DE102004040243A1 - Transportsystem auf Chitosanbasis - Google Patents

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Katja Dipl.-Biotechnologe Heppe
Andreas Prof. Dipl.-Ing. Heppe
Reinhard Prof. Dr. Schliebs
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Transportsystem auf Chitosanbasis zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Dieses Transportsystem kann Wirkstoffe oder Marker in das Gehirn befördern. DOLLAR A Das Transportsystem enthält mindestens einen Stoff aus der Gruppe von Chitin, Chitosan, Chitosanoligosacchariden und Glucosamin oder deren Derivaten und gegebenenfalls einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere Marker.

Description

  • Eines der großen Ziele in der pharmazeutischen Forschung liegt darin, die vielfältigen Barrieren im Körper selektiv für bestimmte Stoffe passierbar zu machen. Zu nennen wären hier u.a. die Darm-Blut-Schranke, die Haut-Blut-Schranke und die Nasenschleimhaut-Blut-Schranke, sowie die Blut-Hirn-Schranke (BHS).
  • Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine der schwierigsten Barrieren dar, da sie über sehr selektive Transportsysteme verfügt und die Zellen sehr fest miteinander verbunden sind. Die Blut-Hirn-Schranke wird durch das Endothel der Kapillargefäße gebildet. Diese Endothelzellen haften durch dichte Verbindungen, sogenannte „Tight junctions" aneinander und verhindern den Eintritt von polaren Substanzen oberhalb einer bestimmten Molekulargewichtsgröße in das Gehirn. Manche Nahrungsstoffe (z.B. D-Glucose) und Hormone überwinden jedoch die Blut-Hirn-Schranke mittels selektiver Transportsysteme. Tight junctions (lateinisch Zonulae occludentes) sind leistenförmige Kontaktstellen zwischen Zellmembranen, die elektronenmikroskopisch so eng erscheinen, als wären hier die Membranen miteinander verschmolzen. Tatsächlich finden die eigentlichen Kontakte jedoch nur zwischen den in der äußeren Schicht der beteiligten Zellmembranen eingelagerten Proteinen statt. Dabei handelt es sich um das Transmembranprotein Occludin. Die Tight junctions bestehen nur über extrem kurze Abschnitte von wenigen Nanometern, die wie erst in Gefrierbrüchen sichtbar wird, zu einem Netzwerk globulärer, kettenartig aneinander gereihter, Occludinmoleküle gehören, welche die beteiligten Epithelzellen "aneinanderschweißen".
  • Problematisch ist vor allem der Transport hydrophiler Stoffe durch die BHS. In der pharmazeutischen Forschung wird deshalb nach Möglichkeiten gesucht, solche hydrophilen Stoffe in lipophile Partikel einzuschließen oder an Partikel mit Substan zen zu binden, die einen rezeptorvermittelten Transport über die BHS erlauben.
  • In den letzten Jahren wurde vermehrt an Transportsystemen aus Nanopartikeln gearbeitet. Nanopartikel sind meist aus Polymeren aufgebaut und haben eine Größe von 10 – 1000 nm [Kreuter, Journal of Anatomy 1996, 189, 503–505]. Einigen Forschern ist es gelungen, effiziente Nanopartikel herzustellen, die einen schnellen Transport der Drogen-beladenen Partikel über die BHS gewährleisten. Nanopartikel aus Polybutylcyanoacrylat können durch Einhüllung oder Bindung an die Oberfläche der Nanopartikel Drogen transportieren [Schroeder et al., Journal of Pharmaceutical Science 1998, 87, 11, 1305–1307, Schroeder et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychatry 1999, 23, 941-949, Alyautdin et al., Pharmaceutical Research 1997, 14, 3, 325-328, Ramge et al., European Journal of Neuroscience 2000, 12, 1931–1940]. Ein direkter Transport dieser Nanopartikel über die BHS ist jedoch nicht möglich, sondern nur über eine Umhüllung dieser Partikel mit Polysorbat 80 [Kreuter, Advanced Drug Delivery Reviews 2001, 47, 65–81, Kreuter, Current Medicinal Chemistry-Central Nervous System Agents 2002, 2, 241–249]. Nanopartikel aus Polycyanoacrylat, die mit Polyethylenglycol umhüllt wurden, können die BHS nur dann überwinden, wenn durch eine Entzündung des Hirns eine Fehlfunktion in der Barriere vorliegt und die Permeabilität der BHS herabgesetzt ist [Calvo et al., European Journal of Neuroscience 2002, 15, 1317–1326]. Wang et al. [Molecular Therapy 2001, 3, 5, 658–664] fanden ein kationisches Polymer (Polyethylenimin), womit man die BHS umgehen und durch eine intramuskuläre Injektion in den Zungenmuskel, Drogen durch einen retrograden axonalen Transport in das Hirn schleusen kann.
  • Rousselle et al. [Molecular Pharmacology 2000, 57, 679–686] transportierten Doxrubicin mittels eines Peptidvektors über die BHS. Das zu transportierende Medikament wird dabei kovalent an die Peptide D-Pentetratin und synB1 gebunden und so ein Transport über die BHS ermöglicht, ohne eine Ausschleusung durch das P-Glycoprotein zu verursachen. Weitere Möglichkeiten bestehen darin, Nanopartikel durch Bindung an Liganden über den Transferrin-Rezeptor zu transportieren (Li et al., Trends in Pharmacological Sciences 2002, 23, 5, 206–209]. Dieses System hat aber den Nachteil, dass die Partikel nur mit einer geringen Menge des zu transportierenden Stoffes beladen werden können.
  • Die bisherigen Ergebnisse bei Forschungen mit Nanopartikeln haben gezeigt, dass entweder sehr komplizierte Herstellungsverfahren oder eine Schädigung der BHS notwendig sind, um hydrophile Stoffe in das Hirn zu transportieren bzw. das die Hüllsubstanzen ungenügend und/oder in schädigende Monomere abgebaut werden.
  • Viele bisher bekannte Systeme bauen auf Hüllmaterialien auf, die aus kationischen und/oder anionischen Schichten ein- oder mehrschichtig aufgebaut sind. Bisherige Denkansätze gingen davon aus, dass die Transportsysteme physikalisch und chemisch stabil sein müssen, um ihren Inhalt (Wirkstoffe) zu schützen und sie zu Ihrem Zielort zu bringen. Daher verfügen die meisten Systeme über sehr gute mechanische Eigenschaften und lösen sich im Blutkreislauf nicht oder nur sehr schwer auf.
  • In gewissem Rahmen wurde die Verwendung von Monosacchariden zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke untersucht. So beschreibt die US 6,294,520 B1 die orale Verabreichung von Monosacchariden und Aminosäuren u.a. zur Unterstützung bei der Behandlung von Haarausfall.
  • Ist ein Wirkstoff in den Blutkreislauf gelangt, so kann es dazu kommen, dass er von der Leber metabolisiert, von der Niere ausgeschieden oder über die Galle in den Darm abgegeben wird. Deshalb ist häufig eine sehr hohe Dosierung notwendig, um die erforderliche Wirkungsmenge zu den betroffenen Geweben zu bringen.
  • Seit einigen Jahren ist die Verwendung von Chitosan als „drug delivery" System bekannt. Chitosan zeichnet sich durch einige interessante Eigenschaften aus und wird in vielen Gebieten der Medizin und Pharmazie erforscht. Es ist bekannt, dass Nanopartikel mit Chitosanhüllen oder Nanokapseln Pharmaka in den Körper befördern bzw. die Haut-Blut- oder Darm-Blut-Schranke überwinden können. Diese Barrieren sind relativ leicht zu überwinden. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) dagegen stellt eine sehr schwierig zu überwindende Barriere dar, da sie über sehr selektive Transportsysteme verfügt und die Zellen sehr fest miteinander verbunden sind.
    •
  • Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Transportsystem auf Chitosanbasis zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke bereitzustellen. Dieses Transportsystem soll Wirkstoffe oder Marker in das Gehirn befördern.
  • Erfindungsgemäß wurde die Aufgabe durch ein Transportsystem gelöst, welches mindestens einen Stoff aus der Gruppe von Chitin, Chitosan, Chitosanoligosacchariden und Glucosamin oder deren Derivaten und gegebenenfalls einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere Marker und/oder einen oder mehrere Liganden enthält.
  • Grundeinheiten des erfindungsgemäßen Transportsystems sind Bausteine aus Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharide und Glucosamin oder deren Derivaten. Der Begriff „Chitosanoligosaccharid" umfasst hierbei sowohl Kohlenhydrate, die aus maximal 10 Monosacchariden bestehen, als auch längerkettige Polysaccharide. Chitosan wird aus natürlichem Chitin durch Deacetylierung der Amidbindung gewonnen, wobei der Grad der Deacetylierung (DDA) steuerbar ist. Die Kettenlänge und das Molekulargewicht der Chitosanoligosaccharide lassen sich bei der Herstellung genau einstellen. Das entsprechende Verfahren wird in der WO 03/029297 A2 beschrieben. Chitin, Chitosan, bzw. Chitosanoligosaccharide können je nach Kettenlänge und Deacetylierungsgrad unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Beide Parameter, Kettenlänge und Deacetylierungsgrad, können bei der Herstellung eingestellt werden.
  • Bei den erfindungsgemäßen Transportsystem werden Chitosanoligosaccharide, Chitosan und Chitin mit Molekulargewichten von 179 Da (Glucosamin) bis 400 kDa eingesetzt. Es ist bevorzugt, dass die Chitosanoligosaccharide, Chitosane und Chitine Molekulargewichte von 179 Da bis 100 kDa aufweisen. Besonders bevorzugt sind Chitosanoligosaccharide, Chitosane und Chitine mit Molekulargewichten von 179 Da bis 1,8 kDa und Kettenlängen von 1 bis 10 N-Acetylglucosamin- bzw. Glucosaminringen.
  • Höchst bevorzugt ist der Einsatz von Chitosanoligosacchariden, Chitosanen und Chitinen, welche Molekulargewichte von 800 Da bis 1,8 kDa und Kettenlängen von 5 bis 10 N-Acetylglucosamin- bzw. Glucosaminringen haben.
  • Das Chitin, die Chitosane und Chitosanoligosaccaride haben Deacetylierungsgrade von 0 bis 100.
  • Vorzugsweise haben sie einen Deacetylierungsgrad (DDA) von 30 bis 100%. Besonders bevorzugt ist ein Deacetylierungsgrad von 70 bis 100.
  • An die Grundeinheiten können gegebenenfalls Wirkstoffe und/oder Marker und/oder Liganden auf verschiedene Weisen gebunden werden. Eine bevorzugte Form ist die Bindung über die NH2-Gruppe der Glucosaminringe. Verschiedene Möglichkeiten sind schematisch in 1 abgebildet. Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat werden in der 1 nur mit dem Begriff „Chitosan" bezeichnet. Die Liganden sind erforderlich, um an Rezeptoren „anzudocken".
  • Das erfindungsgemäße Transportsystem ist vorzugsweise so ausgeformt, dass das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat an einen oder mehrere Wirk stoffe und/oder einen oder mehrere Marker gebunden ist. An Stelle von Wirkstoffen und/oder Markern -oder gegebenenfalls zusätzlich zu diesen- können einer oder mehrere Liganden gebunden sein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Transportsystem so ausgebildet, dass das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat von einem oder mehreren Wirkstoffen umhüllt ist. Ebenso können einer oder mehrere Wirkstoffe von dem Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivaten umhüllt sein. Dieses System kann vorzugsweise von einer weiteren Hüllsubstanz umhüllt sein. Diese Hüllsubstanz ist vorzugsweise Stärke und/oder Alginat.
  • Es ist bevorzugt, dass an die Hülle aus Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivaten -oder an die Wirkstoffhülle- einer oder mehrere Marker und/oder einer oder mehrere Liganden gebunden sind.
  • In diesem Sinne ist es, wenn eine weitere Hüllsubstanz vorhanden ist, ebenfalls bevorzugt, dass an der äußeren Hülle einer oder mehrere Marker und/oder einer oder mehrere Liganden gebunden sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform liegt das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat in Kettenform vor und ist an einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere Marker gebunden.
  • In dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Transportsystems ist es bevorzugt, dass an das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat wiederum kettenförmiges Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat gebunden ist.
  • In beiden zuletztgenannten Ausführungsformen (Kettenform) ist es besonders bevorzugt, dass an das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat einer oder mehrere Liganden gebunden sind.
  • Die gebundenen Liganden können mit Rezeptoren an Membranen in Verbindung treten. Es handelt sich dabei vorzugsweise um Stoffe aus der Gruppe von Transferrin, Insulin, Insulin ähnliche Wachstumsfaktoren und Polysorbate-80.
  • Das erfindungsgemäße Transportsystem enthält als Wirkstoff bevorzugt Substanzen, die im Gehirn eine Wirkung entfalten.
  • Das erfindungsgemäße Transportsystem liegt vorzugsweise in fester, flüssiger oder halbfester Form vor.
  • Die Applikation kann oral, dermal oder parenteral (insbesondere durch intravenöse Injektion) erfolgen.
  • Das erfindungsgemäße Transportsystem überwindet die Körperschranken (dermal, oral etc.) und gelangt in das Gefäßsystem. Vom Gefäßsystem werden die sich teilweise neuordnenden Partikel, Kapseln, Teilchen oder Moleküle zu spezifischen Zellen oder extrazellulären Strukturen transportiert. Dies geschieht überraschenderweise auch über die Blut-Hirn-Schranke.
  • Die Aufnahme in das Gehirn konnte beispielsweise durch Studien an Mäusen nachgewiesen werden, denen das erfindungsgemäße Transportsystem mit einem enthaltenen Fluoreszenzmarker intravenös injiziert wurde. In 2 ist die fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines Schnitts durch das Gehirn aus dem Bereich des Hippokampus zu sehen. Der Hippokampus ist die Region im Gehirn, die für das Kurzzeitgedächtnis, für die Bildung von Assoziationen und für die Wiedererkennung von Situationen und Objekten verantwortlich ist. Bei Krankheiten wie zum Beispiel Morbus Alzheimer, treten starke Veränderungen in dieser Region des Gehirns auf.
  • Man kann eine deutliche Anreicherung von fluoreszierenden Partikeln in den pyramidalen Zellschichten (Pz) der hippokampalen Subregionen CA1, CA2 und CA3 erkennen (Der Balken rechts unten in der Abbildung entspricht 100 μm.).
  • 3 zeigt eine Nahaufnahme einer neuronalen Zelle, die einen hohen Gehalt an Partikeln des erfindungsgemäßen Transportsystems aufweist (schwarze Färbung) (Der Balken rechts unten in der Abbildung entspricht 100 um.).
  • Durch Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass es im Blut zu einer Neukonfiguration der Komposition kommen kann, indem z.B. lange Chitin- bzw. Chitosankonglomerate zu kurzen Molekülbausteinen zerfallen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass dabei das Blut selbst und in ihm vornehmlich die Erythrozyten eine Filter- bzw. Sortierfunktion übernehmen kann und dabei die Chitin- bzw. Chitosanmolekülketten zu Molekülbausteinen mit vorzugsweise 4–10 Chitin- bzw. Chitosanringen (N-Acetlyglucosamin- bzw. Glucosaminringen) zerfallen. Diese bilden selbständig transportfähige Transportwirkstoffgemische, die vorzugsweise durch Erythrozyten transportiert werden. Es werden bevorzugt nur die Chitin- bzw. Chitosanmoleküle an Erythrozyten gebunden, welche gleiche Strukturen und Molekülgrößen besitzen, wie die durch die Erythrozyten transportierte Glucose oder Glucosamine.
  • Kommt es zu einer solchen Neukonfiguration im Blut, erfolgt die Aufnahme vorzugsweise durch Glucosetransportstellen an der Blut-Hirn-Schranke oder Blut-Organ-Schranke. Organ- und Konfigurationsabhängig kann der Transport ebenso über Tight junctions bzw. endozytotische oder rezeptorvermittelte Vorgänge erfolgen.
  • Es konnte festgestellt werden, dass die erfindungsgemäßen Transportsysteme eine große Affinität zu bestimmten Zellen besitzen. Dies sind im Körper vor allem sehr stoffwechselaktive (energieverbrauchende) Zellen, die sich u. a. durch einen großen Glucoseverbrauch auszeichnen. Im Hirn kommt es neben Mikrogliazellen vorzugsweise zu einer Akkumulation der Parti kel in neuronalen Zellen, vorzugsweise in pyramidalen Neuronen.
  • Die Aufnahme in die Zellen konnte beispielsweise durch Studien an Mäusen nachgewiesen werden, denen das erfindungsgemäße Transportsystem mit einem enthaltenen Fluoreszenzmarker intravenös injiziert wurde. In 4 ist die fluoreszenzmikroskopische Aufnahme einer neuronalen Zelle aus dem Gehirn einer Maus zu sehen. Dunkelgrau sind die -durch zellspezifische Marker und Fluoreszenz-Marker- angefärbten Zellen (Parvalbumin positiv) zu erkennen. Das erfindungsgemäße Transportsystem ist in schwarz dargestellt (der Balken entspricht 50 μm).
  • 5 und 6 zeigen ebenfalls fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen von Gewebeschnitten mit neuronalen Zellen. Die Zellen sind grau gefärbt, das Transportsystem ist in Form schwarzer Punkte zu erkennen (der Balken entspricht 50 μm). Es ist gut zu erkennen, dass das Transportsystem (schwarz) innerhalb des grauen Bereichs (Zelle) liegt. Anhand dieser Darstellung konnte eindeutig festgestellt werden, dass das Transportsystem in die Zellen aufgenommen wird.
  • Neben dieser Akkumulation an und in den Zellen kann es ebenfalls zu Anlagerungen an extrazelluläre Strukturen, vorzugsweise eiweißreiche Strukturen, z. B. β-Amyloid-Plaques bei der Alzheimerpathologie kommen. 7 zeigt eine fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines Gewebeschnitts mit β-Amyloid-Plaque (2), an welchen sich das erfindungsgemäße Transportsystem (1) angelagert hat (der Balken entspricht 50 μm).
  • Es kann außerdem zur Aufnahme in entzündlichen Hirnregionen oder Tumorgewebe kommen. In anderen Körpergeweben ist die Aufnahme analog. Auch hier werden bevorzugt Zellen mit hohem Energiestoffwechsel (z.B. Entzündungen, Tumore) angesprochen. Der Wirkmechanismus der bevorzugten Aufnahme über den Glucosetransporter neben endozytotischen und rezeptorveremittelten Vorgängen begründet auch die besondere Wirkung auf aktive-, entzündliche- und Tumorzellen. Diese Zellen haben einen besonders hohen wachstumsbedingten Energiebedarf.
  • In der Zelle kommt es je nach Modifikation der Zusammensetzung zu einer Trennung zwischen Transportsystem und Wirkstoff oder zu einem weiteren Transport in verschiedene Bereiche der Zelle, wie z.B. an lipidähnliche Strukturen, zur Aufnahme bzw. Anlagerung in/an Organellen z.B. Mitochondrien oder z.B. dem Zellkern. Wird die Zusammensetzung oder der Chitin-, Chitosan- bzw. Chitosanoligosaccharid- bzw. Glucosaminanteil in den Zellkern aufgenommen, kommt es vorzugsweise zu einer Anlagerung an Strukturen der DNS.
  • Die Aufenthaltsorte in der Zelle konnten beispielsweise durch Studien an Mäusen nachgewiesen werden, denen das erfindungsgemäße Transportsystem intravenös injiziert wurde. In 8 ist ein Ausschnitt aus der elektronenmikroskopischen Aufnahmen. einer neuronaler Zelle dargestellt. Das Transportsystem ist an bestimmte Strukturen der Zelle -hier die Membran des Zellkerns- angelagert und wird durch einen Kreis hervorgehoben. Auch in der fluoreszenzmikroskopischen Aufnahme in 4 ist eine deutliche Konzentration an bestimmten Orten in der Zelle zu erkennen.
  • Überraschenderweise kann es an extrazellulären Strukturen und oder in Zellen zu einer Konzentration (Zusammenballen) von mehreren Einzelkompositionen kommen.
  • Kommt es zu einer Trennung von Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin (Grundbausteine) und Wirkstoff oder wurde nur der Grundbaustein in den Körper gebracht, so kann dieser Wirkungen auf folgende Weise auslösen:
    • – Anlagerung an bzw. Einlagerung in die Membranen der Zellen und/oder der Organellen und dadurch resultierende Beeinflussung von Signalkaskaden.
    • – Veränderung der Aufnahme oder Abgabe von Stoffen jeglicher Art, z.B. Wachstumsfaktoren, Botenstoffe, Mineralien, Elektrolyte u.a. in oder aus der Zelle Zu diesen Wirkungen kann es auch ohne Trennung Grundbaustein/Wirkstoff kommen.
  • Neben dem Auslösen einer Wirkung in den Zellen können durch Markierung der Grundbausteine spezifische Strukturen auch außerhalb der Zelle erkannt und diese diagnostisch genutzt werden. Nach erfolgter Diagnose bzw. Entfaltung der Wirkung der gebundenen Stoffe baut sich das Transportsystem ab, so dass der gebundene Stoff in der Zelle verbleibt oder als ungebundene Partikel durch das Gefäßsystem transportiert, abgebaut oder ausgeschieden wird.
  • Der Abbau des Chitins, Chitosans, bzw. des Chitosanoligosaccharids oder Glucosamins erfolgt rückstandsfrei in der Zelle bzw. im Körper.
  • Das erfindungsgemäße Transportsystem ist somit in der Lage, zellspezifisch in bzw. an bestimmten Zellen, die diese Merkmale tragen auch außerhalb des Hirns, anzudocken bzw. einzudringen.
  • Durch die gezielte Anreicherung von Chitin-, Chitosan-, Chitosanoligosaccharid- bzw. Glucosamin-wirkstoffpartikeln ist es möglich, Diagnostika oder Therapeutika in den Körper zu bringen und dort an den Krankheitsherd bzw. an den Wirkort zu transportieren. Da sich das erfindungsgemäße Transportsystem in den stoffwechselaktiven Zellen anreichert, die einen vergleichsweise erhöhten Stoffwechsel gegenüber anderen Zellen besitzen, ist es möglich, niedrige Dosen von Diagnostika bzw. Therapeutika zu geben, da diese sich in den krankhaften Geweben des Körpers aufkonzentrieren.
  • In diesem Sinne ist das erfindungsgemäße Transportsystem zur Herstellung eines Mittels zur Diagnose gehirnspezifischer Erkrankungen einsetzbar. Bevorzugt ist die Diagnose von Tumoren und Alzheimer. Auch lässt sich das beschriebene Transportsystem als Diagnostikum, Therapeutikum bei malignen Hirntumoren (Gliablastom) einsetzen. Beispielsweise können auf diese Weise hochwirksame Antitumormittel, wie Tamoxifen, an den Ort, wo die Wirkung entfaltet werden soll, transportiert werden.
  • Bindet man an das erfindungsgemäße Transportsystem einen radioaktiven Stoff, so ist es möglich, Krankheitsherde (Entzündungen) oder Tumore am lebenden Objekt zu diagnostizieren, auch wenn diese in geringer Konzentration vorliegen (Metastasen, Tumore im Frühstadium).
  • Bei der Alzheimerpathologie ist es möglich, gezielt einen β-Amyloid-affinen radioaktiven Stoff an das erfindungsgemäße Transportsystem zu binden und somit gezielt Plaqueherde zu identifizieren und Diagnostika aufzukonzentrieren. Wird keine Aufkonzentrierung der Marker festgestellt, kann man davon ausgehen, das auch keine krankhafte Veränderung vorliegt.
  • Für die Diagnose von beta-Amyloid-Ablagerungen durch die Positronenemissionstomographie (PET) wird eine Markierung des Chitosantransportsystems mit C11 durch Methylierungen am Chitosan vorgenommen. Es sollten spezifische Aktivitäten von mehr als 2000 Ci/mmol erreicht werden.
  • Das erfindungsgemäße Transportsystem kann zur Behandlung gehirnspezifischer Erkrankungen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Tumoren und Alzheimer.
  • Zur Therapie können geeignete Wirkstoffe an das erfindungsgemäße Transportsystem gebunden werden, die sich an den krankhaften Stellen aufkonzentrieren und in die Zellen eindringen. Dadurch ist eine relativ geringe Dosierung bezogen auf den Körper möglich, welches die Nebenwirkungen der Medikamente herabsetzt.
  • Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Acetylcholin-Vorstufen (precursor), insbesondere Cholin und Lecithin, Stimmulatoren für die Acetylcholinfreisetzung wie Linopirdin, Acetylcholinesterase-Hemmer, insbesondere Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Metrifonat und Galantamin, Muskarin-Rezeptor-Agonisten, insbesondere Xanomelin, Milamelin, AF102B, Lu25-109, SB202026 und Talsaclidin, beta-Faltblatt-Brecher, neutralen Endopeptidasen wie Neprilysin, Schmerzmittel, Entzündungshemmer wie Propentofyllin, Ibuprofen und Indomethacin, Antioxidantien, Neuroprotektiva, NMDA-Antagonisten und Antirheumatika enthaltenen.
  • Besonders bevorzugt wird als Wirkstoff der Nervenwachstumsfaktor (NGF) eingesetzt.
  • In Bezug auf die Anti-oxidantien sind die Vitamine E, C; Deprenyl (Selegilin; MAO-B Inhibitor) und Gingko biloba bevorzugt.
  • Die Neuroprotektiva werden vorzugsweise aus der Gruppe von Q10, Nikotin, Cerebrolysin, Piracetam, Phosphatidylserin und Acetyl-L-Carnitin ausgewählt. Als NMDA-Antagonist wird Memantin besonders bevorzugt.
  • Durch die glucoseähnliche Struktur des Chitins bzw. Chitosans und des Chitosanoligosaccharids werden diese rückstandsfrei vom Organismus abgebaut. Es war zu beobachten, dass Chitosan überraschenderweise in der Niere aus der Harnflüssigkeit resorbiert wurde und somit dem Körper wieder zugeführt wurde. Durch den rückstandsfreien Abbau der Partikel ist mit keiner weiteren Belastung des Organismus durch schädigende Monomere zu rechnen, da als Monomer Glucosamin entsteht.
  • Durch die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Transportsystems und aufgrund seiner Fähigkeit durch Glucosetransporter und/oder Öffnung von Tight junctions transportiert zu werden, ist anzunehmen, dass ebenfalls die Blut-Blut-Schranke zwischen Mutter und Fötus überwunden werden kann. Diese Fähigkeit kann somit auch zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken im pränatalen Stadium ausgenutzt werden kann.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
    •
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • Intravenöse Gabe von einem Gemisch aus kettenförmigen Chitosan mit einem Molekulargewicht von 1,8 kDa bis 300 kDa und einem Deacetylierungsgrad von 80–100%, an welches ein Peptid bzw. Polypeptid maritimen Ursprungs gebunden wurde, zur Behandlung von Tumorerkrankungen im Hirn. Gabe von 45 mg Wirkstoff pro Tag über einen Zeitraum von 90 Tagen, das Transport-Wirkstoffgemisch wird in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgenommen und appliziert.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Chitosanoligomer in reiner Form und niedrigem Deacetylierungsgrad (DDA) < 80 % sowie einem Molekulargewicht von 800–1600 Dalton zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen im Blutkreislauf (Venenentzündungen), Gabe von ≤ 0,2 mg/100 kg Körpergewicht.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Chitosan-Oligomeren mit hohem DDA > 80 % Molekulargewicht 500–2500 Da und Zufügen von 0,2 Teilen Ibuprofen oder Indometacin und Gabe von ≤ 0,3 mg/100 kg Körpergewicht in 2 ml NaCl-Lösung intravenös über 14 Tage zur Hemmung von lokalen Alzheimerplaque induzierten Entzündungen
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Chitasan-Oligomeren mit hohen DDA und Mischung mit Glucoseaminlösungen sowie Ginkobiloba-Extrakt im Verhältnis 5 : 2 : 1 zur oralen Schleimhautpenetration (Gelfolie auf Gaumen oder Unterlippenraum).
  • Beispiel 5
  • Kopplung von Memantin an Chitosan mit einem Deacetylierungsgrad von 87% und einem Molekulargewicht von 1,8 kDa. Das Transportsystem wird durch eine weitere Umhüllung durch Chitosan (Deacetylierungsgrad 90%) mit einem Molekulargewicht von 150 kDa stabilisiert. Die Verabreichung erfolgt einmal täglich oral mit einer Dosis von 5mg Wirkstoff in der ersten Woche, welche sich wöchentlich steigert um 2,5 mg bis zu einer Höchstdosis von 15 mg/Tag.
  • Beispiel 6
  • Kopplung von Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin an Chitosantransportsystem (Deacetylierung von 85 %,), so das die verabreichte Dosis 2–5mg Wirkstoff/Tag beträgt, Anwendung chronisch über mehrere Wachen (40 Wochen).
  • 1 bis 8 betreffend
  • 1: Verschiedene Ausführungen des erfindungsgemäßen Transportsystems.
  • 2: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines Schnitts durch das Gehirn einer Maus aus dem Bereich des Hippokampus (der Balken entspricht 100 μm).
  • 3: Nahaufnahme einer neuronalen Zelle, die einen hohen Gehalt an Partikeln des erfindungsgemäßen Transportsystems aufweist (schwarze Färbung) (der Balken rechts unten in der Abbildung entspricht 100 μm).
  • 4: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme einer neuronalen Zelle aus dem Gehirn einer Maus. Dunkelgrau sind die angefärbten Zellen zu erkennen. Das erfindungsgemäße Transportsystem ist in schwarz dargestellt (der Balken entspricht 50 μm).
  • 5: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines Gewebeschnitts mit neuronalen Zellen. Die Zellen sind grau gefärbt, das Transportsystem ist in Form schwarzer Punkte zu erkennen (der Balken entspricht 50 μm).
  • 6: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines Gewebeschnitts mit neuronalen Zellen. Die Zellen sind graugefärbt, das Transportsystem ist in Form schwarzer Punkte zu erkennen (der Balken entspricht 50 μm).
  • 7: Fluoreszenzmikroskopische Aufnahme eines Gewebeschnitts mit β-Amyloid-Plaque (2), an welchen sich das erfindungsgemäße Transportsystem (1) angelagert hat (der Balken entspricht 50 μm).
  • 8: Ausschnitt aus der elektronenmikroskopischen Aufnahme einer neuronaler Zelle. Das Transportsystem ist an die Membran des Zellkerns angelagert und wird durch einen Kreis hervorgehoben.

Claims (28)

  1. Transportsystem zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, enthaltend mindestens einen Stoff aus der Gruppe von Chitin, Chitosan, Chitosanoligosacchariden und Glucosamin oder deren Derivaten und gegebenenfalls einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere Marker und/oder einen oder mehrere Liganden.
  2. Transportsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitosanoligosaccharide, Chitosane und Chitine Molekulargewichte von 179 Da (Glucosamin) bis 400 kDa aufweisen.
  3. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitosanoligosaccharide, Chitosane und Chitine Molekulargewichte von 179 Da bis 100 kDa aufweisen.
  4. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitosanoligosaccharide, Chitosane und Chitine Molekulargewichte von 179 Da bis 1,8 kDa und Kettenlängen von. 1 bis 10 N-Acetylglucosamin- bzw. Glucosaminringen aufweisen.
  5. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitosanoligosaccharide, Chitosane und Chitine Molekulargewichte von 800 Da bis 1,8 kDa und Kettenlängen von 5 bis 10 N-Acetylglucosamin- bzw. Glucosaminringen aufweisen.
  6. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitine, Chitosane und Chitosanoligosaccharide einen Deacetylierungsgrad von 0 bis 100% aufweisen.
  7. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitine, Chitosane und Chitosanoligosaccharide einen Deacetylierungsgrad von 30 bis 100% aufweisen.
  8. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitine, Chitosane und Chitosanoligosaccharide einen Deacetylierungsgrad von 70 bis 100% aufweisen.
  9. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass an das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat einer oder mehrere Wirkstoffe und/oder einer oder mehrere Marker gebunden sind.
  10. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat ein oder mehrere Liganden gebunden sind.
  11. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivate von einem oder mehreren Wirkstoffen umhüllt ist.
  12. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass einer oder mehrere Wirkstoffe von dem Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivaten umhüllt ist.
  13. Transportsystem nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Transportsystem von einer weiteren Hüllsubstanz umhüllt ist.
  14. Transportsystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Hüllsubstanz Stärke und/oder Alginat ist.
  15. Transportsystem nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass an der Hülle ein oder mehrere Marker und/oder ein oder mehrere Liganden gebunden sind.
  16. Transportsystem nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass an der äußeren Hülle einer oder mehrere Marker und/oder einer oder mehrere Liganden gebunden sind.
  17. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat in Kettenform vorliegt und an einen oder mehrere Wirkstoffe und/oder einen oder mehrere Marker gebunden ist.
  18. Transportsystem nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass an das Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat wiederum kettenförmiges Chitin, Chitosan, Chitosanoligosaccharid oder Glucosamin oder deren Derivat gebunden ist.
  19. Transportsystem nach Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass an das Chitin, Chitosan, Chitosanoligo saccharid oder Glucosamin oder deren Derivat einer oder mehrere Liganden gebunden sind.
  20. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Substanzen enthalten sind, die im Gehirn eine Wirkung entfalten sollen.
  21. Transportsystem nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Stoffe aus der Gruppe der Acetylcholin-Vorstufen, Stimmulatoren für die Acetylcholinfreisetzung, Acetylcholinesterase-Hemmer, Muskarin-Rezeptor-Agonisten, beta-Faltblatt-Brecher, neutralen Endopeptidasen, Schmerzmittel, Entzündungshemmer, Antioxidantien, Neuroprotektiva, NMDA-Antagonisten, Antirheumatika und Nervenwachstumsfaktoren enthaltenen sind.
  22. Transportsystem nach Anspruch 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass als Liganden Stoffe aus der Gruppe von Transferrin, Insulin, Insulin ähnlichen Wachstumsfaktoren und Polysorbate-80 enthaltenen sind.
  23. Verwendung des Transportsystems nach Anspruch 1 bis 22, zur Behandlung gehirnspezifischer Erkrankungen.
  24. Verwendung des Transportsystems nach Anspruch 23 zur Behandlung von Tumoren.
  25. Verwendung des Transportsystems nach Anspruch 23 zur Behandlung von Alzheimer.
  26. Verwendung des Transportsystems nach Anspruch 1 bis 21 zur Herstellung eines Mittels zu Diagnose gehirnspezifischer Erkrankungen.
  27. Verwendung des Transportsystems nach Anspruch 26 zur Tumor-Diagnose.
  28. Verwendung des Transportsystems nach Anspruch 26 zur Diagnose von Alzheimer.
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