de lagringsbetingelser som er beskrevet i US Pharmacopoeia 23. utg., side 1961. Under disse betingelsene kunne det ikke sees noen vesentlig endring i medikament-styrke. Det ble overraskende også gjort den oppdagelse at ovennevnte formulering ga en formulering med forlenget (forsinket) frigjøring selv om intet monomert pore-dannende middel inngikk i drasjeringen.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en stabilisatorfri tablett med forlenget metforminfrigjøring og som er fri for poredannende middel og oppviser en løsningsprofil slik at det etter 2 timer frigjøres fra ca. 7% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer frigjøres fra ca. 15% til ca. 90% av metforminet; etter 8 timer fri- gjøres fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer frigjøres mer enn ca. 75% av metforminet.
I henhold til én utførelsesform er løsningsprofilen slik at det etter ca. 2 timer frigjøres fra ca. 10% til ca. 40% av metforminet; etter ca. 4 timer frigjøres fra ca. 20% til ca. 65% av metforminet; etter ca. 8 timer frigjøres fra ca. 50% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer frigjøres mer enn ca. 75% av metforminet. I henhold til en annen utførelsesform er oppløsningsprofilen slik at etter ca. 2 timer frigjøres fra ca. 40% til ca. 60% av metforminet; etter ca. 4 timer frigjøres fra ca. 65% til ca. 90% av metforminet; etter ca. 8 timer frigjøres fra ca. 85% til ca. 100% av metforminet; etter ca. 12 timer frigjøres mer enn ca. 90% av metforminet.
Eksempler på foretrukne metformintabletter ifølge oppfinnelsen er en tablett-blanding som omfatter: (i) en kjerne omfattende metformin, polyvinylalkohol, silisiumdioksyd og glyceryl-behenat; og (ii) en drasjering omfattende etylcellulose, polyvinylpyrrolidon og stearinsyre
eller dibutyl-sebacat.
En annen foretrukket tablettsammensetning er én hvor kjernene dessuten omfatter et ekspanderende middel. Det ekspanderende middel er fortrinnsvis et ikke-hydrokolloid-ekspanderende middel. Fortrinnsvis er det ikke-hydrokolloid-ekspanderende middel et uløselig polyvinylpyrrolidon, så som Crospovidone (Kollidon-CL®).
EKSEMPLER
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den, og i disse er mengder angitt per dose.
EKSEMPEL1A
Følgende formulering fremstilles:
Metformin og silisiumdioksyd anbringes i en virvelsjiktapparatur. En vandig PVA-løsning (1 vekt%) påsprøytes for å oppnå granuler. Apparaturen er en Glatt GPCG1, som opereres med følgende parametere:
De således oppnådde granuler tørkes. Deretter sendes de gjennom en sikt
(1 mm maskevidde) og glyceryl-behenat innveies, tilsettes og blandes i en trommel-blander (Turbula T2C, Bachoffen, Sveits). Den resulterende blanding presses til
tabletter (7 mm diameter og 7 mm kurvatur) med gjennomsnittshårdhet på mellom 60 og 120N. Disse tablettkjernene drasjeres deretter med følgende formulering:
Ethocel, Povidon og stearinsyre løses først i denaturert alkohol (550 g). Drasjeringsløsningen påsprøytes deretter på tablettkjernene i en drasjeringskjele (Vector, LCDS), med følgende spray-parametere:
Stabilitetsdata:
Lagringsbetingelser: i overensstemmelse med USP 23 guideline (25°C og 60% relativ fuktighet og 40°C og 75% relativ fuktighet). Resultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL1B
Eksempel 1A gjentas etter den samme framstillingsprosess som beskrevet ovenfor med følgende formulering i kjernen:
Drasjeringen har følgende formulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL2A
Eksempel 1A gjentas, men med følgende drasjeringsformulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL2B
Eksempel 1B gjentas, men med følgende drasjeringsformulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL 3A
Følgende formulering fremstilles:
Samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1A følges, bortsett fra at Primogel® tilsettes samtidig med glyceryl-behenat.
De derved oppnådde tablettkjerner drasjeres deretter med følgende formulering:
Den samme fremgangsmåte som i Eksempel 1A følges, bortsett fra at stearinsyre erstattes med dibutyl-sebacat. Stabilitetsresultatene viser at metforminsammensetningen i dette eksempel er stabil.
EKSEMPEL3B
Eksempel 3A gjentas etter samme framstillingsprosess som i Eksempel 1A med følgende formulering i kjernen:
Drasjeringen har følgende formulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminet i dette eksempel er stabilt.
EKSEMPEL 4
Følgende formulering fremstilles:
Drasjeringen har den følgende formulering:
Stabilitetsresultatene viser at metforminet i dette eksempel er stabilt.
EKSEMPEL 5
Oppløsningsprofilene for ovennevnte tabletter bestemmes under følgende løsningsbetingelser:
- medium: 900 ml_ fosfatbuffer, pH 6,8
- metode: 75 rpm (USP Apparatus I).
Resultatene er angitt nedenfor som % av det totale metformin i tabletten:
Oppløsningsprofilene av produktene med forlenget frigjøring, fremstillet som i Eksempel 4, er vist i Fig. 1 for de tre lot-nummerne.
(SAMMENLIGNINGS) EKSEMPEL 6
En fordel ved oppfinnelsen er at den fører til tabletter med forsinket frigjøring som i stor grad forbedrer løsningsegenskapene uten behovet for en drasjering som har preformede porer. For å illustrere fordelen ved drasjeringene ifølge oppfinnelsen, som ikke fordrer preformede porer for å gi den ønskede løsningsprofil, har søkerne vist at kjerner ifølge foreliggende oppfinnelse når de drasjert med en semipermeabel membran som beskrevet i US-patent 6.099.859, men uten preformede mekanisk-eller laser-borede porer i drasjeringen, fordrer lange tidsrom på over 300 minutter før metforminet begynner å frigjøres. Søkerne har fremstillet og testet tabletter som inneholder en kjerne ifølge oppfinnelsen med en drasjering fremstillet i henhold til '859-patentet, men uten porer i denne. Kjernene ifølge foreliggende oppfinnelse (med eller uten Crospovidone) ble drasjert med den semipermeable formulering beskrevet i '859-patentet, men hadde ikke et mekanisk- eller laser-boret hull eller pore i den semipermeable membran. Løsningsprofilen av en slik tablett er vist i
Fig. 2. Som vist i Fig. 2 ble intet målbart metformin frigitt i de første 350-500 minutter avhengig av om kjernen hadde Crospovidone. Den relativt hurtige frigjøring av metformin som sees etter dette tidsrom, antas å være resultatet av tablett-desintegrering.
Oppfinnelsen er ikke begrenset til de spesifikke utførelsesformer som er beskrevet ovenfor, men kan av fagmannen varieres innenfor vide grenser.

Claims (24)

1. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring, karakterisert vedat den omfatter: (i) en kjerne som i vekt, basert på kjernevekten omfatter 70% til 99% metformin og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og (ii) en drasjering som er permeabel for metformin, og er fri for poredannende middel; hvor nevnte tablett med forlenget frigjøring oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra 7% til 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra 15% til 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra 50% til 100% av metforminet; etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
2. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 1, hvor drasjeringen i det vesentlige består av en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer; en vannløselig polymer og en mykner.
3. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor drasjeringen i vekt, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige består av fra 20% til 85% av den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer, fra 10% til 75% av den vannløselige polymer og fra 3% til 40% av mykneren.
4. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 3, hvor drasjeringen i vekt, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige består av fra 20% til 50% av den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer, fra 35% til 75% av den vannløselige polymer og fra 15% til 40% av mykneren.
5. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 3, hvor drasjeringen i vekt, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige består av fra 50% til 85% av den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer, fra 10% til 35% av den vannløselige polymer og fra 3% til 15% av mykneren.
6. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 2-5, hvor den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer er etylcellulose.
7. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav et hvilket som helst av kravene 2-6, hvor den vannløselige polymer er polyvinylpyrrolidon.
8. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 2-7, hvor mykneren er valgt fra gruppen bestående av stearinsyre og dibutyl-sebacat.
9. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8, hvor den vann-uløselige, vann-permeable filmdannende polymer er etylcellulose, den vannløselige polymer er polyvinylpyrrolidon og mykneren er valgt fra gruppen bestående av er stearinsyre og dibutyl-sebacat.
10. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 9, hvor mykneren er stearinsyre.
11. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 9, hvor mykneren er dibutyl-sebacat.
12. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor kjernen ytterligere omfatter et ekspanderende middel.
13. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 10, hvor det ekspanderende middel inngår i en mengde på fra 3% til 25% av kjernens tørrvekt.
14. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 11, hvor det ekspanderende middel er et ikke-hydrokolloid.
15. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 14, hvor ikke-hydrokolloidet er Crospovidone.
16. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 10 eller 11, hvor det ekspanderende middel er natrium-stivelsesglykolat.
17. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilke som helst av kravene 11-16, hvor vektforholdet vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymenvannløselig polymenmykner er 20-50:35-75:15-40.
18. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor de farmasøytisk akseptable hjelpestoffene omfatter glyceryl-behenat, polyvinylalkohol og silisiumdioksyd.
19. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte tablett oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra 10% til 40% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra 20% til 65% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra 50% til 100% av metforminet; og etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
20. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 1-18, hvor nevnte tablett oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra 40% til 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra 65% til 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra 85% til 100% av metforminet; og etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 90% av metforminet.
21. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge et hvilket som helst av kravene 12-20, som omfatter: (i) en kjerne som basert på kjernetørrvekten omfatter 70% til 99 vekt% metformin, et ikke-hydrokolloidalt ekspanderende middel og farmasøytisk akseptable hjelpestoffer; og (ii) en drasjering som er permeabel for metformin og fri for poredannende middel som basert på drasjeringsvekten i det vesentlige består av 20% til 50% av en vann-uløselig, vann-permeabel filmdannende polymer fra 35% til 75% av en vannløselig polymer og 15% til 40% mykner, hvor nevnte tablett oppviser en oppløsningsprofil, hvor det etter ca. 2 timer er frigitt fra 7% til 60% av metforminet; etter ca. 4 timer er frigitt fra 15% til 90% av metforminet; etter ca. 8 timer er frigitt fra 50% til 100% av metforminet; etter ca. 12 timer er frigitt mer enn ca. 75% av metforminet.
22. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 21, hvor kjernen, basert på kjernetørrvekt, omfatter 70 til 99 vekt% av metformin, crospovidone, glycerylbehenat, polyvinylalkohol og silisiumdioksid.
23. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 22, som omfatter en drasjering permeabel for metformin og fri for poredannende middel bestående av, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige fra 20 vekt% til 50 vekt% av etylcelullose, fra 35 vekt% til 75 vekt% av polyvinylpyrrolidon og fra 15 vekt% til 40 vekt% av stearinsyre.
24. Farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring ifølge krav 22, som omfatter en drasjering permeabel for metformin og fri for poredannende middel bestående av, basert på drasjeringsvekten, i det vesentlige fra 20 vekt% til 50 vekt% av etylcellulose, fra 35 vekt% til 75 vekt% av polyvinylpyrrolidon og fra 15 vekt% til 40 vekt% av dibutyl-sebacate.
NO20042822A 2001-12-04 2004-07-02 Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin NO333929B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/005,387 US20030118647A1 (en) 2001-12-04 2001-12-04 Extended release tablet of metformin
PCT/US2002/038599 WO2003047529A2 (en) 2001-12-04 2002-12-04 Extended release pharmaceutical tablet of metformin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042822L NO20042822L (no) 2004-08-26
NO333929B1 true NO333929B1 (no) 2013-10-21

Family

ID=21715581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042822A NO333929B1 (no) 2001-12-04 2004-07-02 Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin
NO20130984A NO20130984L (no) 2001-12-04 2013-07-16 Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20130984A NO20130984L (no) 2001-12-04 2013-07-16 Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20030118647A1 (no)
EP (1) EP1460998B1 (no)
AT (1) ATE460157T1 (no)
AU (1) AU2002359582C1 (no)
CA (1) CA2470747C (no)
DE (1) DE60235648D1 (no)
ES (1) ES2338536T3 (no)
HU (1) HU229962B1 (no)
MX (1) MXPA04005667A (no)
NO (2) NO333929B1 (no)
NZ (1) NZ533857A (no)
WO (1) WO2003047529A2 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1322158B1 (en) * 2000-10-02 2012-08-08 USV Ltd. Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of their production
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
SI1476138T1 (sl) * 2002-02-21 2012-07-31 Valeant Internat Barbados Srl Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2005123134A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited A controlled release delivery system for metformin
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
WO2006058236A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
KR100780553B1 (ko) * 2005-08-18 2007-11-29 한올제약주식회사 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
KR100858848B1 (ko) * 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
MX2010005680A (es) * 2007-11-23 2010-12-21 Protect Pharmaceutical Corp Composiciones de tapentadol.
WO2010026467A2 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release dosage form of high solubility active ingredient
AU2010325960C1 (en) 2009-12-02 2015-08-06 Adamas Pharma, Llc Amantadine compositions and methods of use
JP5819329B2 (ja) * 2010-03-09 2015-11-24 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド アルコール耐性腸溶性医薬組成物
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
CN103622930B (zh) * 2013-12-19 2015-06-10 石家庄市华新药业有限责任公司 一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其制备方法
WO2016042567A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Suresh Pareek Extended release formulation of metformin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2001A (en) * 1841-03-12 Sawmill
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
CH672888A5 (no) * 1986-11-07 1990-01-15 Mepha Ag
CH668553A5 (de) * 1987-02-02 1989-01-13 Mepha Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung.
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
FR2723536A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-16 Seth Pawan Composition permettant une liberation selective d'un principe actif
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
DK0859612T3 (da) * 1995-09-21 2003-09-22 Pharma Pass Ii Llc Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
US6096341A (en) * 1998-10-30 2000-08-01 Pharma Pass Llc Delayed release tablet of bupropion hydrochloride
US6033686A (en) * 1998-10-30 2000-03-07 Pharma Pass Llc Controlled release tablet of bupropion hydrochloride
DE19915420A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Basf Ag Stabilisierte Polyvinylpyrrolidon-Zubereitungen
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6338857B1 (en) * 2000-05-26 2002-01-15 Pharma Pass Llc Sustained release carbamazepine pharmaceutical composition free of food effect and a method for alleviating food effect in drug release
US6350471B1 (en) * 2000-05-31 2002-02-26 Pharma Pass Llc Tablet comprising a delayed release coating
US20030021841A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-30 Matharu Amol Singh Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500004A2 (hu) 2005-04-28
MXPA04005667A (es) 2005-06-17
EP1460998A2 (en) 2004-09-29
HUP0500004A3 (en) 2012-09-28
CA2470747A1 (en) 2003-06-12
EP1460998A4 (en) 2005-09-14
EP1460998B1 (en) 2010-03-10
AU2002359582C1 (en) 2008-11-13
US20030118647A1 (en) 2003-06-26
HU229962B1 (hu) 2015-03-30
ES2338536T3 (es) 2010-05-10
NO20042822L (no) 2004-08-26
WO2003047529A3 (en) 2003-10-30
AU2002359582B2 (en) 2007-01-18
US20040161461A1 (en) 2004-08-19
DE60235648D1 (de) 2010-04-22
CA2470747C (en) 2009-07-28
WO2003047529A2 (en) 2003-06-12
NO20130984L (no) 2004-08-26
NZ533857A (en) 2007-05-31
US20030170302A1 (en) 2003-09-11
ATE460157T1 (de) 2010-03-15
AU2002359582A1 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20130984L (no) Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin
US6476006B2 (en) Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
JP6041823B2 (ja) トファシチニブの経口持続放出剤形
JP4012689B2 (ja) 新規徐放性経口製剤
RU2377976C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ С РАСТВОРИМОСТЬЮ, В ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗАВИСЯЩЕЙ ОТ pH
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
JP5325421B2 (ja) アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス
JP2016034947A (ja) Ｊａｋ３インヒビターを含む制御型経口投与製剤
KR20030013460A (ko) 치료제의 위 체류 및 방출 조절을 위한 급속 팽창성조성물과 이 조성물을 포함하는 제형
MX2008002795A (es) Composicion farmaceutica de metformina de liberacion extendida y proceso para producirla.
JP2008508270A (ja) 生理活性剤の放出速度調整のために圧縮された組成物のデリバリー系
US20120003307A1 (en) Levetiracetam controlled release composition
JP2005526739A (ja) コレステロール濃度を低下させる活性成分を含み、活性成分が遅延放出される薬剤
WO2011039686A1 (en) Latrepirdine oral sustained release dosage forms
NO331480B1 (no) Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse
JP2010521437A (ja) 時間特異的遅延／パルス放出剤形
KR20050114921A (ko) 방출제어형 약제학적 조성물
EP2521537A2 (en) Pharmaceutical composition for modified delivery of actives
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
CN114727950A (zh) 1-(((2s,3s,4s)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-羧酰胺组合及口服剂型
WO2013168177A2 (en) Osmotically controlled drug delivery systems

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: VALEANT INTERNATIONAL BERMUD, BM

MM1K Lapsed by not paying the annual fees